Physiologie du muscle strié

Le muscle strié

Le muscle représente l’un des 4 types de tissu animal avec le tissu épithélial, le tissu conjonctif et le tissu nerveux. Il a des capacités contractiles et constitue avec le tissu nerveux l’un des seuls tissus excitables. On distingue deux types de muscles : les muscles striés et les muscles lisses. Les muscles striés sont dits squelettiques si leur contraction permet de mouvoir des parties du corps. Au nombre avoisinant les 650, ils sont contrôlés par le système nerveux central, volontaire, relient généralement les os entre eux et permettent ainsi la motricité. Le muscle cardiaque est également un muscle strié, mais muni d’un système de contraction propre, sensible aux stimulations hormonales, et par conséquent, est le seul muscle strié qui ne peut être volontairement contrôlé. Enfin, les muscles lisses sont sous le contrôle du système nerveux autonome, involontaire, et ont pour fonction d’aider au transport de différents milieux (eau, air, sang…) à l’intérieur de l’organisme.

Physiologie du muscle strié

Structure et organisation du muscle strié 

Un tissu aux constituants multiples

Chaque muscle strié squelettique est un organe bien délimité principalement constitué de fibres musculaires. Ces organes renferment aussi du tissu conjonctif assurant le maintien de la structure du muscle, des vaisseaux sanguins permettant l’approvisionnement en oxygène et nutriments, des neurofibres régissant l’activité musculaire et un pool de cellules progénitrices. Ces cellules, nommées cellules satellites, sont indifférenciées, localisées à la périphérie des fibres et sont caractérisées par leur détermination myogénique. Elles interviennent notamment lors de la régénération musculaire. Le muscle strié squelettique est organisé en faisceaux (ou fascicules) comportant chacun de vingt à quarante fibres circonscrites dans une enveloppe fibreuse externe, l’épimysium, et dont la cohésion est assurée par un tissu conjonctif spécifique, l’endomysium. Ces fibres musculaires se terminent à leurs extrémités par des filaments de collagène, qui, regroupés, forment les tendons et assurent la fixation du muscle sur ses points d’insertion (Fig. 1).

La fibre musculaire : constituant majeur du muscle strié

Une fibre provient de la fusion de nombreux précurseurs musculaires appelés myoblastes en un syncytium plurinucléé dont le nombre de noyaux varie en fonction du type musculaire. Ces noyaux sont situés à la périphérie du sarcoplasme (cytoplasme de la cellule musculaire) contre la face interne du sarcolemme (membrane plasmique du tissu musculaire). Ce dernier est électriquement excitable et invaginé, permettant ainsi la transmission de l’influx nerveux vers le centre de la fibre. A l’intérieur du sarcoplasme, le réticulum sarcoplasmique (réticulum endoplasmique du muscle) entoure les unités contractiles du muscle, les myofibrilles (Fig. 1). Celles-ci s’étendent selon une organisation parallèle sur toute la longueur de la fibre en une structure tubulaire allongée, constituée de myofilaments dont les deux types majoritaires sont les filaments fins d’actine et épais de myosine. Les cellules musculaires ne constituent pas une population homogène, il existe deux catégories principales de fibres, les fibres lentes de type 1 intervenant dans les exercices prolongés et les fibres rapides de type 2 plus impliquées dans les efforts de courte durée. Ces deux types se distinguent sur des critères morphologiques, physiologiques et biochimiques. Les fibres de type 1 présentent un métabolisme essentiellement oxydatif, aérobie. Elles sont aussi très riches en mitochondries et en myoglobine, un pigment musculaire capable de fixer plus fortement l’oxygène que l’hémoglobine et qui donne au muscle sa couleur rouge caractéristique. Comparativement, les fibres de type 2 ont un métabolisme de nature glycolytique, anaérobie, sont plus pauvres en mitochondries et myoglobine mais très riches en glycogène et enzymes glycolitiques qui leur confèrent une couleur plus claire.

Le sarcomère : unité contractile du muscle strié

La base de l’organisation fonctionnelle des myofibrilles est le sarcomère dont la composition protéique des différentes régions est à l’origine de l’aspect strié du muscle. Un sarcomère s’étend entre deux disques Z, nom donné aux complexes protéiques permettant l’ancrage des filaments fins d’actine entre lesquelles s’intercalent les filaments épais de myosine. Les sarcomères des différentes myofibrilles sont situés au même niveau selon un axe longitudinal, ceci étant rendu possible par un ensemble de protéines de soutien reliant transversalement les filaments épais d’un même faisceau musculaire qui porte le nom de bande M (Fig. 1 et 2). Cet alignement des sarcomères est observable en microscopie électronique comme l’alternance de bandes claires (ou I pour isotropes) et sombres (ou A pour anisotropes), respectivement centrées autour des disque Z et bande M (Fig. 2).

Cette différence d’aspect s’explique par la composition interne des deux régions sarcomériques : les bandes I ne comportent que des filaments fins et apparaissent donc plus claires, alors que les bandes A plus sombres contiennent les filaments épais et les extrémités des filaments fins les chevauchant. Ainsi agencées, les fibres musculaires révèlent une striation transversale périodique qui donne son aspect particulier au muscle squelettique en coupe longitudinale et lui vaut son nom de muscle strié (Fig. 2).

Les filaments : anatomie moléculaire du muscle strié

Les myofilaments sont constitués de différentes protéines contractiles présentes dans la majorité des types cellulaires, mais plus abondantes dans le muscle. Les filaments fins résultent de l’assemblage de trois éléments fondamentaux, l’actine G, la tropomyosine et la troponine. L’actine G est une protéine globulaire de 42 kDa, qui se polymérise pour former un homopolymère filamenteux d’actine, appelée actine F (fibrillaire). Deux monomères d’actine F s’enroulent l’un autour de l’autre dans une hélice double pour former le filament d’actine. De son côté, la tropomyosine est une protéine filamenteuse légère, qui se lie à l’actine F en se logeant au creux des sillons formés entre ses deux hélices. Elle assure un rôle stabilisateur sur la structure du filament fin d’actine et empêche également la fixation actine/myosine. Enfin, la troponine, dernier composant des filaments fins, est en réalité un hétérotrimère de troponine C, T et I qui adopte une configuration pseudo-globulaire dans laquelle chaque constituant a une fonction spécifique. La troponine C fixe le calcium (Ca2+), la troponine T fixe la troponine C à la tropomyosine, et la troponine I, sous-unité régulatrice, inhibe la liaison .

Les filaments épais sont constitués de centaines de molécules de myosine de classe II (sarcomériques) formant un squelette rigide. Ces molécules s’organisent en hexamères associant deux chaînes protéiques lourdes (MyHC), de 200 kDa chacune, ayant l’apparence d’une structure coudée composée d’une partie linéaire terminée par une extrémité globulaire, à deux paires de chaînes légères (20 kDa chacune), une dite essentielle (ELC), l’autre dite régulatrice (RLC), qui stabilisent la jonction entre la partie linéaire et la tête de la chaîne lourde (Berg, Powell et al. 2001). C’est au niveau de la partie linéaire C-teminale en hélice α que se fait la dimérisation de la protéine. Deux monomères forment une hélice par sur enroulement de leurs parties filamenteuses avec à leurs extrémités les têtes de myosines composées de 190 acides-aminés adoptant une conformation globulaire. Ainsi, les chaines lourdes s’organisent en faisceaux d’où émergent à intervalles réguliers les têtes globulaires, sièges de l’activité enzymatique de la myosine renfermant chacune un site actif fixant l’ATP.

Fonctionnement et propriétés du muscle strié

La contraction musculaire

La modulation calcique

La base de l’activité contractile du muscle squelettique repose sur la modulation de la concentration cytoplasmique de Ca2+. Cette modulation fait intervenir une série d’étapes constituant le cycle excitation-contraction-relaxation, événement menant à la contraction musculaire. Au repos, le réticulum sarcoplasmique qui entoure les fibres musculaires est un élément de stockage du calcium où il est retenu par la calsequestrine. Le réticulum émet à intervalles réguliers des protubérances appelées citernes terminales (Fig. 1), au niveau desquelles se trouvent également des invaginations de la membrane plasmique, les tubules transverses (tubules T). Les points de jonction entre réticulum sarcoplasmique et tubule T sont appelés triades ou jonctions triadiques, un tubule T interagissant avec deux citernes terminales pour former une jonction localisée au niveau de la strie Z des myofibrilles. En réponse à la stimulation de son nerf moteur, la fibre musculaire développe un potentiel d’action qui se propage le long du sarcolemme jusque dans les tubules T. L’arrivée d’une vague de dépolarisations au niveau des tubules T entraîne l’ouverture de canaux calciques voltage dépendant situés sur les citernes terminales, ce qui déclenche, au niveau de la jonction triadique, un relargage massif du Ca2+ sarcoplasmique vers le cytoplasme suivant le gradient de concentration. Le calcium ainsi libéré se fixe à la troponine au niveau de sa sous-unité contractile, la troponine C, et déclenche in fine la contraction musculaire.

Le couplage excitation-contraction

Au repos, la tropomyosine est bloquée sur l’actine par le complexe de troponines empêchant ainsi l’interaction de la myosine avec l’actine. Sous cet état, la tête de la myosine contient une molécule d’ATP et est inclinée de 45°. Il n’y a pas de contraction musculaire. L’arrivée de la vague de calcium qui va être fixée par la troponine C entraîne un changement conformationnel de cette dernière, ce qui induit une rotation de la tropomyosine autour de l’actine d’environ 30°. Dans cette position, qui persiste sur toute la durée de présence du Ca²⁺ , le site de liaison de la myosine sur l’actine est démasqué. Cet état permet le développement d’une liaison faible, entre les deux protéines, ce qui active le site catalytique de l’enzyme et provoque l’hydrolyse de l’ATP en ADP+Pi. La liaison précédemment formée devient alors forte et, en absence d’ATP, la tête de la myosine opère une flexion de 45° supplémentaires, pour atteindre un angle maximal de 90° avec la partie linéaire. Les têtes de myosines rentrent alors en contact direct avec l’actine, et leurs mouvements sur les filaments fins permettent le glissement relatif des filaments d’actine et de myosine (théorie de Hugh Huxley, 1954) (Huxley 1969). Ceci a pour conséquence le raccourcissement des sarcomères, d’une taille de 3,4 μm en condition relâchée à près de 1µm, qui se manifeste par le rapprochement de deux disques Z adjacents (Fig. 3 et 4).

Table des matières

INTRODUCTION
1. Le muscle strié
1.1. Physiologie du muscle strié
1.1.1. Structure et organisation du muscle strié
1.1.1.1. Un tissu aux constituants multiples
1.1.1.2. La fibre musculaire : constituant majeur du muscle strié
1.1.1.3. Le sarcomère : unité contractile du muscle strié
1.1.1.4. Les filaments : anatomie moléculaire du muscle strié
1.1.2. Fonctionnement et propriétés du muscle strié
1.1.2.1. La contraction musculaire
1.1.2.1.1. La modulation calcique
1.1.2.1.2. Le couplage excitation-contraction
1.1.2.1.3. Le relâchement musculaire
1.1.2.2. La plasticité musculaire
1.1.2.2.1. Régénération/dégénération
1.1.2.2.2. Hyperplasie/hypertrophie
1.1.2.3. Le myocarde : un muscle strié unique
1.2. Pathologie du muscle strié : aperçu sélectif
1.2.1. Myopathie ou dystrophie ?
1.2.1.1. Les myopathies d’origine génétique
1.2.1.2. Le cas des myopathies à début précoce
1.2.2. Les dystrophies musculaires congénitales (DMC)
1.2.2.1. Les DMC avec déficit en laminine-2 (mérosine)
1.2.2.2. Les dystroglycanopathies: défaut de glycosylation de l’-dystroglycane
1.2.2.3. Les DMCs avec rétractions proéminentes : Collagène VI et sélénoprotéine N
1.2.2.4. Les DMCs avec déficience en intégrine
1.2.3. Les myopathies congénitales
1.2.3.1. Myopathies à cores : myopathie à cores centraux (CCD), myopathie à multiminicores (MmD)
1.2.3.2. Les myopathies myotubulaires et centronucléaires
1.2.3.3. Myopathies à bâtonnets
2. La titine : un acteur majeur du muscle, un vrai challenge de recherche
2.1. Structure et fonction de la titine
2.1.1. Le titan du muscle
2.1.1.1. Une organisation bien définie
2.1.1.1.1. La ligne Z
2.1.1.1.2. La bande I
2.1.1.1.3. La bande A
2.1.1.1.4. La bande M
2.1.1.2. Rôles multiples et nombreux partenaires
2.1.2. Epissage alternatif et différentes isoformes
2.1.2.1. Les quelques séquences décrites
2.1.2.2. Un champ infini de possibilités
2.1.2.3. Les TTN non musculaires
2.2. Mutations de la TTN et pathologies associées
2.2.1. Pertinence génétique
2.2.1.1. Types de variation
2.2.1.2. Mode de transmission
2.2.1.3. Répartition sur le gène
2.2.1.4. Variants de signification clinique inconnue ou incertaine
2.2.2. Pertinence clinique
2.2.2.1. Les phénotypes cardiaques
2.2.2.1.1. La cardiomyopathie dilatée (DCM)
2.2.2.1.2. La cardiomyopathie hypertrophique (HCM)
2.2.2.1.3. La cardiomyopathie arythmogène ventriculaire droite (ARVC)
2.2.2.2. Les phénotypes musculaires
2.2.2.2.1. La dystrophie musculaire tibiale tardive (TMD)
2.2.2.2.2. La dystrophie musculaire des ceintures de type 2J (LGMD2J)
2.2.2.2.3. La myopathie héréditaire avec atteinte respiratoire précoce (HMERF)
2.2.2.3. La myopathie à début précoce avec cardiomyopathie fatale (EOMFC): une titinopathie à phénotype mixte
2.3. Les modèles animaux
2.3.1. Le zébrafish
2.3.1.1. Le mutant pickwick
2.3.1.2. Le mutant runzel
2.3.2. La souris
2.3.2.1. Modèle murin de TMD
2.3.2.2. Modèle murin de TMD/LGMD2J (FINmaj mutation)
2.3.2.3. Modèle murin de DCM
2.3.2.4. Modèle murin d’analyse de bande M
3. La génétique des maladies à transmission mendélienne
3.1. Identification d’une mutation : méthodologies contemporaines
3.1.1. Du ciblage
3.1.1.1. Criblage du génome (génotypage) et analyse de liaison
3.1.1.2. Clonage positionnel
3.1.1.3. La recherche appliquée aux familles consanguines : principe de la cartographie par homozygotie
3.1.2. … au séquençage
3.1.2.1. Stratégie directe de gène candidats
3.1.2.2. Le séquençage de nouvelle génération
3.2. La troisième génération à l’aune d’une révolution
SUJETS ET METHODES
CONCLUSION

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