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Les facteurs hyperpolarisants dรฉrivรฉs de lโendothรฉlium : EDHF
En plus de lโaction vasorelaxante du NO et de la prostacycline, il existe un autre mรฉcanisme de relaxation induit par des agents vasoactifs, tels que lโacรฉtylcholine et la bradykinine, dรฉpendants de lโendothรฉlium. Il se caractรฉrise par une hyperpolarisation du muscle lisse induite par des facteurs libรฉrรฉs par lโendothรฉlium (EDHF : endothelium-derivated hyperpolarizing factor). Ce mรฉcanisme persiste aprรจs lโinhibition des voies impliquant la NOS et les COX mais se trouve inhibรฉ par lโapplication dโinhibiteurs de canaux potassiques, suggรฉrant que lโhyperpolarisation passe par lโactivation de ceux-ci [61].
Lโidentitรฉ de ces facteurs endothรฉliaux est encore mal dรฉfinie et fait lโobjet de nombreuses investigations. Dans tous les cas, il y a une augmentation de la concentration en calcium intracellulaire de la cellule endothรฉliale. Cette augmentation est associรฉe au niveau des artรจres ร une activation des canaux IKCa menant ร une hyperpolarisation des cellules endothรฉliales et ร une augmentation de la concentration extracellulaire en potassium [21].
Cette hyperpolarisation est transmise sur une distance relativement longue dโune part entre les cellules endothรฉliales par les gap junctions et dโautre part par les canaux de la famille des Kir (Kir2.1) exprimรฉs au niveau endothรฉlial et activรฉs par lโaugmentation en potassium extracellulaire. Ces derniers permettent ainsi dโamplifier le signal ionique dรฉclenchรฉ par dโautres conductances potassiques et participent ร la transmission de lโhyperpolarisation le long des cellules endothรฉliales de la microcirculation [22].
Au moins 3 voies de transmission de lโhyperpolarisation vers les myocytes vasculaires sont concernรฉes par le mรฉcanisme dโEDHF :
La phase dโhyperpolarisation pourrait รชtre transmise au muscle lisse par les ions K+ libรฉrรฉs par les canaux IKCa des cellules endothรฉliales en activant les canaux Kir et la pompe Na+/K+ATPase des myocytes. Lโion K+ pourrait donc agir comme un EDHF et constituer la premiรจre voie comme indiquรฉ sur la Figure 8 [22]. La transmission de lโhyperpolarisation et du signal vasorelaxant aux myocytes vasculaires serait aussi permise par la prรฉsence de jonctions myoendothรฉliales (myoendothelial gap junction) correspondant ร la deuxiรจme voie indiquรฉe. Ces contacts sโรฉtablissent de maniรจre discontinue au travers de la lame รฉlastique interne et sont dโautant plus exprimรฉs que le diamรจtre des vaisseaux diminue [22].
Les variations du potentiel de membrane des cellules endothรฉliales sont transmises aux myocytes, qui sont connectรฉs entre eux par les gap junctions, induisant une coordination des rรฉponses entre les cellules endothรฉliales et les myocytes menant ร la modulation globale du tonus vasculaire [21].
Enfin, des รฉtudes rรฉcentes ont proposรฉ lโexistence dโune troisiรจme voie possible impliquant des produits du mรฉtabolisme de lโacide arachidonique par le cytochrome P-450 monooxygenase au sein de la cellule endothรฉliale, les acides epoxyeicosatriรจnoiques (EETs) (Figure 9). Ils joueraient le rรดle dโEDHF en permettant dโinduire, suite ร leur libรฉration, une vasorelaxation soit par lโactivation des canaux BKCa par lโintermรฉdiaire dโune protรฉine G (Gsฮฑ) soit par lโactivation des canaux Kir et de la pompe Na+-K+-ATPase des myocytes. Une activation indirecte des BKCa par les TRPV4 est aussi observรฉe menant lร aussi ร une hyperpolarisation du myocyte [13].
Les facteurs vasoconstricteurs
Endothรฉlines
La famille des endothรฉlines comprend trois peptides: endothรฉline-1 (ET1), endothรฉline-2 (ET2) et endothรฉline-3 (ET3). Ces 3 peptides ont tous 21 acides aminรฉs, dont les sรฉquences ne diffรจrent entre elles que sur quelques rรฉsidus. Les principales particularitรฉs entre ces trois iso formes tiennent de leur profil dโexpression tissulaire et de leur affinitรฉ pour les deux rรฉcepteurs membranaires de lโendothรฉline: le rรฉcepteur ET-A et le rรฉcepteur ET-B.
Lโendothรฉline 1 (ET1), identifiรฉe par Yanagisawa en 1988 dans les cellules endothรฉliales dโaorte de porc, est le plus puissant vasoconstricteur connu jusquโร prรฉsent [79].
โข Biosynthรจse de lโET1
Les endothรฉlines sont synthรฉtisรฉes principalement par les cellules endothรฉliales mais elles sont aussi produites par les leucocytes, les macrophages, les cellules musculaires lisses, les cardiomyocytes et les cellules mรฉsangiales [58].
LโET1 provient dโun prรฉcurseur, le prรฉpro-ET1 (Figure 10). Aprรจs le clivage dโun peptide signal, le prรฉpro-ET1 est converti en un intermรฉdiaire biologiquement inactif de 38 acides aminรฉs, le Big ET1, par une enzyme de type convertase. Le Big ET1 est ensuite clivรฉ au niveau du pont Trp21-Val22 pour donner lโET-11-21. Cette rรฉaction est catalysรฉe par une enzyme de conversion, lโEndothelin Converting Enzyme-1 (ou ECE-1) dont il existe 4 isoformes (a, b, c et d) dont la traduction protรฉique sโeffectue ร partir dโARN messagers provenant dโรฉpissage alternatif ร partir dโun gรจne unique.
Dโautres enzymes, comme les chymases et les mรฉtalloprotรฉases autres que les ECE peuvent รฉgalement convertir le Big ET1 en ET1. Par ailleurs les chymases clivent le pont Tyr31-Gly32, aboutissant ร la synthรจse dโun peptide de 31 acides aminรฉs, lโET-11-31, dont le rรดle physiologique est inconnu [33].
โข Libรฉration de lโET-1
Aprรจs sa synthรจse, lโET1 nโest pas stockรฉe dans les vรฉsicules de sรฉcrรฉtion ร lโintรฉrieur des cellules endothรฉliales. Cependant la cascade de rรฉactions aboutissant ร la synthรจse de lโET1 ร partir du gรจne codant son prรฉcurseur, le prรฉpro-ET1 sโeffectue en quelques minutes permettant un ajustement trรจs rapide de la production dโET1.
LโET1 est principalement libรฉrรฉ dans le milieu extracellulaire par le pรดle basal des cellules endothรฉliales, en regard des cellules musculaires lisses, suggรฉrant un mรฉcanisme dโaction essentiellement paracrine lorsque lโET1 se lie aux rรฉcepteurs du muscle lisse vasculaire. Cependant, une action autocrine de lโET1 est รฉgalement possible lorsquโil active des rรฉcepteurs endothรฉliaux [58].
โข Mรฉcanismes dโaction
LโET1 exerce ses effets en se liant ร des rรฉcepteurs membranaires dont il existe deux types distincts: le rรฉcepteur ET-A et le rรฉcepteur ET-B. Tous deux appartiennent ร la famille des rรฉcepteurs ร 7 domaines transmembranaires, couplรฉs aux protรฉines G. Le rรฉcepteur ET-A possรจde une affinitรฉ 100 fois plus grande pour lโET1 et lโET2 que pour lโET3. Le rรฉcepteur ET-B possรจde la mรชme affinitรฉ pour les trois iso-formes dโendothรฉline. La liaison de lโendothรฉline ร son rรฉcepteur active une protรฉine G, de type Gq, couplรฉe ร la phospholipase C. Cette derniรจre hydrolyse des phospholipides membranaires, donnant naissance ร lโinositol triphosphate (IP3) dโ une part, et au 1-2 diacylglycerol dโautre part. Par des voies de transduction intracellulaires diffรฉrentes, ces deux messagers intracellulaires entraรฎnent une augmentation de la concentration intracellulaire de calcium et active la voie de la protรฉine kinase C favorisant la prolifรฉration cellulaire [33].
Dans le systรจme cardiovasculaire, le rรฉcepteur ET-A est exprimรฉ principalement ร la surface des cellules musculaires lisses et des cardiomyocytes tandis que le rรฉcepteur ET-B est localisรฉย ร ย la fois sur les cellules endothรฉliales et sur les cellules musculaires lisses [7]. Le rรฉcepteur ET-B prรฉsent ร la surface des cellules endothรฉliales jouerait un rรดle dans la clearance de lโET1 plasmatique [80].
โข Effets cellulaires de lโendothรฉline
LโET1 participe, par son effet vasoconstricteur, ร la rรฉgulation du tonus vasculaire basal et de la pression artรฉrielle systรฉmique [73].
In vitro, lโET1 active la prolifรฉration des cellules musculaires lisses, stimule la synthรจse de protรฉines de la matrice extracellulaire, et potentialise effets du facteur de croissance, TGFฮฒ (Transforming Growth Factor ฮฒ) et du PDGF (Platelet-Derived Growth Factor) [19]. Son pouvoir mitogรฉnique sur les cellules musculaires lisses est dรฉpendant de la prรฉsence respective des rรฉcepteurs ET-A et ET-B [65].
LโET1 possรจde รฉgalement des propriรฉtรฉs pro-inflammatoires [41].
A des concentrations nanomolaires, lโET1 possรจde des effets chronotropes et inotrope [38. LโET1 entraรฎne la synthรจse du NO et de la prostacycline par les cellules endothรฉliales, via la stimulation des rรฉcepteurs endothรฉliaux de type ET-B [35].
Les endothรฉlines sont impliquรฉes dans de nombreuses pathologies oรน leur concentration plasmatique est รฉlevรฉe ; cโest le cas notamment de lโhypertension artรฉrielle pulmonaire, de lโinsuffisance cardiaque chronique aigue, de lโischรฉmie myocardique [26].
Thromboxane A2
Au niveau de lโartรจre basiliรจre de chien, lโacรฉtylcholine induit une contraction dose dรฉpendante. Cette contraction est abolie par la destruction de lโendothรฉlium vasculaire montrant le caractรจre endothรฉlium-dรฉpendant de ce phรฉnomรจne [70]. Cette contraction endothรฉlium-dรฉpendante est rรฉduite en prรฉsence dโinhibiteurs de cyclooxygenase (cox) (aspirine, indomรฉtacine) suggรฉrant lโimplication des mรฉtabolites des cox.
La contraction endothรฉlium dรฉpendante induite par lโacรฉtylcholine est รฉgalement attรฉnuรฉe en prรฉsence dโun inhibiteur de la thromboxane A2 synthรฉtase (OKOY-046) ou dโun antagoniste des rรฉcepteurs au thromboxane A2.
Parallรจlement ร lโacรฉtylcholine, dโautres substances vasoactives testรฉes telles que angiotensines I et II, lโATP, lโhistamine et la bradykinine pouvaient entrainer une contraction endothรฉlium-dรฉpendante due au thromboxane A2.
En plus de lโartรจre basilaire canine, lโartรจre intra pulmonaire de lapin pouvait faire lโobjet dโune contraction endothรฉlium-dรฉpendante due au thromboxane A2 [66].
Les Leucotrienes
Les travaux de Jino ont montrรฉ quโen prรฉsence dโun inhibiteur de la NO synthase (1-NAME), lโacรฉtylcholine entrainait une contraction dose-dรฉpendante de lโartรจre coronaire de lapin [39]. Cette contraction endothรฉlium-dรฉpendante est attรฉnuรฉe en prรฉsence dโinhibiteurs de la 5-lipooxygenase [L663, 536] et [BAYX1005], dโantagonistes de rรฉcepteurs aux leucotriรจnes [ONO-1078 ETSET F104535] par contre elle nโest pas affectรฉe par la prรฉsence dโinhibiteurs de thromboxane A2 synthรฉtase [OKY-046] et dโantagonistes aux rรฉcepteurs de thromboxane A2 [ONO-3708]. De ces rรฉsultats, il dรฉcoule que la contraction endothรฉlium-dรฉpendante induite par lโacรฉtylcholine avec lโartรจre coronaire de lapin est bien due aux leucotriรจnes.
Le muscle lisse vasculaire
Mรฉcanisme de vasomotricitรฉ de la Cellule musculaire lisse vasculaire
Lโรฉtat de contraction des CML dรฉpend de la concentration en Ca2+ cytoplasmique et de la sensibilitรฉ de lโappareil contractile au calcium. La CML doit รชtre capable dโaugmenter la concentration de Ca2+ rapidement, et de la diminuer tout aussi rapidement. Il sโavรจre que la concentration de Ca2+ cytoplasmique est plus faible que la concentration extracellulaire et que la concentration ร lโintรฉrieur des stocks intracellulaires (majoritairement le rรฉticulum sarcoplasmique). La hausse du taux de Ca2+ va donc รชtre un phรฉnomรจne plutรดt passif alors que la baisse va demander une dรฉpense dโรฉnergie.
โข Effets du calcium intra cellulaire
Dans les CML la concentration cytoplasmique en Ca2+ est dโenviron 0,1 ยตM alors que pour le compartiment extracellulaire elle avoisine 1 ร 2 mM et 10 ร 15 mM pour le rรฉticulum sarcoplasmique [15]. Malgrรฉ ce gradient de concentration et un potentiel de membrane favorable (-80 mV), lโentrรฉe du calcium dans la cellule est trรจs faible car les canaux calciques voltage-dรฉpendant sont fermรฉs et que la diffusion passive ร travers la bicouche lipidique est nรฉgligeable. Ce gradient de Ca2+ est maintenu par diffรฉrents mรฉcanismes de transport :
โข Transport de Ca2+ ร travers la membrane plasmique
Ce transport est assurรฉ par une Ca2+ -ATPase bien caractรฉrisรฉe [13].Son expression est variable dans les CMLV : elle est faible ou absente dans les petits vaisseaux et plus abondante dans les CML des grosses artรจres ou grosses veines [49. Cette enzyme est considรฉrรฉe comme รฉtant neutre dโun point de vue du potentiel de membrane, pompant 2 ions H+ pour chaque ion Ca2+ expulsรฉ, mais importante en ce qui concerne la rรฉgulation du pH intracellulaire [6], [14].
โข Transport ร travers les membranes intracellulaires
Parmi les diffรฉrentes organelles de la CMLV, les mitochondries jouent un rรดle important dans lโhomรฉostasie calcique uniquement dans les cellules avec un taux de Ca2+ pathologiquement รฉlevรฉ [74].
Le rรดle possible du noyau dans le stockage du calcium intracellulaire est encore controversรฉ, et seul le reticulum sarco/endoplasmique joue un rรดle primordial dans la rรฉgulation du Ca2+ intracellulaire. Le rรฉticulum sarcoplasmique (RS) ne reprรฉsente que 1,5 ร 7,5 % du volume cellulaire total. Il est typiquement plus abondant dans les vaisseaux toniques (comme lโaorte ou les artรจres รฉlastiques) que dans les vaisseaux phasiques (comme la veine porte) oรน il ne reprรฉsente que 1,5 ร 2 % du volume cellulaire [72]. Dans les CML artรฉrielles son abondance diminue proportionnellement ร la taille de la lumiรจre du vaisseau [74]. Le pompage du Ca2+ dans le rรฉticulum est assurรฉ par des ATPases Ca2+ – dรฉpendantes du RS (Sarco Endoplasmic Reticulum Calcium ATPase : SERCA) qui peuvent reprรฉsenter jusqu’ร 90 % des protรฉines de la membrane du rรฉticulum.
Rรฉgulation de la vasomotricitรฉ de la CMLV
Rรฉgulation par le systรจme nerveux sympathique
Les fibres sympathiques participent au tonus vasculaire et ont une influence vasoconstrictrice. Lโexistence de fibres vasoconstrictrices fut mise en รฉvidence dรจs 1851 par Claude Bernard. La noradrรฉnaline libรฉrรฉe au niveau des fibres post-ganglionnaires sympathiques peut agir sur des rรฉcepteurs ฮฑ-adrรฉnergiques des cellules musculaires lisses vasculaires et provoquer une vasoconstriction. La section de lโinnervation sympathique ou lโadministration d’ฮฑ-bloquant provoque une augmentation du flux sanguin significative : ร dรฉbit constant, cโest ร dire activitรฉ cardiaque constante en termes de force et de frรฉquence, la vitesse augmente si le calibre diminue. La vasodilatation induite par une baisse de lโactivitรฉ des fibres sympathiques est importante et participe ร la vasodilatation autant que lโactivation du systรจme antagoniste : le systรจme parasympathique. A pression artรฉrielle normale (125 mmHg/75 mmHg) les vaisseaux sont sous ย ยป tonus sympathique ย ยป : cโest le systรจme sympathique qui est en activitรฉ.
Lโaction de la noradrรฉnaline sur des rรฉcepteurs de type ฮฒ-adrรฉnergique provoquerait au contraire une vasodilatation. Cโest donc lโexpression de lโun ou de lโautre type de rรฉcepteurs qui dรฉtermine la rรฉponse de la CML au systรจme sympathique. Cette distinction pharmacologique des rรฉcepteurs adrรฉnergiques a รฉtรฉ mise en รฉvidence par Ahlquist dรจs 1948 [2].
โข Effets des rรฉcepteurs alpha adrรฉnergiques
Il existe deux types de rรฉcepteurs ฮฑ-adrรฉnergiques, les rรฉcepteurs ฮฑ1 et les rรฉcepteurs ฮฑ2, distinguรฉs pharmacologiquement selon leurs affinitรฉs pour divers agonistes et antagonistes. Les travaux de biologie molรฉculaire ont dรฉmontrรฉ que les rรฉcepteurs ฮฑ1 รฉtaient couplรฉs ร une production dโIP3 via lโactivation dโune PLC par une protรฉine Gq/11 [ 31].
On retrouve les rรฉcepteurs ฮฑ1 notamment sur les artรจres irriguant les reins, les territoires splanchniques et la peau. Dans ces organes, la fixation des catรฉcholamines provoque une vasoconstriction et donc une diminution du dรฉbit sanguin local.
Les rรฉcepteurs ฮฑ2 se retrouvent quant ร eux essentiellement au niveau des veines oรน leur activation provoque รฉgalement une faible vasoconstriction qui favorise le retour veineux. Ils agiraient en activant une protรฉine Gi, qui inhiberait lโactivitรฉ des adenylyl cyclase (AC), mais aussi par inhibition de lโouverture des canaux calciques voltage dรฉpendant (CCVDs), et activation des canaux potassiques [31].
โข Effets des rรฉcepteurs bรฉta adrรฉnergiques
Comme pour les rรฉcepteurs alpha, il existe plusieurs iso formes de rรฉcepteurs ฮฒ-adrรฉnergiques : les rรฉcepteurs ฮฒ1, ฮฒ2 et ฮฒ3 [47] .On retrouve les rรฉcepteurs ร1 au niveau du cลur et des artรจres coronaires oรน la fixation des catรฉcholamines provoque une dilatation des artรจres coronaires et au niveau du cลur un effet ionotrope. On retrouve les rรฉcepteurs ฮฒ2 au niveau des artรจres des muscles squelettiques. Tous les rรฉcepteurs ฮฒ-adrรฉnergiques sont couplรฉs ร une protรฉine Gs qui va activer la production dโAMPc par une AC [31].
Dans certains cas cependant, les rรฉcepteurs ฮฒ-adrรฉnergiques sont couplรฉs ร une protรฉine Gi qui va inhiber la production dโAMPc dans les cellules.
Rรฉgulation par le systรจme parasympathique
Les fibres parasympathiques ont une influence vasodilatatrice. Leur rรดle est moins important que celui des fibres sympathiques puisque ร lโรฉtat basal, lโorganisme est sous tonus sympathique. Cโest encore Claude Bernard qui dรฉmontra dรจs 1858 lโexistence dโune vasodilatation induite par la stimulation dโun nerf.
โข Fibres cholinergiques
Le systรจme nerveux parasympathique cholinergique innerve principalement au niveau du systรจme vasculaire les artรจres cรฉrรฉbrales et les artรจres coronaires. Ces fibres ne sont pas spontanรฉment actives, mais vont libรฉrer de lโacรฉtylcholine (Ach) en cas de stimulation. LโAch agit ensuite au niveau des rรฉcepteurs muscariniques sur la CMLV mais aussi sur les cellules endothรฉliales. Sur les CMLV, lโactivation de rรฉcepteurs muscariniques de type M3 induit une รฉlรฉvation du Ca2+ cytoplasmique consรฉcutive ร lโactivation dโune PLC, qui va aboutir ร une contraction de la cellule. Cependant, au niveau des cellules endothรฉliales, lโAch provoque une libรฉration de NO, aboutissant ร la vasorelaxation. LโAch en injection intraveineuse provoque ainsi une baisse de la pression artรฉrielle par vasodilatation nette. Lโeffet des affรฉrences parasympathiques est moins univoque : il serait vasodilatateur dans le cas oรน lโรฉpaisseur de la mรฉdia est faible ou lorsque la libรฉration dโAch est abondante, permettant la diffusion de lโAch vers les cellules endothรฉliales. Cet effet vasodilatateur pourrait aussi รชtre dรป ร une diminution de la libรฉration de noradrรฉnaline au niveau des terminaisons sympathiques (par effet sur des rรฉcepteurs muscariniques prรฉ-sympathiques). Sur les CML non vasculaires comme, par exemple, les CML gastro-intestinales ou bronchiques, lโAch a des effets clairement constricteurs. Cโest donc la prรฉsence des cellules endothรฉliales qui est responsable de son effet vasodilatateur.
Dysfonctionnement endothรฉlial
Dรฉfinition
L’endothรฉlium joue un rรดle capital dans la rรฉgulation du tonus vasculaire et du contrรดle de l’hรฉmostase ainsi que dans la pathogรฉnรจse de l’athรฉrosclรฉrose. Les malades prรฉsentant un ou plusieurs facteurs de risques cardiovasculaires dรฉveloppant une dysfonction endothรฉliale qui se manifeste par une attรฉnuation de la rรฉponse dilatatrice aux stimuli qui agissent en libรฉrant du NO de l’endothรฉlium.
Causes
Dans la plupart des pathologies vasculaires cet รฉquilibre va รชtre rompu par attรฉnuation de la fonction vasodilatatrice de l’endothรฉlium (vanhoute 1989…) on parle alors de dysfonctionnement endothรฉlial. Elle peut se manifester suite ร une diminution de sรฉcrรฉtions des facteurs vasodilatateurs et ou par l’augmentation des facteurs vasoconstricteurs au sein de l’endothรฉlium (Figure 11). Elle peut aussi รชtre la consรฉquence d’une diminution de la sensibilitรฉ des cellules musculaires pour les facteurs comme le NO, la prostaglandine ou L’ EDHF. L’augmentation des espรจces rรฉactives de l’oxygรจne au niveau des cellules endothรฉliales et musculaires lisses est trรจs certainement une cause majeure de dysfonction endothรฉliale mais ne saurait ร elle seule expliquer la dysfonction endothรฉliale.
Cette dysfonction endothรฉliale est une รฉtape prรฉcoce dans les pathologies installรฉes comme l’athรฉrosclรฉrose, l’insuffisance cardiaque [5],[10],[8] et [16] Nous savons que les mรฉcanismes du dysfonctionnement endothรฉlial sont complexes et que l’รฉtiologie exacte de ce processus est toujours au cลur de la recherche actuelle, mais le stress oxydant en serait le dรฉnominateur commun [29],[30]. Le stress oxydant est caractรฉrisรฉ par la formation accrue de ROS, principalement des radicaux libres oxygรฉnรฉs. Ces principaux radicaux sont l’anion superoxyde ; oxyde(O2); et le radical hydroxyle(OH). D’autres ROS tel que le peroxyde d’hydrogรจne (H2O2); le peroxynitrite (ONOO); le dioxyde d’azote (NO2); l’acide hypochloreux (HOCl) ne sont presque pas considรฉrรฉs comme des radicaux libres mais ont des pouvoirs oxydants contribuant ainsi au stress oxydatif. Dans une situation physiologique l’anion superoxyde peut รชtre formรฉ par diffรฉrentes enzymes telle que la NADPH oxydase, la xanthine oxydase, les coxs et lipoxygenases, les NOSs, les cytochromes P450 et les enzymes de la chaine mitochondriale [11, 12, 60]; ร des concentrations qui normalement devraient รชtre rรฉduite par les superoxydes dismutases (SOD) [19]. Les SOD reprรฉsentent un mรฉcanisme de dรฉfense important vis ร vis des O2-Elles dismutent les anions superoxydes en H2O2 qui lui-mรชme peut รชtre dรฉgradรฉ en eau et oxygรจne par la catalase ou glutathion peroxydase [4, 18].
Dans les conditions physiologiques normales il existe une balance en production et dรฉgradation des ROS.
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Table des matiรจres
Premiรจre partie: Rappels bibliographiques
Chapitre1: Gรฉnรฉralitรฉ sur le vaisseau
I. Dรฉfinition des vaisseaux
II. Structure de la paroi des vaisseaux sanguins
II.1. Intima
II.2. Mรฉdia
II.3. Adventice
III. Vascularisation et innervation
III.1. Le Vasa vasorum
III.2. Innervation
IV. Organisation fonctionnelle de la paroi vasculaire
IV.1. LโEndothรฉlium
IV.1.1. Les facteurs vasorelaxants
IV.1.1.1. Le Monoxyde dโAzote (NO)
IV.1.1.2. Les prostacyclines
IV.1.1.3. Les facteurs hyperpolarisants dรฉrivรฉs de lโendothรฉlium : EDHF
IV.1.2. Les facteurs vasoconstricteurs
IV.1.2.1. Endothรฉlines
IV.1.2.2. Thromboxane A2
IV.1.2.3. Les Leucotrienes
IV.2.Le muscle lisse vasculaire
IV.2.1. Mรฉcanisme de vasomotricitรฉ de la Cellule musculaire lisse vasculaire
IV.2.2. Rรฉgulaton de la vasomotricitรฉ de la CMLV
IV.2.2.1. Rรฉgulation par le systรจme nerveux sympathique
IV.2.2.2. Rรฉgulation par le systรจme parasympathique
IV.3. Dysfonctionnement endothรฉlial
IV.3.1. Dรฉfinition
IV.3.2. Causes
IV.3.3. Consรฉquences
Chapitre 2 : Physiopathologie de l’hypertension arterielle
I. Dรฉfinition
II. Hรฉmodynamie de la pression artรฉrielle
III. Variรฉtรฉs et Causes
III.1. Variรฉtรฉs
III.2. Causes de l’hypertension artรฉrielle
III.2.1. Hypertension artรฉrielle essentielle
III.2.2. Hypertension artรฉrielle secondaire
III.2.2.1. Rรฉnale
III.2.2.2. Endocrine
III.2.2.3. Mรฉcanique
III.2.2.4. Autres causes
IV. Facteurs favorisants
Chapitre 3 : Rappels bibliographiques sur terminalia avicennioides
I. Taxonomie de Terminalia avicennioides
II. Origine et rรฉpartition gรฉographique
III. Description
IV. Usages
V. Propriรฉtรฉs chimiques
VI. Propriรฉtรฉs pharmacologiques
VII. Donnรฉes toxicologiques
Deuxiรจme partie: Travail expรฉrimental
Chapitre 1 : Mรฉthodologie gรฉnรฉrale
I. Objectif et cadre de dโรฉtude
I.1. Situation gรฉographique
I.2. Le personnel du laboratoire
II. Matรฉriels
II.1. Le matรฉriel de laboratoire
II.1.1. Petit matรฉriel
II.1.2. Appareils du laboratoire
II.1.3. Solutions, solvants et rรฉactifs utilisรฉs
II.2. Les animaux
II.3. Le matรฉriel vรฉgรฉtal
III. Mรฉthodes
III.1. Prรฉparation de lโextrait brut dโรฉcorces de Terminalia avicennioides
III.2.Prรฉparation de la solution physiologique de Krebs
III.2.1. Prรฉparation de la solution mรจre de Krebs
III.2.2. Prรฉparation de la solution fille de Krebs
III.3. Mise en route du systรจme ร organes isolรฉs
III.4. Prรฉparation des vaisseaux
III.5. Outils pharmacologiques utilisรฉs
III.6. Tests de rรฉactivitรฉ vasculaire
III.6.1.Test de sensibilisation
III.6.2.Test fonctionnel
III.7. Caractรฉrisation des effets vasoactifs de TAE
III.7.1. Prรฉparation de la gamme de concentration de TAE
III.7.2. Recherche de propriรฉtรฉs vasoactives de TAE
III.7.3. Recherche des mรฉcanismes impliquรฉs dans les effets vasoactifs de TAE 79
III.8. Analyses statistiques
Chapitre 2 : Rรฉsultats
I. Rรดle de l’endothรฉlium dans les effets vasculaires
II. Incubation avec des inhibiteurs des facteurs endotheliaux vasorelaxants
III. Rรดle de la prostacycline dans les effets vasorelaxants de TAE.
IV. Rรดle des EDHF dans les effets vasorelaxant de TAE
V. Implication de la voie des PI3-kinase/ AKT dans les effets vasculaires de TAE.
VI. Rรดle du stress oxydatif dans les effets vasculaires de TAE
VII. Implication de la voie Src-kinase dans les effets vasculaires de TAE
Chapitre 3: Discussion
Conclusion
Rรฉfรฉrences bibliographiques
Webographie
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