PHYSIOLOGIE DE LA DOULEUR 

PHYSIOLOGIE DE LA DOULEUR 

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Dans la littérature vétérinaire, il existe très peu de cas rapportés d’interactions médicamenteuses impliquant des AINS. Celles-ci, de nature pharmacodynamique ou pharmacocinétique, sont au contraire bien répertoriées chez l’homme, même si les mécanismes de certaines d’entre elles sont encore mal connus. Il semble donc judicieux, par précaution, d’éviter ces associations chez les carnivores domestiques.

Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques:
Toutes les étapes du devenir d’un médicament dans l’organisme peuvent être, à priori, le siège d’une interaction pharmacocinétique. Certains médicaments peuvent altérer la pharmacocinétique de certains AINS. De même, certains AINS peuvent agir sur la pharmacocinétique de certains médicaments.38

Médicaments altérant la pharmacocinétique des AINS

Chez l’homme, le probénécide peut inhiber l’excrétion rénale et biliaire des AINS. Il en résulte une augmentation de la concentration plasmatique des AINS et donc de leurs effets indésirables.Contrairement à ce qui est parfois supposé, il semble que le sucralfate et le misoprostol n’aient pas d’effets significatifs sur l’absorption orale des AINS chez l’homme.De hautes doses de bicarbonate de sodium ou d’hydroxyde d’aluminium ou de magnésium peuvent augmenter le pH urinaire et diminuer par conséquent l’excrétion rénale de salicylates.Les effets indésirables gastro- intestinaux des AINS peuvent être aggravés par l’utilisation conjointe de corticoïdes. Ainsi, une étude menée chez des personnes âgées a montré que la prise de corticoïdes augmente significativement le risque d’ulcères gastro-duodénaux si elle est associée à un traitement AINS.258 Chez le chien, si l’administration de flunixineméglunine (1.1mg/kg IM q12h) provoque rapidement des ulcérations gastriques visualisées par endoscopie, on constate qu’elles sont exacerbées et surviennent encore plus rapidement lorsque de la prednisone est administrée conjointement (0.55mg/kg VO q12h).77 Il semble que cette interaction soit de nature pharmacocinétique. En effet, une expérience menée chez l’homme a démontré que le tenidap réduisait significativement la clairance rénale de la prednisolone.Certains médicaments sont des inhibiteurs de l’activité enzymatique hépatocytaire. Ils sont donc responsables d’une exagération des effets pharmacologiques de certains produits au catabolisme ralenti. Ainsi, par exemple, le chloramphénicol, puissant inhibiteur des fonctions d’oxydation microsomales, augmente de 300% le temps de demi- vie de l’acide salicylique chez le chien mais ne modifie pas celui du chat.

Médicaments dont la pharmacocinétique est altérée par certains AINS

Méthotrexate:
L’association d’AINS et de méthotrexate à haute dose est contre-indiquée chez l’homme en raison du risque de survenue d’aplasie médullaire, d’insuffisance rénale et de dysfonctionnement hépatique. Les mécanismes de cette interaction médicamenteuse sont probablement en rapport avec une réduction de la clairance rénale du méthotrexate par les AINS. En rhumatologie humaine, du méthotrexate à faible dose est souvent associé aux AINS. L’innocuité totale de cette association à long terme n’a pas été formellement démontrée. Il semble en effet que l’association méthotrexate à faible dose/aspirine entraîne une baisse significative de la clairance rénale du méthotrexate.38

Lithium:
Chez l’homme, l’administration simultanée de lithium et de certains AINS occasionne une augmentation de la lithémie.320 Ainsi, par exemple l’indométhacine augmente de 59% la lithémie chez des patients psychiatriques contre 24-30% d’augmentation chez des sujets sains volontaires.104, 270 L’aspirine et le sulindac seraient des exceptions.270, 266 Le lithium n’est pas lié aux protéines plasmatiques ; son élimination est exclusivement rénale. Les mécanismes de l’interaction lithium/AINS ne sont pas clairement élucidés. Il est possible que les AINS entravent l’élimination rénale de lithium, ce qui conduit à une augmentation de la lithémie.

Digoxine, aminoglycosides:
Chez l’homme, il est conseillé de surveiller étroitement les patients sous AINS qui reçoivent de la digoxine ou des aminoglycosides. En effet, les AINS diminuent l’excrétion rénale de ces médicaments38 qui peuvent atteindre des concentrations plasmatiques toxiques pour l’organisme.

Hypoglycémiants oraux:
Les AINS dérivés de l’acide salicylique et de la pyrazolone inhibent le métabolisme des hypoglycémiants oraux (dérivés de la sulphonylurée). Ainsi, le temps de demi-élimination de ces médicaments est multiplié par 3 à 4 lorsqu’ils sont administrés avec des AINS dérivés de la pyrazolone.

Anti-convulsivants

En médecine humaine, l’acide valproïque et la phénytoïne sont deux anti-convulsivants capables d’interagir avec certains AINS.Les AINS dérivés de la pyrazolone inhibent le métabolisme de la phénytoïne, ce qui augmente sa concentration plasmatique et le risque de toxicité. Ces AINS augmentent également la fraction plasmatique libre (active) de phénytoïne.Les dérivés de l’acide salicylique peuvent également augmenter la fraction libre de phénytoïne, ce qui augmente sa clairance. L’augmentation de la clairance de la phénytoïne diminue la concentration plasmatique en folate qui est nécessaire au maintien de la clairance rénale de la phénytoïne. Ceci peut donc conduire à une intoxication à la phénytoïne.Les dérivés de l’acide salicylique interagissent avec l’acide valproïque par le biais de deux mécanismes : ils inhibent son métabolisme et entrent en compétition avec les sites de fixation protéique plasmatique. Il en résulte une baisse d’environ 30% de la clairance de l’acide valproïque et une augmentation d’environ 50% de la fraction¨plasmatique libre.Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques A l’exception de l’aspirine, les AINS sont fortement liés aux protéines plasmatiques (>98%).L’administration conjointe d’autres médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques (warfarine, barbituriques, curares, sulfamides, autres AINS…) peut être à l’origine d’une augmentation de concentration tissulaire d’un des principes actifs. En réalité peu d’effets indésirables sont rapportés suite à ce type d’interaction, en partie parce que l’augmentation tissulaire en principe actif est transitoire et que les molécules non liées aux protéines plasmatiques sont plus rapidement éliminées par le foie et le rein.38, 28 Néanmoins, ce type d’ineraction peut parfois avoir des conséquences cliniques. Ainsi, par exemple, chez l’être humain et certains animaux de laboratoire, l’administration conjointe de thiopental et d’AINS fortement liés aux protéines plasmatiques permet de prolonger le temps de sommeil des sujets, ce qui permet de réduire la dose de thiopental nécessaire à l’induction de l’anesthésie.145
Il semble qu’il n’en est pas de même pour le chien. En effet, pour cette espèce, l’administration pré-opératoire de kétoprofène ne permet pas de réduire la dose de thiopental à l’induction.Certains fabricants de médicaments, comme celui du RimadylND, conseillent néanmoins d’éviter d’associer des AINS à des médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques.L’administration concomitante d’aspirine et d’un autre AINS peut occasionner par ce mécanisme (déplacement protéique) une baisse de la concentration plasmatique du deuxième médicament et donc diminuer son effet.38 Ceci a notamment été démontré chez l’homme avec des acides énoliques comme le ténoxicam 117 et l’isoxicam.114 Chez l’homme, l’association indométhacine/diflunisal est à l’origine d’une augmentation de la concentration plasmatique d’indométhacine qui peut conduire à des effets indésirables dangereux.

Anti-vitamines K

Les AINS dérivés de la pyrazolone (phénylbutazone, oxyfenbutazone) inhibent le métabolisme de la S-warfarine et augmentent donc son effet anti-coagulant. Ainsi, par exemple, chez l’homme, la phénylbutazone inhibe le métabolisme de la S-warfarine (isomère le plus puissant de la warfarine) alors qu’elle induit le métabolisme de l’isomère R. Le temps de demi- vie de la S-warfarine augmente de 34 à 45 heures alors que celui de la forme R passe de 45 à 24 heures. Lorsque de la phénylbutazone est administré avec de la warfarine (mélange racémique), il en résulte donc une augmentation de l’effet anticoagulant de cette dernière.105
Des études in vitro ont démontré que la plupart des AINS déplacent les anticoagulants oraux de leurs sites de fixation protéiques plasmatiques. Il est donc vraisemblable que le même phénomène se produise in vivo. Toutefois, comme nous l’avons expliqué dans le paragraphe précédent, il semble ce déplacement protéique ait peu d’incidence clinique.

Table des matières

Remerciements
Table des matières
Sommaire des annexes
Liste des tableaux et figures
INTRODUCTION 
PREMIERE PARTIE : PHYSIOLOGIE DE LA DOULEUR 
1. LES VOIES DE LA DOULEUR PHYSIOLOGIQUE 
1.1 Les mécanismes périphériques
1.1.1 Nocicepteurs et fibres nerveuses périphériques
1.1.2 Facteurs d’activation et de sensibilisation des nocicepteurs
1.1.2.1 Facteurs algogènes liés directement à la lésion tissulaire
1.1.2.2 Facteurs liés aux processus inflammatoires
1.1.2.3 Facteurs libérés par les nocicepteurs
1.2 Les mécanismes spinaux
1.2.1 Connections des fibres périphériques au système nerveux central
1.2.2 Les neurones de relais
1.2.3 Transferts spinal et supraspinal
1.2.3.1 Le transfert spinal
1.2.3.2 Le transfert supraspinal
1.2.3.2.1 Projections des neurones nociceptifs de relais de la corne dorsale
1.2.3.2.2 Projections des neurones nociceptifs de relais de la corne ventrale
1.3 Intégration du message nociceptif par le cerveau
1.3.1 Relais bulbaires
1.3.1.1 La formation réticulée bulbaire
1.3.1.2 Le noyau du tractus solitaire
1.3.2 Les relais ponto-mésencéphaliques
1.3.3 Relais thalamiques
1.3.3.1 Les voies néo-spino-thalamiques
1.3.3.2 Les voies paléo-spino-thalamiques
1.3.4 Relais corticaux
1.3.4.1 Cortex somesthésique primaire
1.3.4.2 Cortex somesthésique secondaire
1.3.4.3 L’insula
1.3.4.4 Le cortex cingulaire antérieur
1.3.5 Autres relais
1.4 Mécanismes de contrôle
1.4.1 Contrôles segmentaires
1.4.2 Les contrôles d’origine supra-spinale
1.4.3 Les contrôles inhibiteurs diffus
2. LA DOULEUR PATHOLOGIQUE 
2.1 Douleur pathologique : définition
2.2 Origines de la douleur par excès de nociception
2.2.1 La sens ibilisation périphérique
2.2.2 La sensibilisation centrale
2.3 La douleur pathologique aiguë ou chronique
2.3.1 La douleur aiguë
2.3.2 La douleur chronique
2.3.3 Cas particulier : la douleur viscérale
2.4 Conséquences de la douleur pathologique
2.4.1 Conséquences systémiques de la douleur
2.4.1.1 Conséquences sur le système nerveux autonome
2.4.1.2 Conséquences humorales
2.4.2 Répercussions cliniques de la douleur
DEUXIEME PARTIE : PHARMACOLOGIE DES AINS 
1. MECANISME D’ ACTION DES AINS 
1.1 Les cyclo-oxygénases : présentation
1.1.1 Place des cyclo-oxygénases dans la synthèse des eïcosanoïdes
1.1.2 Les cyclo-oxygénases : description moléculaire, localisation, régulation
1.1.2.1 Description moléculaire
1.1.2.2 Expression basale et localisation
1.1.2.3 Induction de la synthèse des COX
1.1.3 Cyclo-oxygénases, inflammation et nociception
1.2 Les AINS : inhibiteurs de l’activité cyclo-oxygénase
1.2.1 Généralités
1.2.2 Mécanisme d’action
1.3 Autres cibles des AINS
2. CLASSIFICATIONS DES AINS 
2.1 Classification chimique des AINS
2.2 Classification des AINS selon leur mode d’inhibition de l’activité cyclo-oxygénase
2.3 Classification des AINS selon leur sélectivité pour COX-1 ou COX-2
3. PHARMACOCINETIQUE DES AINS 
3.1 Généralités
3.2 Etudes spécifiques
3.2.1 Les oxicams
3.2.2 Les acides propioniques
3.2.3 Un dérivé de l’acide amino-nicotinique : la flunixine
3.2.4 Un acide fénamique : l’acide tolfénamique
3.2.5 Le nimésulide
3.2.6 L’aspirine
3.2.7 Une pyrazolone : la phénylbutazone
3.2.8 L’étodolac
3.2.9 Un coxib : le célécoxib
4. EFFETS INDESIRABLES DES AINS 
4.1 Effets indésirables gastro-intestinaux
4.1.1 Lésions, signes cliniques et conditions d’apparition
4.1.1.1 Conditions d’apparition
4.1.1.2 Lésions digestives et signes cliniques associés
4.1.2 Physiopathogénie
4.1.2.1 Effets locaux directs des AINS
4.1.2.2 Effets systémiques des AINS
4.1.2.2.1 Rôles physiologiques des prostanoïdes synthétisés par COX-1 dans le tube digestif
4.1.2.2.2 Conséquences digestives de l’inhibition de l’activité COX-1 par les AINS
4.1.2.2.3 Conséquences digestives de l’inhibition de l’activité COX-2 par les AINS
4.1.2.3 Importance du recyclage entéro-hépatique
4.1.2.4 Adaptation gastrique
4.1.3 Prophylaxie et traitement des ulcères gastro-duodénaux induits par les AINS
4.1.3.1 Etude spécifique des protecteurs intestinaux et des anti-acides
4.1.3.1.1 Les protecteurs intestinaux
4.1.3.1.1.1 Le sucralfate
4.1.3.1.1.2 Le misoprostol
4.1.3.1.2 Les antiacides
4.1.3.1.2.1 Les antagonistes des récepteurs Histamine -2 (H2)
4.1.3.1.2.2 Les inhibiteurs de pompes à protons
4.1.3.2 Choix thérapeutiques
4.1.3.2.1 Traitement curatif
4.1.3.2.2 Traitement préventif
4.1.4 Les AINS spécifiques COX-2 sont-ils plus sûrs pour le tube digestif que les AINS traditionnels?
4.1.5 Les AINS donneurs de NO : les AINS de l’avenir ?
4.2 Effets indésirables rénaux
4.2.1 Physiopathogénie
4.2.2 Expressions anatomocliniques des effets indésirables rénaux
4.2.2.1 Néphropathies fonctionnelles
4.2.2.2 Néphropathies organiques
4.2.3 Facteurs de risques
4.2.4 L’anesthésie générale est-elle une contre -indication à l’utilisation des AINS ?
4.2.5 Les AINS sélectifs COX-2 sont-ils plus « sûrs » pour la fonction rénale ?
4.3 Effets indésirables hématologiques
4.3.1 AINS et thrombopathies
4.3.2 AINS et anémie aplasique
4.3.3 Thrombopénies à médiation immune d’origine médicamenteuse
4.4 Effets indésirables sur la fonction hépatique
4.5 Interactions médicamenteuses
4.5.1 Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques
4.5.1.1 Médicaments altérant la pharmacocinétique des AINS
4.5.1.2 Médicaments dont la pharmacocinétique est altérée par certains AINS
4.5.2 Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques
4.6 Autres effets indésirables
4.6.1 Effets indésirables sur les articulations
4.6.2 Effets indésirables sur la reproduction
4.6.3 Effets indésirables sur le système nerveux central
4.6.4 Ototoxicité
4.6.5 Toxicité en rapport avec l’état physiologique du sujet
4.6.6 Aggravation de troubles respiratoires
4.5.7 Effets indésirables dermatologiques
TROISIEME PARTIE : ANALGESIE ET AINS 
1. RECONNAISSANCE ET EVALUATION DE LA DOULEUR 
1.1 Les manifestations de la douleur
1.1.1 Manifestations comportementales
1.1.2 Manifestations physiologiques ; apport de l’examen clinique
1.2 Quantification de la douleur
1.2.1 Les échelles descriptives
1.2.2 L’échelle analogique visuelle (VAS)
1.2.3 Echelles multiparamétriques
2. INDICATIONS DES AINS DANS LA GESTION DE LA DOULEUR 
2.1 AINS et méthodologie analgésique
2.1.1 AINS et analgésie préventive
2.1.1.1 Définitions
2.1.1.2 Chez l’être humain : des résultats peu concluants
2.1.1.3 Chez les carnivores dome stiques : des résultats faussement encourageants
2.1.2 Place des AINS dans l’analgésie multimodale préventive
2.1.3 Notion de paliers de douleur
2.2 Contre -indications à l’utilisation des AINS
2.3 Indications analgésiques des AINS
2.3.1 AINS et douleur post-opératoire
2.3.1.1 Efficacité des AINS
2.3.1.2 A quel moment l’analgésie doit-elle débuter ? Quand administrer l’AINS ? Dans quelles conditions ?
2.3.1.3 AINS et exemples de protocoles analgésiques post-opératoires
2.3.2 AINS et douleur arthrosique
2.3.2.1 L’arthrose : pathogénie
2.3.2.2 Place des AINS dans le traitement de l’arthrose
2.3.3 AINS et douleur liée à certains états inflammatoires
2.3.4 AINS et douleur cancéreuse
2.3.5 AINS et autres conditions d’utilisation
2.3.5.1 Panostéite éosinophilique
2.3.5.2 Ostéodystrophie hypertrophique
2.3.5.3 Ostéopathie crânio-mandibulaire
3. AINS UTILISES CHEZ LES CARNIVORES DOMESTIQUES 
3.1 AINS autorisés en France chez le chien et le chat
3.1.1 Le kétoprofène
3.1.2 L’acide tolfénamique
3.1.3 Le méloxicam
3.1.4 L’acide niflumique
3.1.5 Le nimésulide
3.1.6 L’ibuprofène
3.1.7 L’acide acétylsalicylique
3.3.1.8 La dipyrone
3.2 AINS autorisés en France chez le chien uniquement
3.2.1 Le carprofène
3.2.2 Le védaprofène
3.2.3 La flunixine
3.2.4 La phénylbutazone
3.2.5 Le tépoxalin
3.3 AINS utilisés sans autorisation en France
3.3.1 Le piroxicam
3.3.2 Le kétorolac
3.3.3 L’étodolac
3.3.4 L’acide méclofénamique
3.3.5 Le naproxène
Conclusion 
Bibliographie
Annexes

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