Physiopathologie de l’ostéoporose post-ménopausique

Facteurs de risque de l’ostéoporose

Les facteurs de risque de l’ostéoporose sont aujourd’hui bien connus. Nous détaillerons ici les facteurs de risque tels qu’ilssont présentés dans les recommandations de la Haute Autorité de Santé (HAS) et de l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) de 2006 pour le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique [43] (tableau 3).

Diagnostic de l’ostéoporose

On sait depuis plusieurs années que l’ostéoporose reste sous-diagnostiquée [50] et donc sous traitée. Améliorer le diagnostic de l’ostéoporose avant la survenue de complication fracturaire est reconnu comme problème de santé publique [5] [51].
Les trois éléments devant amener au diagnostic d’ostéoporose sont :
– la présence de facteurs de risque d’ostéoporose,
– la notion de fracture lors d’un faible traumatisme (simple chute de sa hauteur)
– la découverte d’une ostéoporose densitométrique
Avant l’évènement fracturaire, l’ostéoporose est une maladie silencieuse. Seuls les facteurs de risque précédemment cités (tableau 3) sont dépistables à l’interrogatoire des patientes et permettent d’arriver au diagnostic d’ostéoporose.
Le second élément est la notion de fracture. Toute fracture survenant dans un contexte de faible traumatisme doit faire évoquer la maladieostéoporotique notamment les fractures vertébrales, les FESF et les fractures de l’extrémité inférieure de l’avant-bras qui sont les fractures ostéoporotiques les plus fréquentes. En plus de ces fractures, il ne faut pas oublier les fractures du bassin, de la diaphyse fémorale, du tibia, de l’humérus et des côtes qui représentent aussi un signal d’alerte. Celles-ci ont d’ailleurs une place plus importante dans les nouvelles recommandations avec la notion de fracture « sévère » [15].
En revanche les fractures du rachis cervical, du crâne, des doigts et des orteils ne doivent pas faire évoquer une ostéoporose.
Au niveau clinique, si le diagnostic de fracture périphérique semble évident devant l’anamnèse, la symptomatologie douloureuse et l’impotence fonctionnelle engendrée, celui de fracture vertébrale peut s’avérer beaucoup plus complexe. Les fractures vertébrales peuvent être asymptomatiques dans environ 50 % des cas ou elles peuvent être responsables de rachialgies aiguës avec des douleurs d’horaire strictement mécanique associées à un examen clinique par ailleurs normal (notamment neurologique). Une perte de taille importante, une déformation du rachis, un contact entre les côtes et le bassin peuvent également faire supposer l’existence de fracture vertébrale [52].
Le dernier élément est la découverte d’une ostéoporose densitométrique c’est-à-dire un T-score < -2,5 DS. En fonction de l’indication de l’ostéodensitométrie (bilan de fracture ou présence de facteurs de risque) (tableau 2), sa réalisation permet de confirmer ou non la diminution de masse osseuse.
Les examens complémentaires à réaliser après diagnostic ont pour objectif d’écarter une cause secondaire à l’ostéoporose. En sachant que 10 à 20% des ostéoporoses chez les patientes ménopausées seraient liées à une étiologie secondaire, ces examens ne sont pas négligeables [53].
Ces examens sont majoritairement biologiques mais il n’existe pas de consensus sur le bilan standard à réaliser après diagnostic [54]. Des auteurs [55] proposent en première intention :
– Un bilan du métabolisme phosphocalcique (calcémie, phosphorémie, protidémie, créatininémie, phosphatases alcalines, 25-hydroxy-vitamine D3, calciurie des 24 heures)
– Une recherche de pathologie néoplasique et inflammatoire ( Numération Formule Sanguine, Vitesse de Sédimentation, C-Réactive Protéine )
– Une Electrophorèse des Protéines Plasmatiques
En fonction des résultats, il est possible de demander en seconde intention une TSH, une PTH, un bilan martial, un cortisol libre urinaire des 24 heures.
Les marqueurs biologiques de remodelage osseux ne font pas partie du bilan biologique initial à l’heure actuelle. Cependant , une revue de la littérature [56] a montré, qu’en étant associés à une DMO, ils pourraient améliorer la prédiction du risque de fracture.
Ces éléments ne seront pas détaillés ici car il n’existe pour l’instant aucune recommandation pour leur utilisation en pratique courante.
L’ensemble de ces résultats permet de définir l’étiologie de l’ostéoporose et les diagnostics différentiels (tableau 5)

Les Bisphosphonates

Les bisphosponates sont la classe thérapeutique de référence dans l’ostéoporose. Ils sont de puissants inhibiteurs de la résorption osseuse. Ils sont utilisés dans les pathologies osseuses où il existe une hyper résorption osseuse comme l’ostéoporose mais aussi la maladie de Paget, le myélome multiple des os, les hypercalcémies malignes et les métastases osseuses.
Ils ont une grande affinité pour l’os et se lient àl’hydroxyapatite [60]. Ils inhibent la résorption osseuse en se liant aux ostéoclastes sans effet direct sur la formation osseuse.
Il existe différents bisphosphonates qui se différencient entre autres par leur degré d’affinité pour l’os et par leur voie d’administration : per os, sous-cutané, et intra-veineux.

L’Alendronate

L’alendronate (Fosamax ) est un amino-bisphosphonate ayant l’ Autorisationde Mise sur le Marché (AMM) dans l’ostéoporose post-ménopausique. C’est un bisphosphonate à prise orale. Il existe un comprimé de 5mg en prise quotidienne (non remboursé) utilisé dans la prévention de l’ostéoporose post-ménopausique, un comprimé de 10mg en prise quotidienne et un comprimé de 70mg en prise hebdomadaire utilisés pour le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique afin de réduire le risque de fractures vertébrales et de la hanche (remboursés par l’Assurance Maladie chez les patientes ayant fait une fracture par fragilité osseuse ou en l’absence de fracture, chez les femmes ayant une diminution importante de la densité osseuse (T-score < -3 DS) ou ayant un T-score ≤-2,5 DS associé à d’autres facteurs de risque de fracture).
Le comprimé doit être pris au lever au moins 30minavant les premiers aliments au risque de diminuer l’absorption intestinal (initialement faible) de l’alendronate. Il doit être pris avec un grand verre d’eau du robinet (200ml) et les patientes ne doivent pas s’allonger pendant 30min après la prise.
L’alendronate est contre-indiqué en cas de maladiede l’œsophage et autres facteurs qui retardent le transit oesophagien, en cas d’hypocalcémie, chez les patients à risque d’ostéonécrose de la mâchoire [61] et en cas d’insuffisance rénale avec un taux de filtration glomérulaire < 35ml/min. Sous traitement par bisphosphonates, un risque de fracture atypique du fémur a également été décrit mais le rapport bénéfice/risque est nettement en faveur du traitement (moins de 1% de fractures sous traitement) [62].
Dans plusieurs études dont FIT 1 [63] et FIT 2 [64] des auteurs ont montré une augmentation de la DMO à tous les sites chez des patientes ayant une ostéoporose avec fracture vertébrale [63] et sans fracture vertébrale [64]. Ces études ont également montré une diminution de l’incidence des fractures vertébraleset de la hanche ainsi qu’une diminution du risque de fracture vertébrale.
Une amélioration de la DMO a été montrée sous traitement par alendronate pendant une période de 10 ans [65].

Le Risédronate

Le risédronate (Actonel ) est un pyridinyl-bisphosphonate cyclique. C’est un bisphosphonate à prise orale. Il existe un compriméde 5mg en prise quotidienne, un comprimé de 35mg en prise hebdomadaire et un comprimé de 75mg en prise mensuelle (2cp par mois). Le risédronate a l’AMM dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque de fractures vertébrales et de la hanche, dans la prévention de l’ostéoporose post-ménopausique chez les patientes à risque élevé (pour le risédronate 5mg, non remboursé). Les conditions de remboursement parl’Assurance Maladie sont identiques à celles de l’alendronate.
Le mode d’administration et les contre-indicationsau risédronate sont identiques à ceux de l’alendronate.
Les études VERT-NA [66] et VERT-NM [67] ont retrouvé une augmentation significative de la DMO au rachis et au col chez des patientes ayant au moins une fracture vertébrale ainsi qu’une réduction du risque de fractures vertébrales et périphériques. Mellstrom D et al. [68] ont démontré dans leur étude que le risédronate permettait un maintien du gain de DMO au rachis et au col fémoralpendant une durée de 7 ans.

Le Zolédronate

L’acide zolédronique (Aclasta ) est un bisphosphonate azoté en prise intra-veineuse. Il existe en perfusion de 5mg sur 15min en administration annuelle.
L’acide zolédronique possède l’AMM dans le traitement de l’ostéoporose postménopausique chez les patientes à risque élevé de fractures, dans le traitement de l’ostéoporose associée à une corticothérapie au long cours par voie générale (chez patientes ménopausées à risque élevé de fractures). Il est remboursé par l’Assurance Maladie sous ces conditions.
Il est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénaleavec un taux de filtration glomérulaire < 35ml/min, en cas d’hypocalcémie et chez les patients à risque d’ostéonécrose de la mâchoire.
Dans l’étude HORIZON [69], étude clinique de phaseIII, l’acide zolédronique a permis de diminuer de 70% le risque de nouvelles fractures vertébrales dans un groupe de patientes.
L’efficacité anti-fracturaire et la bonne tolérancede l’acide zolédronique ont été démontrées sur une période de 6 ans [70].

Le Dénosumab

Le dénosumab (Prolia ) est un anticorps monoclonal (IgG2) humain faisantpartie d’une nouvelle classe de médicament dans l’ostéoporose, les inhibiteurs du RANK-ligand. Il constitue la première biothérapie dans l’ostéoporose. Le récepteur RANK se situe sur les ostéoclastes et il peut être activé par son ligand produit par les ostéoblastes [34] [35] [36] [73]. Le dénosumab se lie de façon spécifique avec une forte affinité sur le RANKL. Il inhibe ainsi l’activation des ostéoclastes et donc diminuela résorption osseuse, sans influence directe sur la formation osseuse.
Il possède l’AMM dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risque élevé de fracture.
Le dénosumab est présenté sous forme de solution injectable de 60mg en sous-cutané, en dose unique une fois tous les 6 mois. Il est contre-indiqué en cas d’hypocalcémie. En revanche, il ne nécessite pas d’adaptation à la fonction rénale.
Dans l’étude FREEDOM [74], le dénosumab a montré une efficacité anti-fractuaire contre placebo. Le dénosumab a un avis favorable dela HAS pour l’utilisation dans le traitement de l’ostéoporose mais n’est à ce jour pas remboursé en France.

Les SERMs

Le terme de SERM correspond à « Selective EstrogenReceptor Modulators » et désigne des molécules de type stéroïdien ou non stéroïdien qui interagissent avec le récepteur des oestrogènes. Actuellement seul le raloxifène (Evista  , Optruma  ) possède l’AMM et est commercialisé en France dans la prévention et le traitement de l’ostéoporose postménopausique. Il diminue la résorption osseuse en agissant comme agoniste des estrogènes au niveau de l’os.
C’est un traitement oral, avec un comprimé de 60mgen prise quotidienne. Il est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique, d’insuffisance rénale sévère, de cancer de l’endomètre, d’antécédents de maladie thromboembolique ou d’accident thromboembolique veineux en évolution.
L’efficacité anti-fracturaire du raloxifène a été mise en évidence dans l’étude MORE [75] avec une réduction significative du risque de fractures vertébrales chez les patientes aux antécédents de fracture vertébrale ou non. Le suivid’une partie des patientes de l’étude MORE dans une nouvelle étude (CORE [76]) a permis de montrer une bonne tolérance sur une période de 8 ans associée à une action préventive du raloxifène. Aucune diminution d’incidence des fractures de hanche n’a été démontrée.
Il est remboursé par l’Assurance Maladie dans l’indication de prévention et traitement de l’ostéoporose post-ménopausique rachidienne, pour réduire le risque de fractures vertébrales, chez les patientes ayant une ostéoporose rachidienne à faible risque de fracture du col du fémur, âgées de moins de 70 ans, sans facteurs de risque d’évènement thromboembolique veineux et dont la carence calcique aura été supplémentée.

Le Ranélate de strontium

Le ranélate de strontium (Protélos ) est un élément naturel qui a un fort tropisme pour le tissu osseux et qui fait partie des traitements ostéoformateurs. Il augmente la formation osseuse en stimulant la réplication des précurseursostéoblastiques et freine la résorptionosseuse en diminuant l’activité ostéoclastique.
Il possède l’AMM pour le traitement de l’ostéoporose chez la femme ménopausée.
C’est un traitement oral constitué d’un sachet de 2g en une prise quotidienne, le soir, à distance du dernier repas (2 heures).
Il est contre indiqué en cas d’épisode actuel ou d’antécédents veineux thromboemboliques, en cas d’immobilisation temporaire ou permanente due par exemple à une convalescence post chirurgicale ou à un alitement prolongé, chez l’insuffisant rénal sévère et depuis 2013 au patient présentant ou ayant des antécédents de pathologie cardiaque ischémique, d’artériopathie périphérique et/ou de pathologie vasculaire cérébrale ainsi que chez les patients présentant une hypertension artérielle non contrôlée.
Le ranélate de strontium a montré son efficacité en terme de réduction du risque de fractures vertébrales ou non vertébrales dans l’étude TROPOS [77]. Une autre étude a également montré la persistance d’efficacité et sa bonne tolérance sur une période de 10 ans [78].
Il est remboursé par l’Assurance Maladie dans le traitement de l’ostéoporose postménopausique pour réduire le risque de fractures vertébrales et de la hanche chez les patientes à risque élevé de fracture ayant une contre-indication ou une intolérance aux bisphosphonates et n’ayant pas de contre indication au traitement.

Le Tériparatide (Parathormone)

Le tériparatide (Forsteo ) est un peptide produit par technique de l’ADN recombinant par E. coli. C’est la séquence active de la parathormone humaine endogène. Il s’agit du premier agent anabolique osseux. Il augmente le remodelage osseux au bénéfice de la formation osseuse en stimulant le recrutement et l’activité des ostéoblastes sans augmenter la résorption osseuse.
Il possède l’AMM dans le traitement de l’ostéoporose chez les patients à risque élevé de fracture (ostéoporose post-ménopausique) ainsi que dans le traitement de l’ostéoporose cortisonique. Il se présente sous forme de solutioninjectable de 20µg en sous-cutanée, une fois par jour. La durée maximale du traitement est de 24 mois non renouvelable au cours de la vie du patient.
Le tériparatide est contre indiqué en cas d’hypercalcémie, d’insuffisance rénale sévère, de maladies métaboliques osseuses autres que l’ostéoporose (Maladie de Paget, hyperparathyroïdie), en cas d’élévation inexpliquéedes phosphatases alcalines, en cas d’antécédent de radiothérapie du squelette et chez les patients atteints de tumeurs osseuses malignes ou de métastases osseuses.
En 2001, Neer RM et al.[79] ont montré par exemple que le tériparatide réduit de 65% le risque de fracture vertébrale, de 70% le risque de fractures vertébrales multiples et de 90% le risque de fracture vertébrale radiologiquement modéré ou sévère contre placebo.
Il est remboursé par l’Assurance Maladie dans l’ostéoporose avec au moins deux fractures vertébrales chez la femme ménopausée, mais pour une durée maximale de 18 mois.

Le traitement hormonal de la ménopause

Le traitement hormonal de la ménopause (THM) est le seul traitement qui a fait la preuve de son efficacité en prévention primaire de l’ostéoporose. Il diminue l’hyper remodelage osseux et préserve la micro-architectureosseuse [80].
Le THM est un traitement individualisé en raison dela balance bénéfice/risque (augmentation du risque cardio/vasculaire, de cancer du sein et d’évènement thromboembolique). Sa prescription doit être limitée à 5 ans et réévaluée tous les ans.
Il est contre-indiqué en cas de cancer du sein connu ou suspecté, en cas d’autres tumeurs estrogéno-dépendantes connues ou suspectées, en cas d’accident thromboembolique veineux en évolution ou récidivant, de maladie thrombotique connue, en cas d’hémorragie génitale sans diagnostic établi, en cas d’accident thromboembolique artériel récent ou en évolution et en cas d’affection hépatique aiguë ou chronique.
Le THM ne doit plus à ce jour être considéré comme un traitement de l’ostéoporose en raison de l’augmentation du risque de cancer du sein et d’accident cardiovasculaire sous traitement qui ont été démontrés, en 2002, dans l’étude Women’s Health Initiative (WHI) [81]. D’après les recommandations 2012 [15], sa prescription doit rester limitée au traitement des troubles climatériques et ménopause récente, sifracture mineure ou T-score bas et après fracture vertébrale si intolérance ou échec des autres traitements.

Objectif

L’objectif de notre étude est d’évaluer l’impact deces nouvelles recommandations dans le traitement médicamenteux de l’ostéoporose post-ménopausique c’est-à-dire évaluer, pour les trois situations cliniques décrites dans les recommandations, si l’indication au traitement change en fonction de l’application des recommandations 2006 ou des recommandations 2012 dans le cadre d’une pratique quotidienne au sein d’une consultation « ostéoporose ».

Matériel et Méthode

Schéma de l’étude

Nous avons réalisé une étude observationnelle, rétrospective, monocentrique, au sein d’une consultation « ostéoporose » réalisée au service de Rhumatologie du Centre Hospitalier et Universitaire (CHU) – Hôpitaux de Rouen par trois rhumatologues. A la fin de ces consultations, chaque dossier est rediscuté entre les trois praticiens afin d’obtenir une prise en charge collégiale.
Les patientes vues en consultation « ostéoporose »sont adressées par des médecins libéraux (généralistes, gynécologues, endocrinologues,…) ou par d’autres services hospitaliers (orthopédie, médecine interne gériatrique, soins de suite et de réadaptation,…) quisouhaitent effectuer un bilan d’ostéoporose.
Nous avons sélectionné les patientes vues en consultation entre Janvier 2006 et Décembre 2011, c’est-à-dire la période d’application des recommandations 2006 de la HAS.
Pour les patientes ayant consulté à plusieurs reprises dans cette période, seules les données de la première consultation ont été retenues. Le recensement des patientes était réalisé à partir du logiciel informatique de codage diagnostique du CHUde Rouen.

Critère d’inclusion / de non inclusion

Le seul critère d’inclusion des patientes est qu’elles doivent être ménopausées. En revanche, les patientes présentant une ostéoporose secondaire (métabolique, antécédent detransplantation, corticothérapie longue durée, génétique, …) et les patientes aux antécédents de cancer du sein ayant reçu des SERMs ou des anti-aromatases n’ont pas été incluses dans l’étude. Les patientes pouvaient avoir déjà consulté avant 2006 et avoir déjà reçu un traitement médicamenteux à visée anti ostéoporotique.

Données récupérées

Pour les patientes incluses, nous avons récupéré les informations notées dans ledossier médical spécifique à la « consultation ostéoporose » (annexe 2). Les données démographiques, la date de consultation, le nombre de fracture et la localisation, le T-score rachis, col fémoral et radius, le score FRAX ® , le nombre de facteur de risque d’ostéoporose, le traitement prescrit, le médecin consultant et laprovenance du patient ont été recueillis et ont permis de justifier l’indication au traitement de l’ostéoporose pour chaque patientes avec les recommandations 2006 et 2012.
Dans les situations où le calcul du FRAX ® est nécessaire, celui-ci est effectué sur le site Internet www.shef.ac.uk/FRAX. En fonction de l’âge et du score FRAX ®, l’indication autraitement est donnée sur le site www.aporose.fr
Les facteurs de risque d’ostéoporose utilisés dansnotre étude sont présentés dans letableau 6.

Table des matières
Abréviations
Introduction
I. L’Ostéoporose post ménopausique
A) Définition
1- Définition de l’OMS
2- Densitométrie osseuse
a) Mesure de la densité minérale osseuse
b) Définition densitométrique
B) Epidémiologie
C) Physiopathologie de l’ostéoporose post-ménopausique
1- L’homéostasie osseuse
2- Physiopathologie
3- Facteurs de risque d’ostéoporose
D) Diagnostic de l’ostéoporose
E) Traitements médicamenteux de l’ostéoporose post-ménopausique
1- Les Bisphosphonates
a) Alendronate
b) Risedronate
c) Zolédronate
d) Ibandronate
e) Etidronate
2- Le Dénosumab
3- Les SERMs
4- Le Ranélate de strontium
5- Le Tériparatide (parathormone)
6- Le traitement hormonal de la ménopause
F) Recommandations de la HAS 2006
G) Recommandations de la SFR et du GRIO 2012
II. Etude
A) Objectif
B) Matériel et méthode
C) Résultats
III. Discussion
IV. Conclusion
V. Annexes
VI. Bibliographie
Résumé
Mots clés

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