PHYSIOLOGIE DU DEVELOPPEMENT PUBERTAIRE

Télécharger le fichier pdf d’un mémoire de fin d’études

Deuxième intention

 Hypergonadotrope
 Le caryotype :
Il est nécessaire lorsque les gonadotrophines sont élevées, même en l’absence de retard statural ou de signes dysmorphiques, pour confirmer ou éliminer un diagnostic de syndrome de Turner [21, 41].
 Echographie pelvienne
Elle est indispensable chez la fille et complète l’examen clinique. Elle permet de vérifier :
– la présence d’un utérus, évalue sa morphologie et sa taille ;
– les signes d’imprégnation utérine;
– la présence des ovaires, leur morphologie et leur volume ;
– l’existence d’une activité folliculaire ;
– l’échographie pouvant visualiser le vagin et évaluer sa longueur dans le cadre d’une anomalie de développement [21].
 IRM pelvienne
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) pelvienne permet parfois de mieux visualiser les organes génitaux internes lorsque ceux-ci sont mal vus à l’échographie [21].
 Cœlioscopie
Il peut être nécessaire de réaliser une cœlioscopie pour explorer le pelvis : on vérifiera l’aspect des trompes, des ovaires, de l’utérus, la présence d’endométriose et les éventuelles séquelles d’infection [60]. Son objectif est double : diagnostiquer et éventuellement, selon la stratégie de prise en charge, corriger les anomalies anatomiques [59].
 Hystéroscopie
L’Hystéroscopie est recommandée en cas de suspicion d’anomalie endocavitaire.
Elle permet de vérifier l’intégrité de la cavité utérine avant AMP [59].
 Biologie
L’Hormone Anti-Müllérienne (AMH) est sécrétée par les follicules ovariens, son taux reflète la réserve ovarienne. Un taux normal permet de prédire une bonne réponse à la stimulation ovarienne. L’inhibine B ne s’exprime que dans les follicules sélectionnables. Mis à part le diagnostic et le suivi des tumeurs de la granulosa, ce dosage n’est plus utilisé chez la femme [17].
Chez la femme, la testostérone est sécrétée en faible quantité par les ovaires et par les glandes surrénales. Son dosage chez la femme permet d’explorer une hyper androgénie, un hirsutisme (hyperpilosité) ou une virilisation [58].
 Hypogonadotrope
 IRM
L’IRM cérébrale avec l’analyse de la région hypothalamo-hypophysaire et des bulbes et sillons olfactifs permet d’analyser précisément la morphologie de l’axe hypothalamo-hypophysaire, de visualiser les bulbes olfactifs et ainsi d’étoffer le bilan étiologique :
Agénésie ou hypoplasie des bulbes et/ou des sillons olfactifs
Hypoplasie de l’antéhypophyse voire une posthypophyse ectopique, tumeur ou infiltration de la région hypothalamo-hypophysaire [21,24].
 Olfactométrie
L’Olfactométrie est un examen qui permet la mesure des capacités olfactives d’un sujet, c’est-à-dire des capacités à déterminer les différents paramètres d’une odeur : le paramètre quantitatif (son intensité, sa force) le paramètre qualitatif (sa description comme la référence à un objet odorant connu) et enfin le paramètre temporel (l’évolution dans le temps de son intensité et/ou de sa qualité). En cas de déficit gonadotrope isolé, elle confirme une anosmie ou met en évidence une hyposmie, peu évidente cliniquement et souvent méconnu [45].
 Autres secteurs
Dosage prolactinémie obligatoire [21].
Dosage des autres fonctions hormonales en fonction du tableau clinique (axe thyréotrope, corticotrope, somatotrope).
 Autres examens complémentaires
La réalisation d’un âge osseux doit être systématique, permettant d’évaluer la maturation globale de l’organisme (figure 4). Elle utilise une radiographie de la main et du poignet gauches de face, lue par un radiologue entraîné en utilisant l’atlas de Greulich et Pyle (par convention internationale). L’apparition de l’os sésamoïde contemporaine du début de la puberté (11 ans chez la fille, 13 ans chez le garçon) [5,22].
Le densitomètre osseux est utile pour apprécier le niveau de la minéralisation osseuse [22].

DIAGNOSTIC

Diagnostic positif

Un hypogonadisme féminin peut être suspecté dans 3 situations : impubérisme, aménorrhée secondaire ou ménopause précoce. La confirmation se fera par le dosage de l’œstradiol plasmatique qui sera bas avec des gonadotrophines élevées dans les atteintes périphériques et basses ou normales dans les atteintes centrales [34].

Diagnostic différentiel

 Devant un hypogonadisme hypogonadotrope A la naissance
Il n’y a pas de diagnostic différentiel d’un hypogonadisme hypogonadotrope congénital en période néonatale chez la petite fille [45].
À l’adolescence et à l’âge adulte
Le retard pubertaire simple, peu fréquent chez la fille (1 fille pour 9 garçons), est défini par l’absence de développement mammaire après l’âge de 13ans. C’est un diagnostic d’élimination après élimination d’une cause organique. Il y’a souvent le caractère familial et un retard de maturation osseuse importante mais les tests hormonaux ne permettent pas toujours de distinguer un retard pubertaire simple d’un hypogonadisme. Seule l’évolution favorable permet de faire le diagnostic [21].
 Devant l’hypogonadisme hypergonadotrope périphérique
Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est une maladie à multiples facettes caractérisée par une anovulation chronique et une activité ovarienne excessive, contrairement à d’autres causes d’anovulation qui impliquent une dormance ovarienne ou une insuffisance primaire [44]. Le Consensus de Rotterdam, organisé conjointement par les associations européennes et nord-américaines de médecine de la reproduction en 2003, a défini les critères de diagnostic du SOPK qui restent les plus utilisés au monde. Le diagnostic repose sur la présence de deux des trois caractéristiques : hyperandrogénie (clinique ou biologique), dysfonctionnement ovulatoire (souvent manifesté par des spanioménorrhées) et morphologie des ovaires polykystiques par échographie (au moins 12 follicules par ovaire ou un volume ovarien d’au moins 10 ml ou les deux) [44].
 Devant les autres causes d’aménorrhées sans hypogonadisme
. Grossesse : dosage béta HCG ;
. Causes utérines d’aménorrhées : malformation, sténose cicatricielle ; synéchie utérine ;
. Anémie sévère
. Imperforation de l’hymen.

Diagnostic étiologique

Le diagnostic étiologique est guidé par la présence de signes orientant vers une cause congénitale ou acquise. Un bilan biologique simple peut aussi orienter la recherche étiologique. L’exploration globale des autres fonctions hypophysaires est de mise même si le déficit gonadotrope paraît isolé, pour ne pas méconnaître un pan hypopituitarisme ou une hyperprolactinémie [27].

Hypogonadisme hypogonadotrope

Hypogonadisme hypogonadotrope congénital

L’hypogonadisme hypogonadotrope congénital(HHC) est une des causes d’aménorrhée primaire chez la femme. Il est retrouvé chez 12% des patients des deux sexes, explorés pour retard pubertaire [45].
Les avancées récentes en génétique humaine combinées à la recherche expérimentale ont permis de mieux comprendre l’origine et les causes du déficit gonadotrope congénital. À partir de ces travaux, trois grands mécanismes responsables d’hypogonadisme hypogonadotrope congénital ont été décrits : les anomalies de migration des neurones à GnRH, les anomalies de développement de l’antéhypophyse et les anomalies fonctionnelles de la commande hypothalamo-hypophysaire. Néanmoins, le mécanisme du déficit gonadotrope reste inexpliqué dans de nombreuses formes syndromiques qui résultent probablement d’anomalies fonctionnelles de la régulation hypothalamique ou du développement des neurones [45].
 Hypogonadisme hypogonadotrope congénital isolé
Parmi les hypogonadismes hypogonadotropes congénitaux isolés (figure5), on distingue 3 catégories [29] :
– Les hypogonadismes hypogonadotropes syndromiques où l’hypogonadisme s’associe à des atteintes d’autres organes (syndromes de Prader-Willi, CHARGE, Bardet-Biedl…) ;
– Les hypogonadismes hypogonadotropes avec anosmie ou syndrome de Kallmann (SK) ;
– Les hypogonadismes hypogonadotropes sans anosmie.
 Le syndrome de Kallmann
Le syndrome de KALLMANN de MORSIER est une pathologie du développement embryonnaire neuronal, caractérisée par l’association d’un hypogonadisme hypogonadotrophique congénital par déficit de sécrétion hypothalamique de gonadolibérine (GnRH) et d’une anosmie ou hyposmie (avec hypoplasie ou aplasie des bulbes olfactifs). Sa prévalence est de 1/10 000 (1/8000 hommes et cinq fois moins de femmes) [18]. Il est dû à un défaut de développement des bulbes olfactifs entraînant un défaut de migration des neurones à GnRH à travers la lame criblée de l’éthmoïde. Il est associé à des mutations des gènes KAL1, FGFR1/FGF8, FGF17, IL17RD, PROK2/PROKR2, NELF, CHD7, HS6ST1, FLRT3, SPRY4, DUSP6, SEMA3A, SEMA7A, WDR11, SOX10, NSMF, AXL, FEZF1, DCC/NTN1 et KLB. Ces mutations entraînent des défauts de la migration neuronale, avec comme possibles conséquences, un déficit variable au niveau de l’axe reproducteur, des troubles de l’olfaction, une surdité neurosensorielle. Des malformations y sont parfois associées, y compris un colobome, des syncinésies controlatérales, une malformation crâniofaciale et/ou une agénésie rénale [23, 36].
À l’IRM, une aplasie ou une hypoplasie des bulbes olfactifs révèlent le défaut de développement des bulbes olfactifs. Trois modes de transmission sont décrits, liés au chromosome X, autosomique dominant et autosomique récessif [45].
 Hypogonadisme hypogonadotrope congénital isolé avec olfaction normale ou hypogonadisme hypogonadotrope idiopathique
L’ensemble des manifestations cliniques des HHI peuvent être expliquées par le déficit en gonadotrophines et en stéroïdes sexuels ovariens. Dans ces formes, l’olfaction est normale et on ne retrouve pas des signes cliniques pouvant être observés dans les formes syndromiques. Au plan génétique ces formes ont une transmission majoritairement autosomique récessive. Ils peuvent être secondaires à :
– une mutation inactivatrice du récepteur du GnRH(GnRH-R) ;
– une mutation du récepteur GPR54 et les kisspeptines.
Le couple kisspeptines/GPR54 stimule la sécrétion de LH et FSH par l’intermédiaire de la GnRH ;
– une mutation des gènesTAC3 et TACR3(codant pour la neurokinine B et son récepteur) est exprimée dans les neurones hypothalamiques et empêche la sécrétion normale de GnRH ;
– une mutation perte de fonction sur un des gènes codant pour les sous-unités bêta de la LH ou de la FSH ;
– une mutation du gène DAX1 : DAX1 est un récepteur nucléaire orphelin exprimé dans la surrénale, l’hypophyse et la gonade ;
– une mutation du gène de la leptine ou de son récepteur lorsque l’hypogonadisme est associé à une obésité sévère [57].
 Hypogonadismes hypogonadotropes combinés
 Hypogonadismes hypogonadotropes congénitaux associés à d’autres déficits antéhypophysaires par anomalies du développement de l’antéhypophyse
Le déficit gonadotrope peut être associé à d’autres déficits antéhypophysaires avec ou sans anomalies morphologiques de l’axe hypothalamo-hypophysaire (une post-hypophyse ectopique est alors l’anomalie la plus fréquente, mais le plus souvent sans anomalie moléculaire encore connue).Dans ce cas, plusieurs facteurs de transcription impliqués dans le développement de l’hypophyse ont été identifiés : LIM homeodomain gene 3 (LHX3), LIM homeodomain gene 4 (LHX4), homeobox expressed in ES cells 1 (HESX1), prophet of Pit1(PROP1), SRY-related HMG-box gene 2 (SOX2), SOX3, Gli2.
La démarche du diagnostic moléculaire identique pour tous ces gènes comprend une recherche de mutations dans les exons à partir de l’ADN extrait des lymphocytes circulants [45].
 Hypogonadismes hypogonadotropes congénitaux associés d’autres endocrinopathies
L’expression clinique de ces étiologies est majoritairement pédiatrique, l’hypogonadisme est un signe constant mais rarement le symptôme principal.
Les mutations du gène DAX1 (récessives liées à l’X) sont responsables d’un hypogonadisme hypogonadotrope, le plus souvent révélé à la puberté et d’une insuffisance surrénale, classiquement par hypoplasie congénitale des surrénales, mais dont le début peut être retardé [34].
Des mutations homozygotes (transmission autosomique récessive) du gène de la leptine (7q31) sont responsables d’un hypogonadisme hypogonadotrope associé à une obésité sévère et précoce. Des mutations homozygotes ou hétérozygotes composites (transmission autosomique récessive) du gène du récepteur de la leptine (1p31) donnent le même phénotype et représenteraient 3 % des obésités sévères à début précoce [45].
Deux mutations hétérozygotes composites (transmission autosomique récessive) du gène de la prohormone convertase 1 (PC1), endopeptidase responsables de la maturation post-transcriptionnelle des prohormones et de neuropeptides ont été décrites chez un homme ayant un hypogonadisme hypogonadotrope associé à une obésité sévère et un hypocorticisme [45].
 Associés à un syndrome malformatif
Le déficit gonadotrope est décrit dans plusieurs syndromes dont les plus connus sont le syndrome de Prader-Willi, le syndrome de Bardet-Biedl et le syndrome CHARGE. À la différence du syndrome de Kallmann, l’hypogonadisme est rarement le signe d’appel.
 Le syndrome de Prader-Willi (SPW)
La fréquence du syndrome de Prader-Willi est de 1/10 000–16 000 [37]. Ce syndrome est dû à une délétion en 15q11-q13 du chromosome paternel (70–75 % des cas), une disomie maternelle de la région 15q11-q13 (20–25 % des cas), une mutation du centre d’empreinte (2–5 % des cas), ou une translocation (1 % des cas). Le syndrome de Prader-Willi associe un déficit intellectuel, une petite taille, une hypotonie, une obésité et des troubles du comportement. La majorité des patients a également un déficit gonadotrope d’intensité variable, dont le mécanisme physiopathologique exact n’est pas connu mais pourrait être d’origine hypothalamique [9,45].
 Le syndrome de Bardet-Bield
Le syndrome de Bardet-Biedl (prévalence de 1/140 000 à 1/160 000) associe quant à lui, une obésité, un déficit intellectuel, une polydactylie, une rétinite pigmentaire et un hypogonadisme hypogonadotrope. De nombreux gènes sont décrits et les modèles de transmission du trait phénotypique sont complexes [3].
 Le syndrome de CHARGE
Le syndrome de CHARGE a une prévalence de 1/10 000. Les signes cardinaux sont un colobome, une malformation cardiaque, une atrésie choanale, un retard de croissance, un retard de développement, des anomalies génitales et des malformations des oreilles. Un hypogonadisme hypogonadotrope peut être associé. Une étude récente a montré une agénésie du bulbe olfactif dans la plupart des syndromes de CHARGE ce qui suggère que le déficit gonadotrope est dû à une anomalie de la migration des neurones à GnRH. Deux tiers des patients ont une mutation hétérozygote du gène CHD7 en 8q12 (transmission autosomique dominante), qui joue un rôle dans l’organisation de la chromatine. Le lien entre cette anomalie moléculaire et l’agénésie du bulbe olfactif reste énigmatique [45].

Hypogonadisme hypogonadotrope acquis

Les hypogonadismes hypogonadotropes acquis après la puberté (HHA) sont plus souvent et plus efficacement diagnostiqués actuellement. Bien que les causes les plus fréquentes soient les adénomes hypophysaires, en particulier les prolactinomes, d’autres étiologies peuvent être en cause comme les processus infiltratifs ou les surcharges tels que les hypophysites ou l’hémochromatose. À côté des classiques lésions chirurgicales et radiothérapiques de la région sellaire, une origine post-traumatique est de plus en plus retrouvée [21].
 Tumeur de la région hypothalamo-hypophysaire :
Le craniopharyngiome est la principale lésion. Il s’agit d’une tumeur kystique bénigne mais agressive et très difficile à extirper, développée sur les reliquats de la poche de Rathke qui représente 1,5 à 2% des tumeurs cérébrales de l’enfant avec un pic de fréquence chez l’adolescent. Il faut y penser devant un RP associé à un arrêt de la croissance. D’autres signes, conséquences de la tumeur, doivent être recherchés : céphalées, vomissements, troubles visuels, polyurie–polydipsie (due à un diabète insipide), hypothyroïdie [39]. Le déficit gonadotrope s’observe dans 40 % des cas.
Les adénomes hypophysaires représentent moins de 3 % des tumeurs cérébrales en pédiatrie et sont en majorité des adénomes à prolactine. Chez la fille et l’adolescente, le micro adénome est plus fréquent alors que chez le garçon, il s’agit plus souvent de macro adénome. L’aménorrhée est le mode de révélation le plus fréquent, parfois associée à un défaut de développement mammaire en fonction de l’âge de survenue, ou une galactorrhée (30 %-50 %). Une amputation du champ visuel est fréquente en cas de macro adénome. La mise en évidence à l’IRM d’un adénome intra hypophysaire (figure 6) conforte le diagnostic, mais sa confirmation est évidemment histopathologique. Compte tenu de l’âge jeune de survenue, une cause génétique est à rechercher par l’existence d’antécédents familiaux d’adénomes hypophysaires [21].
D’autres tumeurs de cette région sont parfois en cause comme le germinome ou le gliome du chiasma optique.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
1 DEFINITIONS ET EPIDEMIOLOGIE
2 HISTORIQUE
3 RAPPELS SUR LES OVAIRES
3.1 Embryologie des ovaires
3.2 Cycle ovarien
3.3 Effets physiologiques des hormones ovariennes
4 PHYSIOLOGIE DU DEVELOPPEMENT PUBERTAIRE
4.1 Les étapes du développement pubertaire
4.2 Les modifications au cours de la puberté
5 ETIOPATHOGENIE – PHYSIOPATHOLOGIE
5.1. Hypogonadisme centrale
5.2. Hypogonadisme périphérique
6 CLASSIFICATION DES HYPOGONADISMES
7 SIGNES
7.1 Type de description : hypogonadisme féminin à révélation péri pubertaire sans préjugé de son étiologie
7.1.1 Circonstances de découverte
7.1.2 Examen clinique
7.1.3 Examens complémentaires
7.2 Formes cliniques
7.2.1 Selon l’âge
8 DIAGNOSTIC
8.1 Diagnostic positif
8.2 Diagnostic différentiel
8.3 Diagnostic étiologique
8.3.1 Hypogonadisme hypogonadotrope
8.3.2 Hypogonadisme hypergonadotrope
9 TRAITEMENT
9.1 Buts
9.2 Moyens
9.2.1 Médicaments
9.2.2 Procréation Médicalement Assistée (A.MP.) :
9.2.3 Chirurgie
9.3 Stratégie thérapeutique
9.3.1 Hypogonadisme hypogonadotrope congénital
9.3.2 Hypogonadisme hypergonadotrope congénital
9.3.3 Hypogonadisme acquis
9.3.4 Résultats
DEUXIEME PARTIE : NOTRE ETUDE
1. METHODOLOGIE
1.1. Cadre d’étude
1.2. Type d’étude
1.2.1. Population d’étude
1.2.2. Critères d’inclusion
1.2.3. Critères de non inclusion
1.2.4. Déroulement de l’étude
1.2.5. Paramètres étudiés
1.2.6. Saisie et analyse des données
2. Résultats
2.1. Nos observations
2.1.1. Observation n°1
2.1.2. Observation n°2
2.1.3. Observation n° 3
2.1.4. Observation n°4
2.1.5. Observation n°5
2.1.6. Observation n°6
2.1.7. Observation n° 7
2.1.8. Observation n° 8
2.1.9. Observation n°9
2.1.10. Observation n°10
2.1.11. Observation n°11
2.2. Etude synthétique de nos observations
2.2.1. Données sociodémographiques
2.2.2. Données cliniques
2.2.3. Données paracliniques
2.2.4. Données diagnostic
2.2.5. Données thérapeutiques
3. DISCUSSION
3.1. Les aspects épidémiologiques
3.2. Circonstances de découverte
3.3. Examens complémentaires pour confirmer le diagnostic
3.4. TRAITEMENT
3.5. Fertilité et hypogonadisme
3.6. Avenir psychoaffectif
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

Télécharger le rapport complet