Soutenance mémoire
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Phase pré-pubertaire
La vitesse de croissance reste relativement stable, entre 5 et 6 cm/an. On observe un ralentissement physiologique de la vitesse de croissance dans l’année qui précède l’engagement pubertaire [46].
Phase pubertaire
Elle est marquée par une accélération notable de la vitesse de croissance. La puberté débute en moyenne à l’âge de 10 ans chez la fille (développement mammaire) et de 12 ans chez le garçon (l’augmentation du volume testiculaire). Le gain statural pubertaire est de 15 à 20 cm chez la fille et de 20 à 25 cm chez Ie garçon sur une durée moyenne de 4 à 5 ans [46].
Système immunitaire
Le système immunitaire est l’ensemble des cellules, tissus et molécules responsables de l’immunité. La fonction du système immunitaire est la défense naturelle de l’organisme contre les agressions d’origine exogène et endogène. Il existe deux types d’immunité : l’immunité innée ou non spécifique et l’immunité adaptative ou spécifique [47].
Immunité innée
L’immunité innée concerne les réactions non spécifiques d’antigène, non adaptatives, ne générant pas de mémoire immunitaire, qui sont la première défense de l’organisme lors de la pénétration d’un agent infectieux [48]. Elle est constituée par :
– Les barrières naturelles : peau et muqueuses [48].
– Les facteurs cellulaires : polynucléaires (neutrophiles, éosinophiles, basophiles), monocytes/macrophages, cellules dendritiques, mastocytes et les cellules NK (natural killers) [49, 50, 51, 52].
– Les facteurs humoraux : facteurs du complément, facteurs de la coagulation, cytokines (interleukines, TNFα, interferons, CSF, chemokines, TGF, facteurs fibrinolytiques, radicaux libres [48, 53]
– Les récepteurs de l’immunité innée : récepteurs associés aux cellules (récepteurs d’endocytose et récepteurs de signalisation : TLRs, NLR, RNA helicase), récepteurs solubles de l’immunité innée [54].
– Inflammasome : complexe protéique oligomérique formé suite à la reconnaissance de divers signaux inflammatoires, impliqué dans l’immunité innée [55]. Le plus reconnu est l’inflammasome du groupe NLRP3. Son activation par des ligands pathogènes, des signaux de stress, ou des mutations du gène NLRP3 conduit à la sécrétion d’IL-1β et d’IL 8 qui sont des cytokines pro-inflammatoires [55].
Immunité adaptative
C’est l’ensemble des mécanismes de défense à vie (mémoire immunitaire), spécifique face aux agents pathogènes [54]. Elle est acquise, adaptative, limitée dans le temps à l’éradication de l’agresseur dont elle garde la mémoire. Elle repose sur des facteurs cellulaires et humoraux.
– Facteurs cellulaires : ce sont les lymphocytes T (LT) provenant du thymus et B provenant de la moelle osseuse [47, 48]. Ces lymphocytes ont des récepteurs, BCR pour le LB et TCR pour le LT qui leur permet de reconnaître spécifiquement l’antigène et de différencier le soi du non-soi. Il existe 2 types de LT : LTCD4+ et LTCD8+ (cytotoxiques). Les LTCD4+ naïfs vont se différencier, sous l’influence de cytokines pro- ou anti-inflammatoires, en plusieurs profils, ainsi que l’illustre la figure 1.
– Système HLA : les molécules HLA sont constituées par des glycoprotéines de membrane codées par une région génétique unique, le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), localisée sur le bras court du chromosome 6 (bande 6p21.3) [58]. Il est constitué par deux classes principales : HLA de classe I et HLA de classe II qui sont fonctionnellement différentes. Il existe une troisième classe qui est dite de classe III codant pour les gènes du complément (C4, C2), les HSP 70 et le TNF. Il est transmis en bloc selon le modèle mendélien codominant, chaque individu bénéficiant d’un haplotype paternel et d’un haplotype maternel, ce qui lui confère la capacité à exprimer à la surface de ses cellules 12 molécules HLA [58].
Etiopathogenie
En dehors du RAA qui est une maladie systémique post-infectieuse [3], l’étiologie de ces affections est inconnue. Cependant, des facteurs génétiques et environnementaux agissant de concert ont été incriminés [20, 24].
Facteurs environnementaux ;
L’intervention de facteurs environnementaux est suspectée devant un taux de concordance différent de 100% chez des vrais jumeaux [59]. Les principaux facteurs sont infectieux [9, 7, 60, 3], toxiques [9, 61, 62], médicamenteux [63], psychologiques [64] et hormonaux [60].
Facteurs génétiques
Deux stratégies permettent de mettre en évidence l’existence d’une composante génétique [65]:
– Modèles humains (études des jumeaux, études des enfants adoptés)
– Modèles animaux
Les techniques utilisées pour l’identification des gènes impliqués dans ces affections sont :
Etudes d’association et de liaison
Séquençage
Puces à ADN
GWAS (Genome Wide Association Study) [65].
De nombreux gènes sont impliqués dans la susceptibilité génétique de ces affections systémiques, même si le rôle de très peu d’entre eux a été confirmé. Parmi ces gènes, il faut distinguer les gènes du système HLA [24] et les gènes non-HLA en particulier ceux du complément, des cytokines pro-inflammatoires et les gènes MFEV [5, 24].
Rhumatisme articulaire aigu
Le germe : streptocoque béta-hémolytique du groupe A [3]
La porte d’entrée : infection des voies aériennes supérieures (pharyngite, angine) [66]
Terrain : enfant d’âge scolaire (entre 5 et 15 ans)
Mécanisme d’action : c’est la conséquence d’une réaction auto-immune qui survient après une infection pharyngée à Streptococcus pyogènes. Le mimétisme antigénique entre certaines protéines de surface de la bactérie – épitopes spécifiques – et les cellules de l’hôte est à l’origine d’une réaction immunologique croisée survenant sur un terrain génétiquement prédisposé (HLA DR11) [67]. La pathogénie de la réaction immunologique du RAA est complexe et implique les mécanismes de l’immunité humorale et de l’immunité cellulaire. En plus de ces mécanismes immuns, la protéine MBL capable d’adhérer aux pathogènes, d’induire la phagocytose et d’activer la voie du complément semble également impliquée [68]
Autres connectivites
Pour qu’une MAI apparaisse, il faut qu’il y’ait une rupture de la tolérance immunitaire au niveau périphérique et au niveau central (thymus pour les LT et moelle osseuse pour les LB) [68] via l’immunité adaptative entrainant un excès de production des effecteurs et une anomalie de régulation de cette réponse aboutissant à la production d’auto-anticorps.
Arthrites juvéniles idiopathiques (AJI)
Les facteurs génétiques incriminés sont : HLADR1 et DR4 dans les formes avec un facteur rhumatoïde positif, HLA-A2, DR5, DR8 et DPB1*0201 dans les formes oligoarticulaires, HLA DPB1*0301 dans les formes polyarticulaires séronégatives, HLA B27 dans les formes enthésitiques [24].
Ils interagissent avec les facteurs environnementaux, aboutissant ainsi à un processus inflammatoire intra articulaire et extra articulaire dans la forme systémique et essentiellement articulaire dans les autres formes sous l’intervention de facteurs cellulaires et humoraux [20]. La physiopathologie de la FS AJI est différente de celle des autres AJI [20]
La forme systémique [20]: il s’agit d’une maladie auto-inflammatoire impliquant une anomalie prédominante du système immunitaire inné, en particulier de l’inflammasome. A la phase de début, les cellules phagocytaires (macrophages) sont activées par un agent pathogène, et sécrètent des cytokines (comme l’IL-1β, IL-6, IL-8, IL-18, TNF-α et le M-CSF) et des protéines proinflammatoires (S100). Ces cytokines amplifient le processus inflammatoire et génèrent des signes et des symptômes cliniques. Ainsi, l’IL-1β libérée est activée par la caspase 1 pour devenir une cytokine active et elle est responsable de certains manifestations (éruption cutanée, synovite, destruction articulaire, vasculite, hyperleucocytose). L’IL-6 possède un rôle crucial dans la physiopathologie car une fois activée, elle est responsable de la fièvre, une augmentation de la CRP et de la ferritine. La figure qui suit illustre la physiopathologie de la forme systémique.
La perte du contrôle de la voie sécrétoire alternative des cellules phagocytaires aboutit à la sécrétion en quantité importante de cytokines (IL-1, IL-6, IL-18) et de protéines pro-inflammatoires (S100), ce qui contribue à l’inflammation multisystémique observée dans ce rhumatisme.
Les autres formes AJI [20]: les anomalies du système immunitaire adaptatif sont prédominantes. Les autoantigènes présents dans les tissus articulaires activent les lymphocytes Th1/Th17 qui produisent des cytokines proinflammatoires (IFN- γ et IL-17) et induisent l’inflammation synoviale. Dans le même temps, s’y associe une inhibition des cellules Treg ce qui entraîne la perte de la tolérance immune avec l’apparition des différents signes.
Une dysrégulation des récepteurs Toll-like (probablement en réponse à un stress soit bactérien ou mécanique) a également été incriminée dans la pathogénie des AJI, notamment celles liées a une atteinte des enthèses. Les microtraumatismes répétés des articulations et des enthèses libèrent des molécules comme la fibronectine qui active les macrophages synoviaux via les TLRs et d’autres molécules. Il s’ensuit une inflammation non contrôlée (production excessive de cytokines et activations cellulaires) avec atteinte tissulaire.
Vascularites
Elles sont caractérisées par une inflammation de la paroi des vaisseaux sanguins quel(s) qu’en soi(en)t le(s) mécanismes. Des mécanismes principaux sont incriminés :
Complexes immuns : un stimulus déclenche une réaction immunitaire avec production d’anticorps (IgG) qui va se lier à un antigène spécifique et former le complexe immun qui va se déposer dans les cellules endothéliales et activer la voie classique du complément aboutissant au complexe d’attaque membranaire. Ce qui provoque un recrutement des PNN qui vont par la suite relarguer des enzymes et produire de nombreuses cytokines proinflammatoires qui vont léser les tissus endothéliales et les tissus environnants (articulaire, pulmonaire, rénale, cutanée,…) [10]
Maladies auto-inflammatoires :
Ce sont des affections qui sont dues à une anomalie génétique de l’immunité innée. Elles sont liées à des modifications d’un couple cytokine-récepteur (IL-1 et TNF) [12]. Toutes ces affections, en dehors du TRAPS, ont en commun une anomalie (mutation) de l’IL-1. L’activation des TLRs par un micro-organisme envoie un signal au complexe cryopyrine ou NLRP3. La cryopyrine recrute la caspase et l’active entraînant ainsi le clivage de la proIL1 en IL1. Ce complexe cryopyrine + caspase est appelé inflammasome. Dans les maladies auto-inflammatoires, il existe une anomalie constitutive au niveau de ce complexe (activé en permanence) à l’origine d’une production d’interleukines et de l’amplification de la réaction inflammatoire [70].
Connectivites mixtes et syndromes de chevauchement
Il s’agit de l’association de signes de lupus (souvent prépondérants à la phase de début), de PR, de sclérodermie (sclérodactylie, Raynaud), de myopathie. Les anti-U1RNP sont positifs dans 100% des cas. Les autres auto-anticorps sont absents [8].
Les critères les plus utilisés chez l’enfant, sont ceux de Kasukawa et al, et ceux d’Alarcon-Segovia et Villareal. Le point commun de ces différents critères est le critère sérologique – présence de l’anticorps anti-UI-R.NP – associe en général a trois critères cliniques.
Syndrome de Gougerot-Sjögren
C’est une épithélite auto-immune caractérisée par une atteinte plus marquée des glandes lacrymales (kérato-conjonctivite sèche) et salivaires (xérostomie) [75].
Clinique :
On note la présence des signes glandulaires (parotidomégalie récidivante généralement unilatérale, parfois bilatéral, parodontopathie), des signes articulaires (arthralgies ou arthrites), et d’autres signes (fièvre, asthénie, manifestations cutanées, digestives, neurologiques, pulmonaire [75]). Les tests permettant de mesurer la sécrétion lacrymale et salivaire sont le test de Schirmer (positif si < à 5mm pendant 5mn à au moins l’un des yeux), le score de Rose Bengale ( 4 selon le score de Van Bijsterveld), le break up time (dessous de 10 secondes), le flux salivaire non stimulé (positif si débit < 0,1ml /mn).
Paraclinique
Il existe un syndrome inflammatoire biologique non spécifique. A la NFS, on retrouve une anémie inflammatoire rarement une neutropénie et une thrombopénie. Les anticorps anti-nucléaires sont positifs avec une spécificité anti SSA et anti SSB [75]. La sialographie montre une sialectasie ponctuée, globulaire ou cavitaire et destructrices. La scintigraphie au Tc99m montre une diminution ou une absence de fixation de l’isotope et une diminution de la radioactivité buccale sur les clichés tardifs. La biopsie des glandes salivaires accessoires qui est l’examen primordial renseigne sur la lésion caractéristique qui est un infiltrat lymphoplasmocytaire péricanalaire organisé en foyers denses bien limités (sialadénite focale) [75].
AJI
Elles sont individualisées en 7 formes cliniques d’après la classification d’Edmonton.
Formes oligoarticulaires (AJIo)
Cette forme est définie par l’atteinte de quatre articulations ou moins pendant les six premiers mois d’évolution de la maladie. La classification ILAR distingue deux sous-groupes : une forme oligoarticulaire persistante (qui reste confinée à quatre articulations touchées ou moins) et une forme extensive (5 articulations et plus) après 6 mois. Selon cette classification, les enfants répondant à cette définition en seront exclus s’ils ont un psoriasis, des antécédents familiaux de psoriasis, une maladie associée à l’antigène HLA B27 chez un parent de premier degré, un FR positif ou si la maladie survient chez un garçon de plus de six ans [9].
Clinique :
Il s’agit d’une oligoarthrite asymétrique avec une atteinte prédominante aux membres inférieurs pouvant être extensive ou persistante [9].
Paraclinique :
La VS et la CRP sont souvent normales ou modérément élevées. Les FAN sont positifs dans 70 à 80 % des cas. [9].
Formes polyarticulaires avec facteurs rhumatoïdes positifs
Cette forme est définie par une polyarthrite avec atteinte de plus de cinq articulations évoluant plus de six mois avec présence de FR à au moins deux occasions à trois mois d’intervalle durant les 6 premiers mois [72].
Clinique [72]:
La présentation typique est une polyarthrite symétrique atteignant les petites et les grosses articulations des mains et pieds. Des nodules rhumatoïdes peuvent être présents aux sièges habituels dans un tiers des cas. Les atteintes extra-articulaires sévères sont très rares (insuffisance aortique).
Formes polyarticulaires sans facteurs rhumatoïdes
Cette forme est définie par une atteinte polyarticulaire durant plus de six mois sans FR. Elle est hétérogène regroupant au moins trois différents sous-types :
Le premier est une forme ressemblant aux formes oligoarticulaires dont elle ne se différencie que par le nombre d’articulations atteintes. Il s’agit souvent d’une atteinte asymétrique débutant à la première enfance avec une prédominance féminine et avec la présence fréquente de FAN, le risque élevé d’iridocyclite et l’association fréquente au gène HLA-DRB1*0801 [26].
Le second est une polyarthrite séronégative. Elle est caractérisée par une polyarthrite symétrique des grosses et petites articulations débutant à l’âge scolaire avec VS élevée, FAN négatifs et pronostic variable [26].
La troisième forme est appelée synovite sèche avec une raideur articulaire sans gonflement, un flessum des articulations atteintes et une VS normale ou légèrement élevée. Cette forme répond mal aux traitements et peut avoir une évolution destructrice [26].
Affections auto-inflammatoires
Elles sont caractérisées par des épisodes successifs de fièvre nues ou accompagnées d’une symptomatologie stéréotypée (douleurs abdominales, hépatosplénomégalie, vomissement, diarrhée, arthralgies ou arthrites des grosses articulations, éruption cutanée polymorphe aspécifique, adénopathies cervicales douloureuses, aphtes buccaux, céphalées, myalgies intenses, plaques érythémateuses oedémateuses), entrecoupées de période d’apyrexie et se reproduisant pendant des mois ou années, associés à un syndrome inflammatoire biologique non spécifique [12].
Parmi ces maladies auto-inflammatoires, les fièvres récurrentes héréditaires sont les plus rencontrées et étudiées [12].
Fièvres récurrentes héréditaires (FRH): comportent la FMF, le MKD et le TRAPS
La fièvre méditerranéenne familiale (FMF) : elle débute durant la première décade et touche les deux sexes. Typiquement, les poussées fébriles durent 1 à 3 jours et sont associées à une inflammation des séreuses (péritonéale, pleurale, péricardique, articulaire, vaginale ou testiculaire). Les poussées sont spontanées ou déclenchées par un stress physique ou émotionnel, les menstruations voire l’alimentation [69]. L’atteinte cutanée caractéristique est le pseudo-érysipèle. Des myalgies peuvent être présentes. Entre les crises, le patient est le plus souvent asymptomatique. Un syndrome inflammatoire biologique est toujours présent lors des poussées fébriles. L’analyse génétique confirme le diagnostic clinique par la mise en évidence de deux mutations dans le gène MEFV. Le diagnostic reste toutefois clinique car les mutations ne sont pas trouvées chez tous les patients ayant une symptomatologie typique. L’amylose AA est la complication évolutive la plus grave de la FMF [12].
Le déficit en mévalonate kinase (MKD) ou syndrome hyper-IgD (rare) : est causée par une mutation dans le gène MVK. Le diagnostic biochimique repose sur la détection d’une acidurie mévalonique. L’élévation du taux des immunoglobulines D fréquemment retrouvée, n’est ni systématique ni spécifique de la maladie [12].
Le syndrome périodique associé au récepteur du TNF (TRAPS) : dû à une mutation dans le gène TNFRSF1A. Les poussées inflammatoires sont récurrentes sans périodicité. L’analyse histologique montre une fasciite monocytaire [12].
Autres maladies auto-immunes (très rares)
Syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS) : l’urticaire familiale au froid (FCAS), le syndrome de Muckle-Wells (MWS) et le syndrome chronic infantile neurological, cutaneous and articular (CINCA) connu aussi sous le nom de neonatal onset multisystem inflammatory disease (NOMID) dans la littérature anglo-saxonne [12].
Syndrome PFAPA (fièvre périodique, aphtes, pharyngite, adénopathie cervicale) ou syndrome de Marshall : maladie ubiquitaire secondaire à une mutation du gène PSTPIP1, le diagnostic est clinique (diagnostic d’exclusion) [12].
La fièvre périodique liée à des mutations de la protéine NLRP12 regroupe des symptômes des CAPS et des MKD [12].
Le syndrome Majeed : caractérisé par une fièvre récurrente associée à une triade caractéristique (poussées d’ostéomyélites chroniques, dermatose neutrophilique et anémie congénitale dysérythropoiétique microcytaire) [12].
Le syndrome PAPA : associe arthrite pyogénique, pyoderma gangrenosum et acné [12].
Le syndrome DIRA ou déficit du récepteur antagoniste de l’IL1 : associe une ostéomyélite stérile multifocale, une périostite et une pustulose néonatale [12].
Le syndrome DITRA ou déficit du récepteur antagoniste de l’IL36 [12]
Le syndrome Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipodystrophy and Elevated temperature (CANDLE) [12].
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Table des matières
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
I/ HISTORIQUE
II/ EPIDEMIOLOGIE
III) PHYSIOLOGIE DE LA CROISSANCE CHEZ L’ENFANT
III-1) Vie embryonnaire
III-2) Phase post-natale (de la naissance à 4 ans)
III-3) Phase pré-pubertaire
III-4) Phase pubertaire
IV) RAPPEL SUR LE SYSTEME IMMUNITAIRE
IV-1) Immunité innée
IV-2) Immunité adaptative
V) ETIOPATHOGENIE
V-1) Facteurs génétiques
V-2) Facteurs environnementaux
VI) PHYSIOPATHOLOGIE
VII) DIAGNOSTIC
VII-1) Diagnostic positif
VII-2) Diagnostic différentiel
VII-3) Diagnostic étiologique
VIII) EVOLUTION – PRONOSTIC
VIII-1) Eléments de surveillance
VIII-2) Modalités évolutives
VIII-3) Pronostic
IX) PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE
IX-1) But
IX-2) Moyens
IX-3) Indication
DEUXIEME PARTIE
I) PATIENTS ET METHODES
II) RESULTATS
III) DISCUSSION
CONCLUSION
RECOMMANDATIONS
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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