PHOTOCHIMIOTHERAPIE EXTRA-CORPORELLE
Les deux techniques de photochimiothรฉrapie extra-corporelle
Il existe deux techniques permettant de rรฉaliser la PEC: le systรจme en ligne et le systรจme dissociรฉ (15). Il est important de dรฉcrire leurs qualitรฉs respectives dans la mesure oรน les produits cellulaires collectรฉs ont des caractรฉristiques qualitatives et quantitatives diffรฉrentes.
Dans le systรจme en ligne (IN LINE), le circuit de prรฉlรจvement des cellules est couplรฉ directement au circuit dโajout du psoralรจne et dโirradiation par les UV. Un mรชme dispositif mรฉdical associe les deux fonctions : sรฉparer les cellules et les traiter par UV-A (320 ร 400 nm de longueur d’onde). Un seul appareil assure en un systรจme clos le prรฉlรจvement, le traitement et la rรฉinjection des cellules selon une procรฉdure automatisรฉe. La sociรฉtรฉ THERAKOSโข a dรฉveloppรฉ le systรจme IN LINE. Le premier systรจme dรฉveloppรฉ รฉtait lโappareil UVAR (figure 2), qui a รฉtรฉ remplacรฉ en 2000 par Lโ UVAR XTSโข. Plus rรฉcemment est apparu le systรจme CELLEXโข (figure 3), troisiรจme gรฉnรฉration de systรจme de PEC dรฉveloppรฉe par THERAKOSโข.
Le systรจme en ligne (ou technique dite โamรฉricaineโ) nรฉcessite lโacquisition dโun ensemble composรฉ de :
โ un irradiateur UVAR XTSโข ou CELLEXโข (plus rรฉcent) ;
โ des kits spรฉcifiques (prรฉsentation en boรฎte de quatre, un kit par procรฉdure) ;
โ un jeu de lampes UV, qui permet la rรฉalisation de 200 ร 250 procรฉdures ;
โ un mรฉdicament photosensibilisant, le mรฉthoxalรจne ou 8-MOP (Uvadexยฎ), solution pour la modification de la fraction sanguine 20 ฮผg/mL (boรฎte de 12 flacons de 10 mL).
Les modalitรฉs dโadministration du 8-MOP ont รฉvoluรฉ au cours du temps. Initialement (THERAKOSโข UVARโข), le 8-MOP รฉtait administrรฉ par voie orale sous forme de comprimรฉs de Mรฉladineยฎ ร une posologie de 0,6 mg/kg. La cytaphรฉrรจse se dรฉroulait alors 2 heures aprรจs lโingestion du 8-MOP. Toutefois, lโabsorption digestive du 8-MOP รฉtant variable, cela entraรฎnait une variation de sa concentration dans la suspension cellulaire prรฉlevรฉe et des effets secondaires (nausรฉes et vomissements). Cette technique a donc รฉtรฉ abandonnรฉe au profit de lโadministration du 8-MOP directement dans la poche de collecte, avant lโirradiation (appareil UVAR XTS โข). En revanche, le procรฉdรฉ de sรฉparation cellulaire nโa pas รฉvoluรฉ, la quantitรฉ de cellules collectรฉes restant faible, avec une programmation limitant le volume sanguin traitรฉ. Un appareil de troisiรจme gรฉnรฉration, le THERAKOSโข CELLEXโข a obtenu le marquage CE en avril 2008. Cet appareil utilise la technologie de prรฉlรจvement en flux continu, qui permet de limiter le volume extracorporel et de rรฉduire le temps de traitement de chaque patient. Il peut donc รชtre utilisรฉ pour le traitement des enfants (le trop grand volume sanguin extracorporel contre indiquait jusque lร l’utilisation de la PEC chez les individus de moins de 20 Kg). Le systรจme THERAKOSโข CELLEXโข prรฉsente ainsi les avantages suivant par rapport au systรจme THERAKOSโข UVARโข:
-les durรฉes de traitement sont plus courtes (1 heure et demi par sรฉance versus 3 heures)
-le volume sanguin extracorporel est rรฉduit
-il existe une configuration simple ou double-aiguille (la biponction รฉtait nรฉcessaire avec le systรจme THERAKOSโข UVARโข).
Dans le systรจme dissociรฉ (OFF LINE), la sรฉparation des cellules et leur traitement par UV-A sont rรฉalisรฉs par des dispositifs diffรฉrents. En France, en 2007, 54% des procรฉdures de PEC (soit 59% des patients) ont รฉtรฉ rรฉalisรฉes avec le systรจme dissociรฉ (16). Les cellules sont prรฉlevรฉes en utilisant des sรฉparateurs polyvalents, largement utilisรฉs pour les collectes en vue de thรฉrapie cellulaire. Les trois รฉtapes (collecte, traitement et rรฉinjection des cellules) sont dissociรฉes, ce qui rend la procรฉdure plus complexe. L’hรฉmaphรฉrรจse ร flux continu est effectuรฉe sur un sรฉparateur de cellules Cobe Spectraยฎ qui permet lโextraction dโune quantitรฉ importante de cellules mononuclรฉรฉes avec une contamination minimale en globules rouges. Ensuite, la poche contenant la suspension cellulaire est placรฉe dans lโappareil dโirradiation UV-A Vilbert-Lourmatยฎ et le temps dโirradiation est calculรฉ automatiquement par lโappareil pour dรฉlivrer la dose demandรฉe (2 J/cm2). Les cellules traitรฉes sont ensuite rรฉinjectรฉes au patient en 30 minutes.
Substratum physiopathologique
Les mรฉcanismes dโaction responsables des effets de la PEC sont encore peu connus (2). Le substrat physiopathologique suivant est avancรฉ: la PEC induirait l’apoptose des leucocytes traitรฉs. Ces leucocytes รฉvoluent vers une mort par apoptose et leurs antigรจnes sont captรฉs par les cellules prรฉsentatrices dโantigรจnes. Les cellules prรฉsentatrices dโantigรจnes peuvent alors induire une tolรฉrance et favoriser le dรฉveloppement de lymphocytes T rรฉgulateurs ou bien induire une rรฉponse cytotoxique. Il n’existe pas ร l’heure actuelle de marqueurs permettant de dรฉterminer ร lโavance la rรฉponse ร la PEC. Le psoralรจne est une molรฉcule chimique photosensibilisante qui sโintercale dans lโADN en se liant aux bases thymidines (6). Aprรจs photo-activation, le psoralรจne se lie de faรงon covalente (linking et cross-linking) ร deux bases thymidines. La consรฉquence directe des liaisons covalentes ร lโADN est lโentrรฉe en apoptose des cellules. La figure 8 rรฉsume ce processus. Ce phรฉnomรจne s’observe surtout au niveau des lymphocytes T, tandis que les monocytes semblent peu affectรฉs (18). Le processus dโapoptose est lent car les premiรจres cellules apoptotiques nโapparaissent quโaprรจs 6 heures de traitement. En moyenne, la moitiรฉ des lymphocytes sont apoptotiques au bout de 24 heures. Ainsi, la sรฉance de PEC durant environ 2 heures, la plupart des lymphocytes T ne sont pas encore apoptotiques lorsquโils sont rรฉinjectรฉs au patient.
Le principe actif de la PEC est donc un produit cellulaire constituรฉ de cellules vivantes mononuclรฉรฉes autologues qui ont entamรฉ le processus dโapoptose. La dรฉplรฉtion en cellules pathogรจnes due directement ร la procรฉdure nโest pas responsable de lโefficacitรฉ de la PEC car le contingent circulant de lymphocytes pathogรจnes reprรฉsente moins de 10% de lโensemble de cette population qui est majoritairement localisรฉe dans les tissus (2).
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