Photocoagulation au laser xénon et laser argon

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Génétique

Différentes théories géniques du RB

Le RB représente la 1ère tumeur maligne dont l’origine génétique a été confirmée [36, 68]. Cette confirmation a fait suite à de nombreuses hypothèses.
En 1914, Boveri postula que le cancer est la conséquence de l’une des deux mutations, soit la mutation dominante du chromosome qui provoque la division cellulaire, soit la mutation récessive du chromosome inhibiteur de sa division [134].
En 1957, Vogel émit sa théorie génique unifiée : la forme héréditaire et non héréditaire du RB sont le résultat d’une mutation germinale et somatique d’un seul gène [127].
En 1963, le développement de la cytogénétique a permis de localiser le locus du gène du RB sur le bras long du chromosome 13. La perte d’un fragment de ce chromosome est retrouvée chez des enfants qui présentaient un retard mental associé à une malformation cranio-faciale et un RB [70].
En 1971, Knudson évoqua sa théorie des «2 hits» : pour la forme héréditaire un seul événement somatique est suffisant tandis que pour la forme non héréditaire deux événements somatiques sont nécessaires [68].
En 1973, Comings compléta l’hypothèse précédente et évoqua la théorie récessive du cancer : le RB est le résultat d’une inactivation successive des deux allèles d’un même gène [32].

Gène du RB

Le gène du RB (Fig. 5) ou gène RB1 est le premier parmi une trentaine de gènes suppresseurs de tumeur identifié et cloné [41, 88]. Il a été découvert pour la 1ère fois en 1986 et localisé sur la bande q14 du chromosome 13 [41, 75].
Le gène RB1 est une phosphoprotéine nucléaire, présente dans toutes les cellules de l’organisme. Il s’agit d’un gène long possédant 27 exons et 26 introns constitué de 928 acides aminés appartenant à la famille des protéines à poches. Le RB1 possède 2 poches qui sont essentielles à la fonction anti RB1. C’est à leur niveau que le gène interagit avec de nombreuses protéines et entre autres les onco-protéines virales entrainant son inactivation [94].
La protéine RB1 dans sa forme active est un modulateur majeur du cycle cellulaire et médiateur important de multiples fonctions [73].

Tumorogénèse du RB

La théorie de Knudson complétée par Comings selon laquelle l’inactivation des deux allèles d’un même gène RB1 est nécessaire mais probablement non suffisante au développement du RB est toujours d’actualité [57, 73].
La mutation des 2 allèles entraine la formation d’un clone tumoral de bas niveau de malignité appelé le rétinome [104]. Rapidement de nombreux facteurs épi génétiques entrainent un déséquilibre de la balance de Boveri [106] avec augmentation des pro-oncogènes et diminution des anti-oncogènes [134]. Ainsi se fait la transformation maligne du rétinome, sa progression est due au blocage de la voie P 53 (un anti oncogène) et la surexpression des pro-oncogènes (KIF14, MDM2, MDMX, SYK, MYCN…) [27, 106]. Dans sa forme inactive, le gène RB1 ainsi bloqué favorise le passage de la cellule de la phase G1 à la phase S avec division anarchique et absence de différenciation terminale et la constitution d’un clone tumoral.

Les formes génétiques du RB

Il existe deux formes génétiques du RB.

Forme non héréditaire

Il s’agit de la forme classique, la plus fréquente, et représente 60% des cas. Elle est caractérisée par l’atteinte unilatérale, uni focale, faisant suite à la double mutation somatique du gène RB1 au niveau d’une seule cellule rétinienne. Cette forme survient à un âge moyen de 30 mois, elle est relativement de bon pronostic vital si elle est prise en charge précocement car n’exposant pas à d’autre néoplasmes [27, 36]. Une nouvelle forme de RB non héréditaire avec absence de mutation du gène RB1 a été mise en évidence dernièrement. Cette forme est due probablement à un dérèglement épigénétique isolé avec une surexpression de gène pro oncogène le MYCN (le génome du RB1 stable).

Forme héréditaire

Elle représente 40% des cas. Dans cette forme la 1ère mutation M1 est d’origine germinale et elle est soit :
 Transmise par l’un des deux parents atteints, c’est la forme familiale (10% des cas) (RB bilatérale multifocale);
 Le plus souvent due à une néo mutation survenue au niveau des gamètes de l’un des deux parents, c’est la forme prézygotique héréditaire sporadique (85% des cas) (RB bilatérale unifocale ou unilatérale multifocale);
 Rarement une néo mutation post zygotique survenant à un stade précoce de l’embryogénèse, c’est la forme mosaïque (1% des cas) qui est unilatérale multifocale.
Dans cette forme héréditaire, la transmission de la mutation se fait selon le mode autosomique dominant avec une pénétrance élevée avoisinant les 90% mais, elle reste incomplète ce qui explique que 10% sont des porteurs sains de la mutation [26, 36].
La figure 6 explique les 2 types de mutations nécessaires à la formation tumorale dans les des 2 formes génétiques du RB.
Comings. [27]
Le grand cercle (la rétine) le petit cercle (la cellule rétinienne)
*A droite le RB héréditaire, la 1ère mutation (M1) présente dans toutes les cellules de l’organisme y compris rétiniennes en ODG. La 2ème mutation (M2) touche plusieurs cellules rétiniennes (Rb multifocal souvent bilatéral). *A gauche les mutations (M1, M2) se produisent au niveau d’une seule cellule rétinienne et un seul œil (Rb unilatéral monofocal) Castera 2013.

ÉPIDÉMIOLOGIE

Fréquence

Le RB figure sur la liste des maladies rares avec une prévalence de 4,8/1000.000 [1]. Malgré cette désignation rare, le RB reste la tumeur maligne intraoculaire la plus fréquente de l’enfant avec une incidence mondiale variant entre 5000 et 8000 nouveaux cas/an [2, 37, 66, 90]. Ce qui représente environ 1/18000 naissances vivantes [30].
Ces cas sont inégalement répartis dans le monde (Tab. I). Onze pour cent seulement se trouve dans les pays à revenu socioéconomique plus élevé, 69% dans les pays à revenu intermédiaire et 20% dans les pays à revenu faible [36].

DIAGNOSTIC POSITIF

Circonstances de découverte

Les signes d’appels classiques sont la leucocorie et le strabisme.
La leucocorie est un terme composé d’origine grecque leukos= blanc, koré=pupille (pupille blanche) [16]. Ce signe donne l’aspect classique de l’œil de chat amaurotique décrit pour la première fois par Beer en 1918 [67]. Cet aspect est créé par la réflexion de la lumière incidente sur une lésion rétinienne dans la zone pupillaire lorsque le fond d’œil est directement éclairé. C’est le signe d’appel le plus fréquent présent (56 à 80% des cas) et il est révélateur d’un stade tumoral assez tardif [2, 16, 60]. Cette leucocorie (Fig. 7) est souvent constatée par les parents et l’entourage. Elle est décrite comme étant intermittente au début, visible seulement sous certains éclairages et dans certaines directions du regard, parfois observée sur des photos prises avec flash [2].
Le strabisme est le 2ème signe par ordre de fréquence, révélant la maladie dans 19 à 30% des cas [2]. Il est très précoce, permanent, traduisant une atteinte maculaire. Il peut s’agir d’un strabisme convergent ou divergent.
Il est parfois très précoce et souvent interprété à tort comme une faiblesse passagère des muscles oculomoteurs. Il est donc obligatoire de faire un fond d’œil à tout enfant strabique [44].

Les signes atypiques

Nous pouvons citer :
 La buphtalmie traduit en général une forme évoluée de la maladie.
 La néovascularisation irienne est fréquente dans les formes évoluées de RB et est secondaire à l’ischémie du segment postérieur provoquée par la tumeur. Elle peut être responsable d’une hypertonie oculaire avec douleurs et œdème de la cornée.
 L’hyphéma spontané peut survenir et celui-ci doit faire pratiquer un fond d’œil surtout en l’absence d’antécédent traumatique. Lorsque le fond d’œil est inexplorable, un examen échographique ou un scanner peuvent être nécessaires. Une hémorragie du vitré est parfois révélatrice.
 Le pseudohypopion peut se voir lorsqu’il existe un envahissement de la chambre antérieure, soit dans les formes évoluées de RB, soit dans les formes infiltrantes. Il peut orienter à tort vers une uvéite.
 Les signes inflammatoires sont parfois rencontrés du fait de la nécrose spontanée massive de la tumeur. Ainsi on peut observer une uvéite, un œdème des paupières, une conjonctivite, voire parfois une panophtalmie ou une cellulite. [117]

L’examen clinique

L’examen ophtalmologique

Le diagnostic repose essentiellement sur le fond d’œil (FO) sous anesthésie générale en ophtalmoscopie directe et indirecte, mettant en évidence une tumeur blanchâtre, en relief avec une dilatation angiomateuse des vaisseaux (Fig.8). Cet examen, avec mémorisation des images du FO grâce à la caméra spécifique grand angle Retinal Camera 1 (RetCam), permet le bilan précis des lésions intraoculaires et le groupage pour chaque œil soit selon la classification de Reese-Ellsworth, soit selon l’International Retinoblastoma Classification (IRC) plus récente. [4]
Cet examen du FO permet de préciser l’unilatéralité des lésions, leurs dimensions (taille et volume), leur localisation, en montrant en particulier leur rapport avec les structures sensibles (nerf optique, macula, ora serrata), les anomalies vasculaires, les hémorragies et les exsudats éventuels, la présence de calcifications, d’essaimage vitréen, rétinien et sous rétinien, un décollement de rétine (DR) et les quadrants concernés, des signes d’endophtalmie.
La caméra numérique grand angle pour la rétine est devenue la norme mondiale des centres de traitement du RB, pour prendre des images haute résolution de la partie postérieure et périphérique de la rétine, dont la comparaison permettra éventuellement de suivre la progression ou la régression de la maladie. La dépression sclérale, jointe à l’imagerie RetCam, permet de documenter les tumeurs jusqu’à l’ora serrata. Utilisée par un spécialiste expérimenté de l’imagerie, la RetCam détectera mieux que l’ophtalmoscopie indirecte les tumeurs Rb à leur premier stade, lorsque le traitement requis est moins agressif [48].

L’examen oncopédiatrique

Il s’agit d’un examen clinique standard de pédiatrie. Il comporte un examen physique complet de tous les appareils recherchant essentiellement des adénopathies, et des localisations secondaires.

Les examens paracliniques

Examens à visée diagnostique

Examens d’imagerie médicale

En cas de RB, l’imagerie doit confirmer le diagnostic, et établir si possible la forme anatomo-clinique. Elle permet également d’évaluer la taille du processus tumoral et de rechercher des calcifications. En outre, elle évalue l’extension locale (au nerf optique, à la choroïde, à la sclère, à l’orbite) qui conditionne le traitement. Enfin l’imagerie médicale permet de rechercher une atteinte controlatérale, des métastases au SNC, ou un RB trilatéral (tumeur intracrânienne médiane, de la région pinéale ou sellaire) [12].
• Echographie oculaire
L’échographie oculaire doit être réalisée à la moindre suspicion de RB chez l’enfant. Cet examen est relativement rapide et non invasif [55].
Elle montre, dans les formes typiques, une ou plusieurs masses intraoculaires échogènes, avec des hyper-échogénicités correspondant aux calcifications tumorales, très évocatrices [133].
Parfois il s’agit d’une masse assez échogène, et contenant des calcifications, (Fig. 9) soit en mottes avec cône d’ombre postérieur, soit fines, punctiformes comme de simples points brillants.
On peut retrouver essentiellement 3 types d’atteintes :
– La forme endophytique à développement endovitréen
– La forme exophytique à développement sous-rétinien
– La forme infiltrante, diffuse, plus rare, difficile à diagnostiquer car survenant fréquemment chez des enfants plus âgés, souvent inflammatoire, et ne présentant pas de calcifications.
L’échographie peut permettre de détecter de très fines calcifications, ne présentant pas de cône d’ombre postérieur, et non visibles au scanner [19]. Ainsi, le diagnostic de RB se fonde principalement sur la visualisation d’une masse pariétale oculaire calcifiée pouvant être associée à un décollement de rétine et survenant chez un enfant.
Tous ces signes sont caractéristiques, mais l’échographie est rarement suffisante dans le bilan d’imagerie et sert de complément à l’imagerie (TDM ou IRM) [19, 55].
• Tomodensitométrie
La TDM est le premier examen à réaliser en cas de leucocorie dont la première étiologie est le RB avec une proportion de 58 % [17, 85].
Le rôle du scanner serait de rechercher des calcifications [12]. Ainsi, la TDM est particulièrement utile car révélant des calcifications présentes dans 80 à 95 % des cas [43, 63]. Le plus souvent, elles sont groupées en amas dans le vitré, reposant sur la paroi postérieure du globe (Fig.10) (mais elles peuvent être en nombre et en aspect variables). Ces calcifications sont le facteur diagnostique le plus important [85].
La masse tumorale prend intensément le contraste. Elle peut être masquée par une hyperdensité diffuse de l’ensemble du vitré provoquée par un décollement de rétine ou une hémorragie [22, 85].
L’exploration orbitaire est systématiquement associée à une étude encéphalique, recherchant d’autres lésions (métastases, pinéaloblastome) [55].
Cependant, la TDM ne doit plus être pratiquée si l’accès à l’IRM est possible, comme toutes les techniques exposant aux rayonnements ionisants, car elle peut être à l’origine de cancers secondaires. En outre la TDM est beaucoup moins performante que l’IRM pour la gradation locale [4].
• IRM
L’IRM étudiera l’intensité du signal de la masse et du liquide sous-rétinien. Les séquences T1 avec suppression de graisse avec injection apprécient au mieux l’extension à l’orbite et surtout au nerf optique [12].
L’IRM est le meilleur examen pour apprécier l’extension péri-oculaire. La tumeur apparaît iso ou faiblement hyperintense par rapport au vitré en T1, (Fig. 11) prenant le contraste de façon hétérogène, et hypointense en T2. Un décollement de rétine associé serait hyperintense en T1 [22, 55].
Les RB se calcifient fréquemment. Ces calcifications sont mieux vues au scanner qu’à IRM [55]. En effet, les calcifications (hypointenses en T2) trop petites peuvent ne pas être vues [85].
Ainsi, l’IRM avec antenne de surface a pour principal objectif d’évaluer l’extension au NO (les autres atteintes extra-oculaires sont rares) et de dépister les rares cas de RB trilatéral [4].

Anatomopathologie

 Étude Macroscopique
A l’ouverture du globe, le RB se présente comme une masse friable, de la consistance d’une purée de pois blanc gris, parfois rosée, homogène ou granuleuse par la présence de calcifications blanches crayeuses, parfois parsemée de petites cavités correspondant à des foyers de nécroses (Fig. 12)
L’étude macroscopique permet aussi la distinction entre les différentes formes d’évolution de la tumeur : endophytique, exophytique, mixte et infiltrante.
 Étude Microscopique
Le tissu tumoral du RB est formé de cellules avec un noyau rond, ovale ou en fuseau. Ce noyau est hyper chromatique entouré d’un cytoplasme très peu abondant. C’est une tumeur de haute malignité à fort index mitotique [137]. Chaque tumeur est entourée d’une vascularisation très dense ce qui crée des images de nécrose avec formation de rosettes de Flexner-Wintersteiner (cellules tumorales viables entourant un vaisseau). La rosette est caractérisée par une seule rangée de cellules en forme de colonne avec cytoplasme éosinophile et un noyau situé en périphérie [99]. La formation de rosettes de Flexner-Wintersteiner, bien organisées, est un trait caractéristique du RB que l’on ne voit pas dans les autres tumeurs neuroblastiques [137]. Cette tumeur présente plusieurs niveaux de différenciation : bien, moyen, peu et indifférencié.
 Le RB bien différencié est caractérisé par une densité cellulaire importante et uniforme avec une disposition péri vasculaire en fleurettes. Ce sont des amas curvilignes de cellules composés de segments internes de cônes et de bâtonnets (traduisant un haut degré de différenciation) ou une organisation en rosettes (rosettes de Flexner-Wintersteiner) (Fig.13). Ces dernières sont très caractéristiques du RB et sont très fréquentes dans les tumeurs très jeunes.

Table des matières

 INTRODUCTION
PREMIÈRE PARTIE : REVUE DE LA LITTÉRATURE 
1. HISTORIQUE
2. RAPPELS EMBRYOLOGIQUES
3. RAPPELS ANATOMIQUES
3.1. Anatomie macroscopique
3.2. Anatomie microscopique
4. Génétique
4.1. Différentes théories géniques du RB
4.2. Gène du RB
4.3. Tumorogènése du RB
4.4. Les formes génétiques du RB
4.4.1. Forme non héréditaire
4.4.2. Forme héréditaire
5. ÉPIDÉMIOLOGIE
5.1. Fréquence
5.2. Âge de survenue
5.3. Facteurs de risque
6. DIAGNOSTIC POSITIF
6.1. Circonstances de découverte
6.2. Les signes atypiques
6.3. L’examen clinique
6.3.1. L’examen ophtalmologique
6.3.2. L’examen oncopédiatrique
6.4. Les examens paracliniques
6.4.1. Examens à visée diagnostique 
6.4.1.1. Examens d’imagerie médicale
6.4.1.2. Anatomopathologie
6.4.2. Bilan d’extension
6.4.2.1. Bilan d’extension intra oculaire
6.4.2.2. Bilan d’extension intra orbitaire
6.4.2.3. Bilan d’extension à distance
6.4.3. Les présentations cliniques
6.4.3.1. Les formes évolutives
6.4.3.1.1. La forme précoce
6.4.3.2. Les formes topographiques
6.4.3.2.1. La forme endophytique
6.4.3.2.2. La forme exophytique
6.4.3.2.3. La forme mixte
6.4.3.2.4. La forme infiltrante diffuse
6.4.3.2.5. La forme trilatéral
6.4.3.3. Les autres formes cliniques
6.4.3.3.1. Le rétinocytome
7. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
8. CLASSIFICATIONS
8.1. Classification de REESE ELLSWORTH
8.2. Classification TNM de l’Union Internationale Contre le Cancer
8.3. Classification ABC
9. TRAITEMENT
9.1. Buts
9.2. Moyens
9.2.1. Psychothérapi
9.2.2. Traitements radicaux 
9.2.2.1. L’énucléation
9.2.2.2. L’exentération
9.2.3. Traitements conservateurs
9.2.3.1. Moyens physiques
9.2.3.1.1. Radiothérapie externe
9.2.3.1.2. Radiothérapie stéréotaxique
9.2.3.1.3. Protonthérapie
9.2.3.1.4. Curiethérapie
9.2.3.1.5. Photocoagulation au laser xénon et laser argon
9.2.3.1.6. Cryothérapie
9.2.3.1.7. Thermothérapie
9.2.4. Moyens médicamenteux
9.2.4.1. Chimiothérapie systémique
9.2.4.2. Chimiothérapie périoculaire
9.2.4.3. Chimiothérapie sélective intra artérielle
9.2.4.4. Chimiothérapie intra vitréenne de Melphalan
9.2.5. Thermo chimiothérapie
10. Indications
11. Surveillance et pronostic
DEUXIÈME PARTIE : NOTRE ÉTUDE 
1. PATIENTS ET METHODES
1.1. Cadre d’étude
1.2. Type et période d’étude
1.1. Méthode de collecte des données
1.3. Traitement des données
RÉSULTATS 
1. ASPECTS ÉPIDÉMIOLOGIQUES 
1.1. Incidence
1.2. Âge et sexe des patients
1.3. Origine géographique des patients
1.4. Antécédents familiaux de rétinoblastome
2. ASPECTS CLINIQUES
2.1. Interrogatoire
2.2. Signes Fonctionnels et délais de consultation
2.2.1. Signes fonctionnels
2.2.2. Délai de consultation
2.2.3. Délai de consultation en fonction de la zone géographique
2.2.4. Fond d’œil
2.2.5. Classification
3. ASPECTS PARACLINIQUES
3.1. Échographie oculaire mode B
3.2. Tomodensitométrie orbito-cérébrale
3.3. Imagerie par résonnance magnétique
4. Histologie
5. ASPECTS THÉRAPEUTIQUES
5.1. Délai de chirurgie
5.2. Traitement
6. ÉVOLUTION DES MALADES
DISCUSSION 
1. ASPECTS ÉPIDÉMIOLOGIQUES
1.1. Incidence
1.2. Âge et Sexe
1.3. Antécédents familiaux de Rétinoblastome
2. ASPECTS CLINIQUES 
2.1. Signes d’appels
2.2. Délai de consultation
2.3. Fond d’œil
2.4. Classification
3. ASPECTS PARACLINIQUES
3.1. Échographie oculaire en mode B
3.2. TDM orbito-cérébrale
3.3. IRM
3.4. Histologie
4. ASPECTS THÉRAPEUTIQUES
5. ÉVOLUTION ET SURVIE
6. L’IMPACT PSYCHOLOGIQUE DE LA MALADIE SUR LE PATIENT ET SA FAMILLE  CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
BIBLIOGRAPHIE

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