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Physiologie de l’hémostase primaire
Les plaquettes sont les cellules clés de l’hémostase primaire.
Lors d’une brèche vasculaire, il y a formation d’un thrombus composé essentiellement de fibrine et de plaquettes. Ce premier thrombus fibrino-plaquettaire limite les pertes sanguines mais n’est pas suffisant pour maintenir une hémostase satisfaisante : il va être ensuite renforcé par la coagulation.
La première étape qui suit la brèche vasculaire est une vasoconstriction réflexe qui va faciliter l’adhésion des plaquettes au sous-endothélium lésé. Dès l’instant où les plaquettes adhèrent au sous-endothélium, elles sont activées et vont libérer dans le sang des composés qui vont aider au recrutement d’autres plaquettes circulantes. Ceci entraîne l’agrégation des plaquettes entre elles en quelques millisecondes.
1ère étape : l’adhésion
L’adhésion met en jeu à la surface des cellules le complexe GPIb-IX-V et le facteur Willebrand (VWF), protéine majeure de l’adhésion plaquettaire. Le VWF est une grosse glycoprotéine multimérique produite principalement par les cellules endothéliales dont le domaine A1 est très important pour l’interaction du VWF avec la GPIb plaquettaire (7). On le retrouve dans le plasma et dans le sous-endothélium. Dans ce dernier, il se trouve sous forme de très haut poids moléculaire non clivé par ADAMTS13 qui est sa protéine régulatrice. L’efficacité du VWF étant liée à sa taille et donc proportionnelle à la quantité de multimères de très haut poids moléculaires, c’est dans ce sous-endothélium qu’il est le plus efficace. Le complexe GPIb-IX-V est très abondant à la surface des plaquettes puisqu’on en retrouve environ 25000 copies par cellule (8).
L’interaction plaquette-VWF est d’autant plus importante que les forces de cisaillement le sont également (au niveau des petites artérioles) et permettent au VWF d’être déplié (Figure 3).
Le collagène joue également un rôle important dans le sous-endothélium en interagissant avec la GPIa/IIa et en stabilisant l’adhésion des plaquettes au sous-endothélium.
L’interaction plaquette-collagène met également en jeu la GPIV et la GPVI (10).
2ème étape : l’activation
Quand les plaquettes adhèrent au sous-endothélium, elles changent de forme et émettent des pseudopodes. Le taux de calcium intracytoplasmique s’élève de façon considérable, conduisant à une synthèse membranaire de thromboxane A2 (TXA2), une sécrétion du contenu des granules ainsi qu’à l’activation de la GPIIb/IIIa.
La GPIIb/IIIa est une b3 intégrine. Quand le calcium et la taline se fixent à la sous-unité b3, il y a un changement de conformation du récepteur qui va prendre une conformation ouverte (fermée au repos). Il va ainsi devenir apte à recevoir son ligand, le fibrinogène, via son domaine RGD. Il va y avoir également une fixation à la sous-unité a2b via un dodécapeptide (11). On observe également un réarrangement des phospholipides membranaires. La répartition des phospholipides membranaires est différente selon qu’on s’intéresse au feuillet interne ou externe. Dans une cellule au repos, les phospholipides anioniques (comme la phosphatidyl sérine) sont plus nombreux sur le feuillet interne. L’élévation du calcium intracytoplasmique entraîne une translocation des phospholipides du feuillet interne vers le feuillet externe : phénomène appelé « flip-flop ». L’enrichissement du feuillet externe en phosphatidyl sérine fournit une surface au niveau de laquelle les protéines de la coagulation vont se fixer : c’est l’activité procoagulante des plaquettes indispensable à la coagulation (11). Les phospholipides anioniques permettent la fixation des protéines vitamine K dépendantes et la formation des complexes enzyme-substrat : FT-FVIIa, FX.
Les facteurs vitamine K dépendants possèdent un domaine GLA (acide gamma-carboxyglutamique) synthétisé par le foie qui est ponté grâce au calcium aux phosphatidyl sérines membranaires. Ces phospholipides membranaires, sous l’action de la phospholipase A2, donnent de l’acide arachidonique qui sous l’action de la cyclo-oxygénase va permettre la synthèse d’endoperoxydes (PGG2, PGH2). Ces derniers vont donner le TXA2 via la TXA2 synthase (11). Ce TXA2 est synthétisé uniquement au niveau des plaquettes. C’est le composé le plus puissant pour activer celles-ci.
Il exerce également un rôle de vasoconstriction, de mobilisation du calcium intra plaquettaire et de sécrétion du contenu des granules. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens comme l’Aspirine sont des inhibiteurs de la cyclo-oxygénase et empêchent donc la formation de TXA2.
3ème étape : la sécrétion
Les granules fusionnent avec la membrane plasmique et déversent leur contenu dans le micro-environnement local.
Les granules a contiennent des facteurs de croissance (PF4, PDGF), des protéines adhésives (VWF, fibrinogène), des facteurs de la coagulation (FV, FXI, protéine S), des protéines de la fibrinolyse (PAI), des protéines du plasma (albumine, IgG) et des protéines membranaires (GPIIb/IIIa, P-séléctine).
Les granules denses contiennent du calcium, de l’ADP, de l’ATP et de la sérotonine. La sécrétion de ces composés présents dans les granules est fondamentale pour l’hémostase : la sérotonine intervient dans la vasoconstriction, l’ADP se fixe sur ses récepteurs spécifiques purinergiques (P2Y1 et P2Y12) (12).
Les récepteurs à l’ADP sont des récepteurs couplés aux protéines G à 7 domaines transmembranaires et ce sont les deuxièmes plus nombreux sur les plaquettes. P2Y1 possède une sous-unité Ga qui va réguler la phospholipase Cb.La phospholipase Cb permet la libération de l’inositol triphosphate qui est l’une des clés pour libérer le calcium intracytosolique du système tubulaire dense (12). P2Y12 permet de faire fonctionner l’adényl cyclase qui produite de l’AMPc à partir de l’ATP. Plus il y a d’AMPc, plus l’activation plaquettaire est inhibée. La sous-unité Ga inhibe l’adényl cyclase : le taux d’AMPc diminue et la plaquette est activée. P2Y12 est inhibé par les tiénopyridines (Clopidogrel…).
4ème étape : l’agrégation
Physiologiquement, elle nécessite pour être optimale des agonistes : de l’ADP, du collagène, de la thrombine, de l’acide arachidonique et du TXA2.
L’activation des récepteurs membranaires plaquettaires et d’un certain nombre de voies de signalisation en aval va conduire à un changement conformationnel de l’intégrine αIIbβ3 (signalisation dite « inside-out ») lui permettant de lier le fibrinogène. Ces liaisons avec le fibrinogène vont permettre la création de ponts entre les plaquettes : c’est le phénomène d’agrégation. Lorsque l’intégrine est engagée, elle va induire une signalisation dite « outside-in » qui va mettre en jeu différents acteurs de signalisation, permettre l’activité contractile des plaquettes, la croissance du thrombus plaquettaire et sa stabilité (13).
Thrombopathies constitutionnelles
Épidémiologie
Les thrombopathies sont relativement fréquentes mais les thrombopathies constitutionnelles sont très rares : leur fréquence dans la population française est estimée à 1 pour 30 000 habitants (14).
La thrombasthénie de Glanzmann qui représente plus de la moitié des cas de thrombopathies constitutionnelles rapportées touche environ 500 patients en France. Les autres thrombopathies, notamment les anomalies des granules denses sont probablement sous-estimées du fait d’une symptomatologie parfois peu bruyante ainsi que d’outils diagnostiques peu performants pour mettre en évidence ces pathologies.
Clinique
Le diagnostic clinique d’une thrombopathie constitutionnelle est principalement un diagnostic d’exclusion et repose sur plusieurs éléments.
Tout d’abord l’enquête familiale : y’a-t-il dans l’entourage familial des personnes atteintes par une symptomatologie hémorragique ? La réalisation d’un arbre généalogique est indispensable.
Il faut ensuite écarter l’hypothèse d’une thrombopathie acquise qui expliquerait les symptômes :
– Insuffisance rénale ou hépatique
– Circulation extra-corporelle
– Hémopathie maligne : dysglobulinémies monoclonales et en particulier la maladie de Waldenström, syndrome myéloprolifératif, syndrome myélodysplasique, leucémie aigüe
– Prise de médicaments (antiagrégants plaquettaires, phytothérapie…) qui est la cause la plus fréquente
Enfin, il faut éliminer les principales maladies hémorragiques : hémophilie A ou B, maladie de Willebrand, autres déficits en facteurs de la coagulation.
Les signes cliniques sont différents selon que la thrombopathie est isolée ou syndromique.
Dans tous les cas, il y aura une symptomatologie hémorragique plus ou moins marquée orientant vers un défaut de l’hémostase primaire : atteinte cutanéo-muqueuse (épistaxis, gingivorragies, ménorragies, saignements post-opératoires…), lésions spontanées, purpura pétéchial ecchymotique…
Dans le cas des thrombopathies syndromiques, d’autres signes non hémorragiques peuvent être associés : albinisme (syndromes d’Hermansky-Pudlak et Chediak-Higashi), déficit immunitaire (syndrome de Wiskott-Aldrich)…
Le Bleeding Assessment Tool (BAT) proposé par l’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) d’après l’étude BAT-VAL est un score hémorragique qui permet de faciliter le diagnostic des thrombopathies constitutionnelles. Il se présente sous la forme d’un questionnaire à remplir par le médecin en fonction du site et du contexte d’un saignement, dans lequel chaque item est attribué à un score (de 0 à 4 en fonction de la sévérité de l’évènement). Il existe 14 items (Figure 5).
La triade saignement cutanéo-muqueux, score ISTH-BAT ³ 6 et absence de maladie de Willebrand est en faveur d’une thrombopathie constitutionnelle et doit faire réaliser des tests spécialisés (Figure 6).
Pathologies
Troubles de l’adhésion plaquettaire
Les troubles de l’adhésion plaquettaire peuvent résulter de mutations qui siègent dans les gènes qui codent pour GPIb, GPIX et GPVI.
À noter qu’il n’a pas été à ce jour décrit de mutation touchant les gènes qui codent pour la GPV (19).
– Maladie de Bernard-Soulier :
La maladie de Bernard-Soulier a été décrite en 1948 par Jean Bernard et Jean-Pierre Soulier. Elle résulte de la mutation dans l’un des gènes suivants : GP1BA, GP1BB ou GP1B9 et se transmet de manière autosomique récessive. On observe une thrombopénie modérée associée à des plaquettes géantes sur le frottis sanguin, une absence d’agglutination à la ristocétine par absence d’interaction avec le VWF.
– Pseudo-Willebrand plaquettaire :
Le pseudo-Willebrand plaquettaire résulte d’une mutation ponctuelle dans le gène qui code pour la sous-unité a de la GPIb (GP1BA) qui va donner une affinité augmentée du récepteur pour le VWF au niveau du domaine A1 (mutation gain de fonction). Le VWF se fixe de façon majorée à la surface des plaquettes et on a un déficit plasmatique du taux de VWF (20). On peut observer une thrombopénie par agglutination des plaquettes in-vivo du fait de l’hyperaffinité, associée à des plaquettes de taille augmentée sur le frottis sanguin. En effet, la thrombopénie chronique stimule la mégacaryopoïèse et il existe un trouble de la fragmentation des proplaquettes. Il existe une agglutination à de faibles concentrations de ristocétine (inférieures à 0,5mg/mL) que l’on ne retrouve jamais chez le sujet sain. Il est intéressant de noter que le pseudo-Willebrand plaquettaire a exactement le même phénotype que la maladie de Willebrand de type 2B qui provient d’une mutation du domaine A1 du VWF qui entraine une hyperaffinité pour la GPIb : ce sont des maladies « miroir ».
– Déficit en GPVI :
Maladie rare provenant de la mutation du gène GP6, de transmission autosomique récessive et qui engendre une diminution voire une absence de réponse au collagène en agrégation plaquettaire.
Troubles de l’activation
Ces troubles sont relativement rares : quelques cas ont été décrits dans la littérature.
– Déficit en P2Y12 :
Maladie liée à une mutation du gène P2YR12, de transmission autosomique récessive et qui entraîne une agrégation réduite et rapidement réversible à l’ADP.
– Déficit en récepteur au thromboxane A2 :
Maladie liée à une mutation du gène TBXA2R, de transmission autosomique récessive et qui entraîne une absence d’agrégation au TXA2 et à l’acide arachidonique.
– Déficit en thromboxane A2 synthase ou COX :
Également appelé syndrome « aspirin-like », lié à une mutation du gène TBXAS1, de transmission autosomique récessive, il entraîne une absence d’agrégation à l’acide arachidonique. Le profil d’agrégation est le même que lors de la prise d’aspirine : on peut doser les concentrations plasmatiques d’acide salicylique pour le diagnostic différentiel.
Déficit en granules denses
Il existe des thrombopathies non syndromiques (déficit isolé), ou à l’inverse syndromiques (déficit en granules denses associé à d’autres manifestations cliniques) qui sont plus facilement diagnostiquées dès l’enfance. Dans tous les cas, elles entraînent une diminution de l’agrégation dépendante de la sécrétion.
– Maladie du Pool vide :
Forme hématologique pure (thrombopathie non syndromique) de transmission autosomique dominante dont les gènes n’ont pas été encore identifiés.
– Syndrome d’Hermansky-Pudlak :
Thrombopathie syndromique liée à une mutation sur l’un des gènes suivants : HSP1, HSP3-6, AP3B1, DTNBP1, BLOC1S3, BLOC1S6. Maladie à transmission autosomique récessive, qui se manifeste également par un albinisme, une fibrose pulmonaire ainsi qu’une colite pseudomembraneuse (21).
– Syndrome de Chediak-Higashi :
Thrombopathie syndromique liée à une mutation du gène LYST, de transmission autosomique récessive et qui se manifeste également par un albinisme partiel, un défaut de phagocytose et des infections à répétition (21).
Déficit en granules a
Ces thrombopathies sont syndromiques.
– Syndrome des plaquettes grises :
Maladie liée à une mutation du gène NBEAL2, de transmission autosomique récessive, qui cause un défaut de formation en granules a et entraîne une agrégation plaquettaire plus ou moins perturbée (22). On observe une thrombopénie modérée associée à des macroplaquettes fantômes sur le frottis sanguin. Les manifestations cliniques sont un défaut de cicatrisation, une insuffisance rénale ainsi qu’une cholestase.
– Syndrome de Québec plaquettaire :
Maladie causée par une duplication en tandem du gène PLAU, de transmission autosomique dominante, qui entraîne une augmentation de l’activité urokinase intra-plaquettaire (active le plasminogène) qui va dégrader le contenu protéique des granules a (23). Cela se traduit par une diminution de l’agrégation à l’épinéphrine ainsi qu’à un excès de fibrinolyse intra voire extra-plaquettaire.
Anomalies de sécrétion des granules denses
Ce sont majoritairement des thrombopathies syndromiques qui affectent la sécrétion des granules denses sans déficit en granules denses associé. Les troubles sécrétoires plaquettaires non syndromiques sont probablement sous-estimés en raison d’une symptomatologie hémorragique variable, souvent modérée (hors chirurgie).
– Syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) :
Thrombopathie syndromique liée à une mutation du gène WAS, de transmission liée à l’X, qui entraîne un défaut de réarrangement du cytosquelette d’actine (24). On observe des microplaquettes sur le frottis sanguin, ainsi qu’une agrégation plaquettaire plus ou moins perturbée. Les manifestations cliniques associées sont un eczéma, un déficit immunitaire entraînant des infections à répétition, des maladies auto-immunes ainsi que des hémopathies (lymphome B).
– Thrombopénie liée à l’X :
Thrombopathie non syndromique liée à une mutation du gène GATA1, de transmission liée à l’X, elle correspond à la forme hématologique pure du syndrome de Wiskott-Aldrich (25). On observe également des microplaquettes sur le frottis sanguin.
Troubles de l’activité procoagulante des plaquettes
– Syndrome de Scott :
Maladie liée à une mutation du gène ANO6, de transmission autosomique récessive. Cette mutation empêche le fonctionnement d’une protéine, la scramblase, qui en temps normal permet la translocation de la phosphatidyl sérine du feuillet interne vers le feuillet externe de la membrane en réponse à l’augmentation de la concentration en calcium intracellulaire. En cas de syndrome de Scott, le complexe prothrombinase Xa-Va ne peut pas se fixer sur la membrane plaquettaire ce qui empêche la formation de thrombine (26).
Troubles de l’agrégation plaquettaire
– Thrombasthénie de Glanzmann :
Maladie découverte en 1918 Par Edouard Glanzmann, un pédiatre suisse. Elle est liée soit à une mutation de la sous-unité aIIb (gène ITGA2B), soit à une mutation de la sous-unité b3 (gène ITGB3) et se transmet de manière autosomique récessive. On observe une absence d’agrégation plaquettaire à tous les inducteurs sauf une agglutination normale à la ristocétine.
Il existe 3 types de thrombasthénie de Glanzmann :
– Type 1 = déficit quantitatif sévère en GPIIb/IIIa (complexe < 5%)
– Type 2 = déficit quantitatif partiel en GPIIb/IIIa (complexe 5-20%)
– Type 3 (variants) = déficit qualitatif (nombre normal ou subnormal de récepteurs GPIIb/IIIa)
Le type 1 est le plus fréquent, particulièrement chez les gitans en raison d’un taux de consanguinité élevé. Il existe dans cette population une mutation fondatrice d’ITGA2B depuis le XVIIIème siècle qui entraîne une absence totale de complexe GPIIb/IIIa (elles sont plus à risques de développer des anticorps antiplaquettes en cas de transfusion plaquettaire). Les gitans atteints sont homozygotes pour la mutation alors que les caucasiens sont plutôt doubles hétérozygotes (27).
Explorations fonctionnelles plaquettaires
Agrégation plaquettaire par transmission optique sur plasma riche en plaquettes
L’agrégation plaquettaire par transmission optique sur plasma riche en plaquettes ou Light Transmission Aggregometry en anglais (LTA), développée en 1962 par Born et O’Brien, est actuellement le gold standard pour l’évaluation des fonctions plaquettaires.
Elle repose sur le principe de la mesure de la transmission de la lumière à travers un échantillon de plaquettes en suspension (plasma riche en plaquettes), qui augmente lorsqu’un agoniste induit l’agrégation plaquettaire (Figure 8).
Cette méthode d’exploration est très efficace pour diagnostiquer les différentes thrombopathies constitutionnelles les plus courantes. Elle est cependant assez contraignante au niveau pré-analytique.
L’ISTH a publié des recommandations en ce sens (29).
Au niveau pré-analytique, le patient ne doit pas avoir fait d’exercice ni fumé dans les 30 minutes avant le prélèvement afin de s’affranchir de l’effet de la libération d’adrénaline. Il ne doit pas non plus avoir consommé de caféine dans les 2h précédant le prélèvement.
Les médicaments qui inhibent les fonctions plaquettaires de façon réversible (AINS) doivent être arrêtés 3 jours avant l’examen, et ceux qui les inhibent de façon irréversible (Aspirine, thiénopyridines) 10 jours avant.
Le patient ne doit pas nécessairement être à jeun mais il faut éviter les repas riches en graisses pour empêcher la formation de chylomicrons dans le plasma qui interfèreraient avec la transmission de la lumière.
Lors du recueil, il faut éviter absolument l’activation plaquettaire.
Pour cela, il faut éviter d’utiliser un garrot ou l’enlever dès que possible, utiliser une aiguille avec un diamètre d’au moins 21 gauge et utiliser des tubes en polypropylène ou en verre siliconé contenant un anticoagulant tamponné (citrate de sodium).
Les 3-4 premiers mL du prélèvement doivent être écartés ou utilisés pour d’autres analyses.
Suite au recueil, les échantillons doivent être techniqués dans les 4 heures.
Il y a d’abord une étape de centrifugation à 200g pendant 10 minutes à température ambiante afin de récupérer le plasma riche en plaquettes (PRP), puis une deuxième centrifugation à 1500g pendant 15 minutes à température ambiante pour obtenir le plasma pauvre en plaquettes (PPP). Pour les échantillons contenant un nombre très important de plaquettes (thrombocytose) ou des plaquettes géantes, il est préférable de laisser les tubes sédimenter.
La qualité du PRP est essentielle au bon déroulement de la technique : on réalise une numération plaquettaire sur le PRP qui doit être idéalement comprise entre 300 et 450G/L. En cas de numération inférieure à 150G/L, les résultats sont inexacts : il faudra en tenir compte dans l’interprétation surtout si l’on détecte une anomalie. On peut en revanche l’utiliser pour exclure une anomalie sévère (thrombasthénie de Glanzmann, maladie de Bernard-Soulier…).
En cas de prélèvement très hémolysé, l’analyse n’est pas réalisable, ce qui n’est pas le cas des échantillons lactescents : il faudra seulement mentionner l’interférence dans le compte rendu.
En ce qui concerne l’agrégation à proprement parler, il est nécessaire d’utiliser un patient témoin pour s’assurer du bon fonctionnement de l’analyseur et de la qualité des réactifs.
Le PRP est utilisé pour calibrer le 0% de transmission, à l’inverse le PPP est utilisé pour calibrer le 100%.
Le déroulement du test doit se faire à 37°C sous agitation constante du PRP à 1000 tours/min.
Au bout d’une minute d’acquisition, les différents agonistes sont ajoutés au PRP à un volume constant qui ne doit pas dépasser 10% du volume total.
Le choix des agonistes ainsi que leur concentration en première intention pour l’agrégation sont standardisés :
– ADP : 2µmol/L
– Épinéphrine : 5µmol/L
– Collagène : 2µg/mL
– TXA2 : 1µmol/L
– Acide arachidonique : 1mmol/L
– Ristocétine : 1,2mg/mL
En cas d’agrégation anormale à ces concentrations il est recommandé d’en utiliser des plus élevées. En ce qui concerne la ristocétine, en cas d’agglutination normale à la concentration de 1,2mg/mL, il est recommandé d’utiliser une concentration comprise entre 0,5 et 0,7mg/mL.
Les résultats sont évalués par :
– La présence d’un changement de forme
– La longueur de la phase de latence
– La pente d’agrégation
– L’amplitude maximale (%) d’agrégation
– La désagrégation
– L’analyse visuelle des courbes d’agrégation
– La présence d’une vague secondaire induite par l’épinéphrine
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Table des matières
Liste des tableaux
Introduction
I. Physiologie plaquettaire – hémostase primaire
A. Physiologie plaquettaire
B. Physiologie de l’hémostase primaire
1. 1ère étape : l’adhésion
2. 2ème étape : l’activation
3. 3ème étape : la sécrétion
4. 4ème étape : l’agrégation
II. Thrombopathies constitutionnelles
A. Épidémiologie
B. Clinique
C. Pathologies
1. Troubles de l’adhésion plaquettaire
2. Troubles de l’activation
3. Déficit en granules denses
4. Déficit en granules a
5. Anomalies de sécrétion des granules denses
6. Troubles de l’activité procoagulante des plaquettes
7. Troubles de l’agrégation plaquettaire
III. Explorations fonctionnelles plaquettaires
A. Agrégation plaquettaire par transmission optique sur plasma riche en plaquettes
B. Cytométrie en flux (CMF)
C. Autres méthodes
IV. Qualité au laboratoire
A. Historique
B. Le comité français d’accréditation (COFRAC)
C. L’organisation internationale de normalisation (ISO)
Objectifs de l’étude
Matériels et méthodes
I. Comparaison entre deux méthodes d’agrégation plaquettaire
A. Population étudiée
B. Préparation des échantillons
C. Méthode semi-automatisée d’agrégation plaquettaire réalisée actuellement au laboratoire
D. Méthode automatisée d’agrégation plaquettaire
E. Performances de la méthode
F. Représentation graphique de Bland et Altman
G. Coefficient de variation
H. Valeurs normales de notre population témoin
II. Développement d’un panel plaquettaire de cytométrie en flux
A. Population étudiée
B. Préparation des échantillons
C. Performances de la méthode
D. Comparaison de la CMF à la LTA
Résultats
I. Comparaison entre deux méthodes d’agrégation plaquettaire
A. Représentation graphique de Bland et Altman
B. Coefficient de variation
C. Valeurs normales de notre population témoin
II. Développement d’un panel plaquettaire de cytométrie en flux
A. Résultat normal
B. Résultats pathologiques
1. Thrombasthénie de Glanzmann
2. Déficit partiel en GPIIIa (CD61)
C. Comparaison de la CMF à la LTA
Discussion
I. Comparaison entre deux méthodes d’agrégation plaquettaire
A. Représentation graphique de Bland et Altman
B. Coefficient de variation
C. Bilan
II. Développement d’un panel plaquettaire de cytométrie en flux
A. Résultats pathologiques
1. Thrombasthénie de Glanzmann
2. Maladie de Bernard-Soulier
3. Déficit partiel en GPIIIa
B. Comparaison de la CMF à la LTA
C. Problématiques analytiques
D. Bilan
Conclusion
Bibliographie
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