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PHYSIOPATHOLOGIE DE L’INFECTION AU VIH
Classification
Le VIH appartient à la famille des Retroviridae. Cette famille se divise en trois groupes : les oncovirus à ARN (qui regroupe 5 genres comme le virus HTLV par exemple), les lentivirus et les spumavirus. Le VIH appartient, lui, à la sous-famille des Orthoretrovirinae et au genre Lentivirus. Il est dérivé de rétrovirus simiens appelés SIV. Le VIH de type 1 (VIH-1) a une grande parenté avec le SIV du chimpanzé alors que le VIH de type 2 (VIH-2) est très proche de celui du mangabey [10]. Le VIH-1 est divisé en quatre groupes : M, N, O et P. Le groupe M (Majeur) est le plus représenté, il est lui-même divisé en 9 sous-types et en de très nombreuses 14 formes recombinantes. Le sous-type B est apparu précocement et a été, au début de l’épidémie, largement majoritaire aux Etats-Unis et en Europe. Le groupe O (Outlier) est retrouvé en Afrique Centrale et le groupe N (non-M, non-O) au Cameroun. Enfin, le groupe P a été décrit très récemment et semble être extrêmement rare. Les souches de ce groupe sont proches du SIV du gorille.
Au cours du temps, des recombinaisons entre différents sous-types du VIH-1 peuvent apparaître. Le VIH-2 est moins fréquent, sa zone d’épidémie étant restreinte à l’Ouest de l’Afrique. Ce virus est moins pathogène que le type 1 et l’incubation de la maladie est plus longue. Il est également moins transmissible que le VIH-1 en raison d’une charge virale moins élevée. Il est retrouvé dans 2% des cas de contamination par le virus [10].
Structure du VIH
Le VIH est un rétrovirus du genre des lentivirus (« lenti » signifie « lent » en latin) qui provoque une maladie à évolution lente. Le VIH est environ 10000 fois plus petit qu’une cellule et a besoin de celle-ci pour pouvoir se multiplier. Il est composé d’une enveloppe recouverte de deux protéines, la gp41 et la gp120 (Figure 3). C’est cette gp120 qui interagit avec la molécule CD4, présente majoritairement à la surface de la population de cellules du système immunitaire cibles du VIH que sont les lymphocytes T CD4+. A l’intérieur de cette enveloppe, on retrouve une matrice protéique puis une capside composée de protéines p24 qui est une des protéines détectées dans les tests de dépistage (Figure 1). A l’intérieur de cette capside, le matériel génétique est composé d’un simple brin d’Acide Ribo-Nucléique (ARN) en 2 exemplaires accompagné de 3 enzymes : la transcriptase inverse, l’intégrase et la protéase. Le génome du VIH est composé de 9 gènes alors que, par comparaison, le génome de l’homme comprend 25000 à 30000 gènes.
Cycle viral
Le VIH est un virus enveloppé de 90 à 120 nm de diamètre. La réplication du VIH a lieu dans différents tissus (ganglions lymphatiques, intestin, cerveau, etc.…) ou dans des cellules sanguines cibles. Ces cellules sont les lymphocytes T auxiliaires, en particulier des lymphocytes « mémoires », présentant la molécule CD4 sur leur membrane. Les cellules présentatrices d’antigènes (CPA), ainsi que les lymphocytes CD4 au repos, sont des réservoirs du virus.
Un cycle de réplication dure de 1 à 2 jours si le lymphocyte est actif, ou 2 semaines si les lymphocytes infectés sont au repos ou si les cellules cibles sont des monocytes-macrophages. Les principales étapes de ce cycle viral sont communes à tous les rétrovirus.
Pénétration du virus dans la cellule
L’enveloppe du virus possède à sa surface deux protéines majeures : une glycoprotéine de surface appelée gp120 et une glycoprotéine transmembranaire, la gp41. La gp120 permet la fixation du virus sur la cellule cible par reconnaissance d’un récepteur (CD4) et de corécepteurs (CXCR4 et/ou CCR5) présents sur la membrane cellulaire. La partie C terminale de la gp120 virale reconnaît le premier domaine extracellulaire V1 du récepteur cellulaire CD4 (étape 1 de la Figure 2). Cette reconnaissance entraîne un changement conformationnel de la gp120 mettant en évidence le domaine V3 reconnu par les corécepteurs dont deux principaux. CXCR4 est reconnu uniquement par les VIH-1. Le deuxième corécepteur, CCR5, est reconnu par les virus de type 1 lymphotropes mais aussi par les virus monocytotropes. Selon le corécepteur utilisé pour l’entrée dans la cellule, le virus est appelé R5 ou X4.
La gp41, exposée après le changement de conformation de la gp120, permet alors la fusion entre les membranes virale et cellulaire (étape 2 de la Figure 5).
Le matériel génétique et protéique est alors libéré dans le cytoplasme et la décapsidation permet la sortie de l’ARN viral (étape 3 de la Figure 5).
Réplication virale
Une fois le virus entré dans la cellule, l’ADN bicaténaire est synthétisé à partir de la copie d’ARN viral grâce à la transcriptase inverse virale. Cette enzyme est responsable de nombreuses erreurs de copie (mutations) lors de la transcription de l’ARN qui sont à l’origine de la très grande variabilité génétique du VIH.
Cet ADN nouvellement synthétisé pénètre dans le noyau de la cellule hôte et il s’intègre au sein du génome cellulaire à l’aide de l’intégrase virale.
Ensuite, selon l’état et le type de la cellule infectée, il y aura ou non production de nouvelles particules virales. Pour cela, l’ADN proviral est transcrit en ARN génomique par l’ARN polymérase II de l’hôte, sous le contrôle de la protéine de régulation virale tat. L’ARN messager viral migre alors vers le cytoplasme où il est épissé en différents ARN messagers sous le contrôle de la protéine rev. Les protéines tat et nef sont les premières synthétisées.
Viennent ensuite les polyprotéines virales assemblées puis clivées par la protéase virale. Enfin, l’ARN viral est encapsidé. De nouvelles particules virales se forment et bourgeonnent à la surface de la cellule [12].
Les différentes étapes du cycle sont résumées dans la Figure 6.
Les conséquences de cette multiplication sont :
virologique : par élévation de la charge virale ;
immunologique : par destruction massive des lymphocytes T CD4+ ou destruction par action directe cytotoxique ou indirecte par l’intermédiaire des cellules tueuses de l’organisme ou des cytokines (apoptose). Mais également par déficit qualitatif des lymphocytes T CD4+ entrainant une émergence et une sélection de variantes virales échappant aux réponses immunitaires ;
clinique : par la survenue d’infections opportunistes et de néoplasies.
Les réponses immunes [22]
L’infection à virus de l’immunodéficience humaine, si elle détermine à terme une immunodépression, induit initialement une réponse immunitaire qui peut, transitoirement chez certains sujets, contrôler l’infection au moins pendant un certain temps. Cette réponse immunitaire est :
humorale : caractérisée par l’apparition d’anticorps qui va permettre le diagnostic biologique et sérologique de l’infection à VIH ;
cellulaire : représentée par les lymphocytes T CD4+ d’une part et surtout par les lymphocytes T cytotoxiques (CD8, CTL) qui représente l’un des mécanismes principaux de la lutte antivirale. Une fois installé, le réservoir principal du virus HIV est constitué par les lymphocytes T CD4+ qui réalisent l’essentiel de la production virale. Après un certain temps, variable selon les individus, cette production virale devient incontrôlée et conduit à la destruction progressive du système immunitaire (lymphocytes T CD4+). Cette perte des LTCD4+ est en moyenne d’environ 100 cellules par an.
Outre la perte de LTCD4+, il existe un déficit fonctionnel de ces lymphocytes lié à des troubles du réseau cytokinique. D’où la variabilité de l’évolution de l’infection chez les individus :
certains vont voir leurs LTCD4+ disparaitre en quelques années : 3 à 5 ans (Progresseurs rapides) ;
d’autres patients vont voir leur infection évoluer de façon extrêmement chronique, sur plus de 15 ans (Progresseurs à long terme et infection par le VIH2)
Tests de confirmation
Un test de confirmation par immunoblot ou western-blot est réalisé sur le premier échantillon, à l’initiative du biologiste, dès que test ELISA est positif. Le Western blot est actuellement la méthode de référence, il met en évidence et distingue les anticorps dirigés contre les différentes protéines constitutives du VIH1 ou du VIH2. Les critères d’interprétation sont proposés par divers organismes internationaux.
Test de détection de l’antigène p24
L’antigène p24 est un marqueur direct de la multiplication virale active. Il peut être détecté très précocement, deux à trois semaines après la contamination ou plus tardivement au cours de l’évolution de la maladie.
Techniques de biologie moléculaire
Les techniques de biologie moléculaire sont essentiellement représentées par la quantification de l’ARN viral plasmatique et la détection de l’ADN proviral du VIH.
Quantification de l’ARN viral plasmatique ou charge virale
C’est un test qui mesure la quantité d’ARN virale présente dans le plasma du patient VIH+. Il est indiqué lors du suivi virologique des patients, pour le diagnostic de la primo-infection et pour le diagnostic du nouveau-né de mère séropositive.
La charge virale représente le facteur prédictif le plus déterminant sur le risque de la survenue du SIDA, d’une infection opportuniste ou du décès. Il est aussi un bon marqueur pour évaluer l’efficacité d’un traitement antirétroviral.
Les prélèvements de sang sont effectués sur tube avec anticoagulant (EDTA ou Citrate).
Du fait de la fragilité du virus, le sang total doit être acheminé au laboratoire à température ambiante dans les six heures suivant son prélèvement.
Détection de l’ADN proviral par PCR
L’amplification génique permet de détecter l’ADN proviral intégré dans l’ADN cellulaire. La PCR-ADN est actuellement utilisée pour le diagnostic de l’infection de l’enfant né de mère séropositive. Cette technique est réservée aux essais thérapeutiques, elle n’est pas encore disponible en routine.
Isolement du virus
L’isolement viral se fait à partir des cellules mononuclées sanguines ou du plasma du sujet infecté grâce à l’adjonction de cellules mononuclées de donneurs sains qui servent de support pour la multiplication virale. Méthode longue, couteuse, nécessitant un laboratoire de haute sécurité (L3). Son indication est limitée et réservée à la préparation des stocks viraux pour la caractérisation de virus atypiques ou résistant aux antirétroviraux.
PRISE EN CHARGE GLOBALE DE L’INFECTION A VIH
La prise en charge est l’ensemble des mesures et attitudes prises vis-à-vis des sujets infectés afin de prolonger leur survie et d’améliorer leurs conditions de vie pour leur garantir un bien être. Cette prise en charge a pour buts [20] :
– Réduire la morbidité et la mortalité liées au VIH ;
– Améliorer la qualité de vie des patients en y associant le soutien psychologique nutritionnel et le traitement des infections opportunistes ;
– Restaurer et préserver la fonction immunitaire par le traitement ARV en vue de l’obtention d’une charge virale durablement indétectable.
Prise en charge clinique
L’interrogatoire permet de recueillir certaines informations comme l’état civil, le mode de vie (sexualité, alcool, tabac, toxicomanie …), statut matrimonial, et plus le motif de consultation ; les antécédents médico-chirurgicaux.
Ainsi, après la prise de constantes (poids, taille, indice de masse corporel, tension artérielle, fréquence respiratoire, fréquence cardiaque, périmètre abdominal etc.…).
Prise en charge paraclinique
A la paraclinique, le clinicien demande un certain bilan comprenant :
– la sérologie rétrovirale de confirmation ;
– l’évaluation du degré d’immunodépression : numération des lymphocytes TCD4+ ;
– un bilan de coïnfection : antigène HBs, sérologie de l’hépatite C, sérologie syphilitique, Frottis Cervico-Vaginal (FCV) dans le cadre du dépistage des dysplasies cervico-vaginales obligatoire chez les femmes séropositives, radio-thorax ;
– un bilan pré thérapeutique : hémogramme, transaminases, urée, créatinémie et secondairement si possible et en fonction de l’orientation de l’examen clinique, on peut être amené à demander : un examen parasitologique des selles avec recherche de Germes Opportunistes (GO), recherche de BAAR, geneXpert, bilan de risque cardio-vasculaire (ECG, bilan lipidique, glycémie à jeun).
Prise en charge des infections opportunistes
Les infections opportunistes (IO) surviennent lors d’une prise en charge tardive de l’infection à VIH, ou chez des patients déjà suivis, lors d’une rupture d’observance ou en cas d’échec des prises en charge thérapeutique antirétrovirale/préventive des IO [38].
Le tableau XXII en annexe ci-dessous représente les IO les plus fréquentes en zones tropicale et leurs traitements.
Prophylaxie primaire des Infections Opportunistes
Chimioprophylaxie au cotrimoxazole Quand débuter ?
– Si le taux de Lymphocytes T CD4+ est non disponible : stade 3 et 4 de l’OMS ;
– Si le taux de Lymphocyte T CD4+ est disponible : CD4 < 350mm3 ;
– S’il existe une coïnfection TB/VIH : quel que soit le taux de LTCD4+.
Médicament :
– Cotrimoxazole 960 mg 1cp/j. Infections concernées :
– Pneumocystose ;
– Toxoplasmose ;
– Isosporose ;
– Infections bactériennes : Pneumocoques, Salmonelles… Arrêt traitement :
– Intolérance au cotrimoxazole ;
– Si LTCD4 > 350 /mm3 lors de deux bilans successifs espacés de 6 mois ;
– A la fin du traitement antituberculeux si taux de LTCD4 > 350 /mm3.
Chimioprophylaxie à l’isoniazide (INH)
L’isoniazide (INH) est donné à raison de 10 mg/kg/jour sans dépasser 300 mg/jour pendant six mois et ceci après avoir recherché activement une tuberculose et après l’avoir éliminée.
Pour la prévention des mycobactérioses atypiques, si le taux de LTCD4 < 50 /mm3, il faut donner de l’Azithromycine (1200 mg/semaine) ou Rifabutine (300 mg/j).
Prise en charge par les médicaments antirétroviraux (ARV)
L’utilisation large des trithérapies antirétrovirales (ARV) a permis de diminuer considérablement la morbidité et la mortalité de l’infection à VIH, mais également à prévenir la transmission du VIH.
Buts
– Bloquer de façon durable la réplication du VIH ;
– Obtenir et maintenir une charge virale plasmatique indétectable ;
– Restaurer la fonction immunitaire ;
– Stopper l’évolution clinique, ou empêcher la survenue d’infection opportuniste.
– Diminuer le risque de transmission du VIH
Et donc contribuer à l’amélioration de la santé et de la qualité de vie des patients.
Moyens
o Les médicaments antirétroviraux (ARV)
En 2013, on distingue cinq classes médicamenteuses d’ARV selon leur site d’action sur le cycle (voir figure 8ci-dessous) :
Inhibiteurs de la transcriptase inverse avec deux groupes :
• Inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) ;
• Inhibiteurs non nucléotidiques de la transcriptase inverse (INNTI) ;
Inhibiteurs de la protéase (IP) ;
Inhibiteurs de l’intégrase (INI) ;
Inhibiteurs de la fusion (IF) ;
Inhibiteurs de l’attachement : inhibiteurs ou antagonistes du corécepteur CCR5 (anti-CCR5) ;
Les inhibiteurs de la transcriptase inverse
Les inhibiteurs nucléosidiques [16]
La Zidovudine est le chef de file des analogues nucléotidiques (Tableau VIII).
Les dérivés des nucléosides doivent être métabolisés en 5’triphosphates pour être actifs. En se liant avec la transcriptase inverse, ces dérivés entrent en compétition avec les nucléosides naturels et agissent par un substrat alternatif, en prévenant la formation de la liaison 3’5’phosphodiester de l’ADN proviral.
Cette action conduit à l’interruption de l’élongation de la chaîne d’ADN proviral.
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Table des matières
I. INTRODUCTION
II. PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR L’INFECTION A VIH
1. DEFINITION
2. HISTORIQUE
3. EPIDEMIOLOGIE DE L’INFECTION A VIH
4. PHYSIOPATHOLOGIE DE L’INFECTION AU VIH
4.1. Classification
4.2. Structure du VIH
4.3. Cycle viral
5. HISTOIRE NATURELLE DE L’INFECTION AU VIH
6. CLASSIFACATION DE LA MALADIE A VIH
7. DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE DE L’INFECTION A VIH
7.1. Tests de dépistage
7.2. Tests de confirmation
7.3. Techniques de biologie moléculaire
8. PRISE EN CHARGE GLOBALE DE L’INFECTION A VIH
8.1. Prise en charge clinique .
8.2. Prise en charge paraclinique .
8.3. Prise en charge des infections opportunistes
8.4. Prophylaxie primaire des IO
8.5. Prise en charge par les médicaments antirétroviraux (ARV)
8.6. Consultation initiale
8.7. Suivi ultérieur
8.8. L’Observance aux ARV
9. SITUATION D’ECHEC VIROLOGIQUE
9.1. Facteurs d’échec.
9.2. Conséquences de l’échec virologique.
9.3. Changement de traitement en cas d’échec virologique
9.4. Conduite à tenir selon la situation d’échec virologique.
10. PREVENTION CONTRE L’INFECTION A VIH
10.2. Prévention de la transmission mère-enfant
10.3. Prise en charge des accidents exposant au sang ou au sexe (AES)
III. DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
1. CADRE D’ÉTUDE : HÔPITAL DE MBOUR [25 ; 26].
1.1. Caractéristiques géophysiques
1.2. Caractéristiques sociodémographiques et religieuses
1.3. Caractéristiques économiques
1.4. Configuration interne
1.5. Organisation de la prise en charge des PVVIH [76]
2. MATERIEL ET METHODE
2.1. Type et période d’étude :
2.2. Population d’étude :
2.3. Définition des variables
2.4. Recueil des données
2.5. Saisie et analyse des données
2.6. Ethique
3. RESULTATS
3.1. Etude descriptive
3.2. Etude analytique
3.3. Facteurs associés à l’échec virologique : analyse multivariée.
4. COMMENTAIRES
4.1. Au plan épidémiologique
4.2. Au plan clinique
4.3. Au plan paraclinique
4.4. Au plan thérapeutique
IV. CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
V. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
VI. ANNEXES
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