Soutenance mémoire
HISTORIQUE DE LA MALADIE D’ALZHEIMER
La maladie d’Alzheimer a été découverte en 1906 par un neuropsychiatre Allemand ALOIS ALZHEIMER chez une patiente nommée AUGUSTE DETER âgée de 51ans et était admise à l’hôpital de FRANKFORT. Auguste DETER présentait une altération progressive de la mémoire avec désorientation, associé à des troubles du comportement (jalousie, hallucinations auditives, agitation) et à une « incapacité de comprendre la situation ». Après sa mort, Alzheimer pratiqua l’autopsie de son cerveau et décrivit les deux lésions neuropathologiques principales de la maladie d’Alzheimer à savoir les plaques séniles et les dégénérescences neurofibrillaires. Il conclut à une « maladie particulière du cortex cérébrale ». Les caractéristiques particulières de cette maladie furent isolées pour la première fois par le psychiatre EMIL KRAEPELIN (1856-1926), après le retrait de certains symptômes présents dans le cas initial d’AUGUSTE D. (hallucination, délire et artériosclérose). Durant la majeure partie du XXème siècle, le diagnostique de la maladie d’Alzheimer fut réservé aux individus âgés de 45 à 65ans qui développaient des démences. La terminologie changea en 1977 lors d’une conférence sur la maladie d’Alzheimer, où il fut conclu que les manifestations cliniques et pathologiques des démences séniles et pré –séniles étaient identiques, bien que les auteurs n’exclurent pas qu’elles aient des origines différentes. Finalement, le terme unique de maladie d’Alzheimer fut formellement adopté dans la nomenclature médicale pour décrire les individus de tout âge présentant un ensemble de symptômes, de progression dans le temps et de caractéristique neuropathologique. C’est dans les années 80 que les constituants biologiques des deux lésions caractéristiques ont été identifiés. La protéine bêta amyloïde(Aβ) a été mise en évidence en 1984 par le pathologiste américain GEORGE GLENNER comme étant le constituant majeur des plaques séniles. Le Belge JEAN BRION a mis en évidence en 1985 la présence de la protéine tau anormalement phosphorylée accumulé dans les dégénérescences. [2] Vers les années 92, le premier véritable lien génétique de la maladie d’Alzheimer est identifié, un gène muté présent dans la majorité des cas de la forme familiale de la maladie d’Alzheimer qui influence le risque pour une personne d’être atteinte de la maladie d’Alzheimer.
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MALADIE D’ALZHEIMER
L’atteinte du cerveau
Le cerveau, partie principale de l’encéphale est l’organe le plus puissant du corps humain. Il est le siège de centaines de milliards de cellules nerveuses ou neurones qui s’interconnectent entre elles et assurent les fonctions intellectuelles et sensitives. Notre cerveau, comme le reste de notre corps, se transforme tout au long de notre vie. Après le développement rapide et spectaculaire des premières années, la plasticité cérébrale ralentit mais perdure tout au long de la vie adulte. A mesure que l’on vieillit cependant, il n’est pas rare de constater un déclin progressif de nos facultés intellectuelles, notamment de notre mémoire. La maladie d’Alzheimer se caractérise par l’apparition de lésions bien particulières, qui envahissent progressivement le cerveau et détruisent ses cellules, les neurones de l’hippocampe, la région qui contrôle la mémoire, sont les premiers touchés. La maladie d’Alzheimer est caractérisée du point de vue histologique par la présence de plaques séniles et de dégénérescence neurofibrillaire.
Les plaques séniles sont des dépôts extracellulaires de peptides amyloïdes Béta (Aβ), qui provient du clivage d’une protéine précurseur, l’APP(« amyloïdproteinprecursor ») par des enzymes appelés α ou β-sécrétase et γ- sécrétase La dégénérescence neurofibrillaire est constituée par des agrégats intra neuronaux de protéine tau anormalement phosphorylée. Le mécanisme de formation des plaques séniles et leur rôle dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer sont des sujets controversés. Selon l’hypothèse de la cascade amyloïde, l’accumulation de peptides amyloïdes insoluble dans le cerveau serait l’évènement pathogénique primaire de cette affection.
Les plaques séniles
Dans la substance grise du cortex cérébral des patients Alzheimer abondent des dépôts de substance amyloïde, sphérique, plus ou moins compacte ; il s’agit de plaques séniles appelés aussi « plaques amyloïdes ». La substance amyloïde de la maladie d’Alzheimer est constituée d’un polypeptide de plusieurs résidus d’acides aminés, appelé peptide Aβ (amyloïde beta). Les peptides beta amyloïdes sont présents normalement dans l’organisme et circulent dans le liquide céphalo rachidien ou dans le sang. Le peptide bêta amyloïde est un produit catabolique dérivant d’une protéine de grande taille nommée APP (amyloidproteinprecursor). La protéine APP est une protéine ubiquitaire, de toutes les espèces animales et de tous les types cellulaires. Le peptide beta amyloïde est sécrété suite à une série de coupure d’APP par des enzymes nommées α ou β-sécrétase et γ-sécrétase (Figure2 et Figure3). Il existe deux formes principales du peptide amyloïde : Aβ40 et Aβ42. La forme Aβ42 de l’amyloïde bêta a une tendance nettement plus forte à s’auto-agréger et favorise donc l’apparition de plaques amyloïdes et produit les principaux effets toxiques. Dans la maladie d’Alzheimer, le peptide beta amyloïde s’accumule dans le parenchyme nerveux pour former des dépôts diffus, nommés dépôts pré – amyloïdes puisqu’ils ne possèdent pas encore les propriétés physico-chimiques de la substance amyloïde. Ces dépôts pré-amyloïdes et amyloïdes envahissent la presque totalité du cortex cérébral et diffusent essentiellement dans la substance grise corticale, et plus particulièrement dans les couches néocorticales II et III. Ils sont également présents dans la région hyppocampique. Le peptide beta amyloïde s’accumule également à des quantités variables, dans la paroi des artérioles et des capillaires pour former l’angiopathie amyloïde.
Dans les neurones, la protéine beta amyloïde coupe la communication synaptique. Elle agit principalement au niveau cholinergique. Dans un premier temps, elle bloque la recapture de choline, indispensable à la synthèse de l’un des plus importants neurotransmetteur impliqués dans la mémorisation à savoir l’acétylcholine. Ensuite, la protéine beta-amyloïde inhibe l’enzyme nécessaire à la transformation de la choline en acétylcholine. Cependant, les peptides beta amyloïdes peuvent être considérés comme le phénomène qui est à l’origine des dérèglements dont souffrent les personnes atteintes d’Alzheimer. La cascade amyloïde est le facteur étiologique central de la maladie d’Alzheimer.
Le clivage engendré par la β-secrétase se produit après le résidu 671 provoquant l’apparition de la APPs-β. La g-secrétase produit son clivage au niveau de la position 711 ou 713 et libère respectivement l’Aβ40 ou l’Aβ42 (le plus pathogène) et C57/59. Les numéros représentent les positions des acides aminés et les flèches indiquent les sites de clivage des secrétases. Aβ : amyloïde bêta; APP : amyloïde bêta-proteineprecursor; APPs-α :
ectodomaine soluble de l’APP formé par le clivage de l’α-secrétase; APPs-β :
ectodomaine soluble de l’APP formé par le clivage de la β-secrétase.
La dégénérescence neurofibrillaire (DNF)
La dégénérescence neurofibrillaire est la seconde lésion histopathologique caractéristique de la maladie d’Alzheimer. Les dégénérescences neurofibrillaires sont des agrégats intra neuronaux de filaments en double hélice comportant une protéine tau anormalement phosphorylée qui interfère avec le fonctionnement normal des neurones. [3] La présence de la protéine tau (tubule associated unit) dans le cerveau, et plus particulièrement dans les neurones, est normale. C’est une protéine normalement phosphorylée et indispensable à la stabilisation des cellules. Son rôle est notamment de maintenir la structure du neurone en permettant la formation, la stabilisation mais également la flexibilité des microtubules, en se liant à eux. Il en existe deux versions dans le corps humain :
– 3R, qui signifie trois points d’ancrage sur le microtubule ;
– 4R qui correspond à quatre points d’ancrage.
Cette dernière stabilise mieux les microtubules. Dans la maladie d’Alzheimer, on retrouve des amas de ces deux types de protéine tau.
Cependant en quantité excessive la protéine tau hyperphosphorylée n’assure plus sa fonction, s’accumule de façon anormale et provoque un dysfonctionnement des neurones et de leurs connexions .Il ne tient plus l’axone qui va se déstructurer. Les microtubules se rompent et forment alors des amas de protéine tau jusqu’à ce que les neurones se dégénèrent. On peut parler dès lors de dégénérescence neurofibrillaire.
LES SYMPTOMES DE LA MALADIE D’ALZHEIMER
Une des principales caractéristiques de la maladie d’Alzheimer est l’altération progressive des fonctions cérébrales. Le patient éprouve de plus en plus de difficultés à appréhender les signaux du monde extérieur. La région de l’hippocampe dans les profondeurs du cortex temporal étant généralement la première touchée, il n’est pas étonnant que les premiers symptômes consistent en des troubles de la mémoire. Ces dernières se caractérisent par l’oubli des évènements récents (comme par exemple où suis-je allé hier ? Je viens de parler avec qui ? etc.). Le patient a du mal à enregistrer les évènements neufs. Il éprouve de plus en plus de difficultés à sesituer dans le temps et dans l’espace. Petit à petit, il perd également le souvenir des faits les plus anciens. [1] Mais la maladie reste longtemps asymptomatique. On distingue essentiellement trois phases :
● La maladie d’Alzheimer au stade préclinique : les anomalies dans le cerveau sont déjà présentes (premières lésions) mais l’individu reste cliniquement normal. Aucun déficit cognitif ne peut être mis en évidence par les tests.
● La phase pré démentielle avec les premiers troubles cognitifs dus à la maladie d’Alzheimer, avec notamment une altération de la mémoire [4]
● Démence où apparaissent des perturbations cognitives et comportementales. On peut distinguer 3 stades : la démence légère, modérée et sévère. Les premiers symptômes qui apparaissent dans la maladie d’Alzheimer, peuvent être classés selon 2 catégories, les troubles cognitifs et non cognitifs (tableau 1) [De Wouters, 2007].
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LA MALADIE D’ALZHEIMER
I. HISTORIQUE DE LA MALADIE D’ALZHEIMER
II. PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MALADIE D’ALZHEIMER
II.1. L’atteinte du cerveau
II.2. Les plaques séniles
II.3. La dégénérescence neurofibrillaire
III. LES SYMPTOMES DE LA MALADIE D’ALZHEIMER
IV. DIAGNOSTIC DE LA MALADIE D’ALZHEIMER
IV.1. Diagnostic de démence
IV.2. Diagnostic du type de démence
IV.3. Test neurologique
IV.4. Critères diagnostiques courants
IV.5. L’imagerie cérébrale
V. Les traitements de la maladie d’Alzheimer
V.1. Les traitements non pharmacologiques
V.2. Les traitements pharmacologiques
V.2.1. Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (IAch)
V.2.2. Les antagonistes du récepteur N-methyl-D-aspartate :la mémantine
V.2.3. Les traitements non spécifiques
DEUXIEME PARTIE : PHARMACO CHIMIE DES MEDICAMENTS DE LA MALADIE D’ALZHEIMER
I. L’HYPOTHESE CHOLINERGIQUE
I. LES INHIBITEURS DE L’ACETYLCHOLINESTERASE
I.1. La Tacrine
I.1.1. Structure de la Tacrine
I.1.2. Propriétés physicochimie de la tacrine
I.1.3. Mécanisme d’action
I.1.4. Pharmacocinétique de la tacrine
I.1.5. Posologie et mode d’emploi
I.1.6. Indication
I.1.7. Contre-indication
I.1.8. Effets indésirables
I.1.9. Interactions médicamenteuses
I.2. Donépézil
I.2.1. Structure et synthèse du donepezil
I.2.2. Propriétés physico chimiques
I.2.3. Mécanisme d’action
I.2.4. Pharmacocinétique du donépézil
I.2.5. Posologie et mode d’emploi
I.2.6. Indication
I.2.7. Contre-indication
I.2.8. Effets secondaires
I.2.9. Interactions médicamenteuses
I.3. La rivastigmine : Exelon®
I.3.1. Structure de la rivastigmine
I.3.2. Propriétés physicochimiques
I.3.3. Mécanisme d’action
I.3.4. Pharmacocinétique de la rivastigmine
I.3.5. Posologie et mode d’emploi
I.3.6. Indication
I.3.7. Contre-indication
I.3.8. Les effets indésirables
I.3.9. Interactions médicamenteuses
I.4. La galanthamine : Reminyl®
I.4.1. Structure et synthèse de la galanthamine
I.4.2. Propriétés physico-chimiques
I.4.3. Mécanisme d’action
I.4.4. Pharmacocinétique de la galanthamine
I.4.5. Posologie et mode d’emploi
I.4.6. Indication
I.4.7. Contre-indication
I.4.8. Effets indésirables
I.4.9. Interactions médicamenteuses
II. Antagonistes des récepteurs N-méthyl-D-aspartate ou Antiglutamates Mémantine : Ebixa®
II.1. Structure de la mémantine
II.2. Propriétés physico chimiques
II.3. Mécanisme d’action
II.4. Pharmacocinétique de la mémantine
II.5. Posologie et mode d’emploi
II.6. Indications
II.7. Contre-indications
II.8. Effets indésirables
II.9. Interactions médicamenteuses
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXES
