PHENOTYPE CLINIQUE ET PARACLINIQUE DE LA SARCOÏDOSE

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Physiopathologie de la sarcoïdose

La physiopathologie de la sarcoïdose est encore inconnue. Elle surviendrait chez des sujets ayant une prédisposition génétique telle qu’énoncée ci-dessus, en association avec la présence de facteurs environnementaux probablement multiples, infectieux et/ou non infectieux. Il a été suspecté que ces facteurs environnementaux soient aéroportés du fait de la fréquence des atteintes pulmonaires et de la sphère ophtalmologique et ORL (13).
Les progrès de l’immunologie ont permis de dresser une ébauche possible de la physiopathologie de la sarcoïdose. Un ou plusieurs antigène(s) spécifique(s) activeraient via des « signaux de danger » l’immunité innée. Les signaux de danger peuvent être exogènes, les PAMS (Pathogen Associated Molecular Patterns) ou endogènes et libérés par les cellules en souffrance, les DAMS (Damages Associated Molecular Patterns) dont les Heat Shock Proteins. Ceux-ci sont reconnus par les Pattern Recognition Receptors (PRR) des macrophages, dont les TLR, induisant leur activation par les voies intracellulaires NFкB, MPK, PI3K/Akt, ou Jak/STAT.
Les macrophages activés pourraient alors phagocyter l’antigène, surexprimer les molécules du système HLA I et II et produire de grandes quantités de cytokines de type Il-1, Il-6, Il-12, TNFa et moins d’Il 10. Via l’implication du complexe majeur d’histocompatibilité CMH II, ils présenteraient l’antigène aux lymphocytes naïfs par interaction CMH II – TCR (signal 1) et activeraient ainsi les lymphocytes T CD4. (14) (Figure 3). L’activation lymphocytaire se poursuit par l’interaction CD 80 – CD 28 et CD 40 – CD 40L (signal 2) et induit l’activation de la voie mTOR (Mammalian Target Of Rapamycin) (signal 3), régulateur central du métabolisme cellulaire en réponse aux facteurs environnementaux.
L’activation lymphocytaire est préférentiellement polarisée vers une différenciation Th1 dans la sarcoïdose. Les lymphocytes Th1 sont caractérisés par un profil de sécrétion représenté majoritairement par l’Il-2, l’IFN gamma, le TNFa induisant une réponse immune préférentiellement cellulaire (15). Le TNF est ainsi impliqué dans la formation mais aussi le maintien du granulome. L’agent antigénique causal et la pérennisation de l’inflammation cellulaire entraineraient alors une accumulation de macrophages puis la formation d’un « granulome épithélioïde et gigantocellulaire de petite taille, compacte » lorsque s’y associent des macrophages hautement différenciés (cellules épithélioïdes et des cellules géantes) ainsi que des lymphocytes polyclonaux. « L’absence de nécrose caséeuse » s’explique par l’absence de dégradation de l’agent causal. Le centre du granulome est essentiellement constitué de lymphocytes T CD4 alors que la périphérie de lymphocytes T CD8 (figure 4). Le granulome involue spontanément ou évolue en fibrose (nécrose fibrinoïde) du fait d’une modification du profil inflammatoire de type Th2 induisant un environnement riche en interleukine 4, 5, 6, 10 (Figure 5) (7)
Certains auteurs ont supposé d’après les études anatomopathologiques qu’à partir d’une porte d’entrée hypothétique ORL, l’infiltration granulomateuse pourrait débuter par une atteinte méningée de la base du crâne. L’atteinte méningée intéresserait par extension la tente du cervelet, la faux du cerveau, la vallée sylvienne puis se propager par contiguïté à l’hypothalamus, l’hypophyse, le système ventriculaire, l’épiphyse (17), les chiasmas et nerfs optiques en avant puis vers le bas, extension possible au niveau médullaire jusqu’aux racines de la queue de cheval.
L’inflammation pourrait également se propager depuis l’espace sous arachnoïdien vers les espaces de Virchow Robin en péri vasculaire puis vers le parenchyme cérébral (figure 6) (18,19). Cette diffusion via les espaces péri-vasculaires expliquerait les atteintes intra parenchymateuses avec la prédominance des granulomes et de l’inflammation en périphérie des artérioles et veinules mais aussi les possibles lésions vasculaires cérébrales. A l’extrême, les granulomes peuvent localement développer des masses pseudo tumorales (20).
La chronicisation de l’inflammation, associée à un environnement cytokinique différent, conduit à des réactions de fibrose notamment au niveau méningé du fait de l’infiltration de fibroblastes de la production de collagène donnant place à des pachyméningites chroniques (21,22).

Phénotype clinique et paraclinique de la sarcoïdose 

Les signes généraux

L’asthénie est souvent rapportée (70%). Elle est probablement multifactorielle : variation pondérale (prise de poids sous corticoïdes ou dénutrition), dépression, troubles du sommeil, dysthyroïdie. Elle est indépendante de l’activité de la maladie (5).

Les atteintes médiastino-pulmonaire

L’atteinte médiastino-pulmonaire est présente dans plus de 90% des cas. Elle est souvent pauci symptomatique, se manifestant par une toux isolée chronique. Ces signes fonctionnels pulmonaires frustes contrastent avec les lésions radiographiques.
La radiographie est le plus souvent anormale (90%). Il existe cinq stades radiographiques (24)
(Figure 7) :
-Stade 0 : radiographie thoracique normale,
-Stade 1 : adénopathies médiastinales,
-Stade 2 : adénopathies médiastinales associées à un infiltrat pulmonaire
-Stade 3 : infiltrats pulmonaires sans adénopathie,
-Stade 4 : fibrose pulmonaire.
La tomodensitométrie (TDM) thoracique haute résolution permet de retrouver dans 90% des cas des arguments en faveur d’une pneumopathie interstitielle diffuse et / ou des adénopathies médiastinales. En cas de TDM anormale, il est recommandé de poursuivre les investigations par une médiastino scopie ou endoscopie bronchique avec biopsies (16).
Le 18FDG TEP scanner aurait avec une sensibilité de 97% dans la détection des adénopathies médiastinales dans une série de 31 patients. Celle-ci semble être confirmée par d’autres études. Sa sensibilité est supérieure à celle de la scintigraphie au gallium, examen irradiant, ce dernier n’est plus réalisé en pratique. Il est recommandé de réaliser un 18FDG TEP scanner à la recherche d’une atteinte pulmonaire ou extra pulmonaire biopsiable notamment en cas de TDM thoracique normale (16).

Examens paracliniques permettant le diagnostic de granulomatose

Dans tous les cas, la  recherche d’une documentation histologique est indispensable et apporte un degré de confiance plus important au diagnostic de granulomatose. La réalisation de biopsies doit être si possible orientée. Les biopsies conjonctivales systématiques ne sont pas rentables pour le diagnostic (16).

Les atteintes neurologiques de la sarcoïdose

Les données épidémiologiques

Les atteintes neurologiques de la sarcoïdose sont rares (5 à 15%) selon les critères diagnostiques utilisés, souvent révélatrices (50 à 70% des cas selon une méta analyse de 2018) et sont parfois l’unique localisation de la sarcoïdose (10 à 19%) (16,27,28). Les atteintes neurologiques sont parfois peu symptomatiques. Des études anatomopathologiques suggèrent en réalité une atteinte infra clinique bien plus fréquente (25%).
La population atteinte de neurosarcoïdose est en moyenne plus âgée que celle débutant une sarcoïdose systémique. Enfin, l’extension neurologique d’une sarcoïdose systémique survient le plus souvent dans les deux ans suivant le début de la maladie (29). L’atteinte neurologique peut être centrale, périphérique ou musculaire (30).

Les atteintes neurologiques centrales (tableau 3)

Les atteintes du système nerveux central (SNC) sont plus fréquentes que les atteintes du système nerveux périphérique (SNP) : 85% versus 15%. La présentation clinique dépend de la topographie des granulomes avec une corrélation clinique/imagerie qui est imparfaite (19).
Les atteintes méningées
Elles peuvent être responsables de diverses présentations cliniques telles que : céphalées, troubles cognitifs, troubles psychiatriques détaillées ci-dessous.
Céphalées
Les céphalées sont un signe fréquent (37%) (31). Elles sont définies par les critères IHS suivants :
A. Toutes céphalées remplissant le critère C ;
B. Le diagnostic de neurosarcoïdose a été posé ;
C. Une preuve de causalité est établie par au moins deux éléments parmi les suivants :
1. Les céphalées sont apparues en relation temporelle avec le début de la neurosarcoïdose ;
2. Au moins un des éléments suivants parmi :
a. Les céphalées s’aggravent significativement en relation avec l’aggravation de la neurosarcoïdose
b. Les céphalées sont significativement améliorées en parallèle de l’amélioration de la neurosarcoïdose
3. Les céphalées sont associées à l’atteinte d’au moins un nerf crânien. D. Absence d’argument pour un diagnostic différentiel.
L’apparition de céphalées inhabituelles résistantes aux antalgiques de pallier I ou la présence d’un œdème papillaire bilatéral doivent faire évoquer une hypertension intracrânienne.
Les atteintes des nerfs crâniens
L’atteinte des nerfs crâniens (NC) est souvent présente. Tous les NC peuvent être atteints mais l’atteinte des nerfs VII uni ou bilatérale, V, VIII et II sont les plus fréquentes. L’atteinte du nerf
II est souvent associée à une uvéite postérieure et aux atteintes hypothalamo-hypophysaires (4,32).
Les atteintes parenchymateuses
Sont classés parmi les atteintes parenchymateuses le déficit sensitivo-moteur de topographie encéphalique, ataxie cérébelleuse, épilepsie décrites ci-dessous.
Épilepsie
Les crises d’épilepsie sont expliquées par la présence de granulomes méningés ou corticaux. Leur prévalence est estimée à 15%. L’épilepsie est alors lésionnelle et secondaire à la présence d’une masse intra-axiale, d’une atteinte méningée ou d’une hydrocéphalie.
Les atteintes neuro endocriniennes
L’une des atteintes centrales de prédilection est celle de la région hypothalamo hypophysaire (9%) résultant en une insuffisance antéhypophysaire (hypothyroïdie, hypogonadisme) avec cliniquement une dysfonction érectile et/ou baisse de libido, un syndrome aménorrhée galactorrhée. Une atteinte post hypophysaire (syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti diurétique) peut se manifester par un syndrome polyuro-polydipsique, une hyperphagie, une prise de poids, des troubles de la régulation thermique (29).
Les atteintes neurologiques vasculaires
Il a également été décrit dans de rares cas des atteintes vasculaires (0,6%) d’origine ischémique, plus rarement hémorragique. Des cas de thromboses veineuses cérébrales ont été décrits et seraient probablement plus en lien avec le risque thrombotique augmenté au cours de la sarcoïdose qu’avec une atteinte spécifique de NS. Le plus souvent, ces évènements thrombotiques surviennent chez des sujets masculins et d’origine européenne. Les lésions vasculaires atteignent le plus souvent les artères de moyen calibre par différents mécanismes : angiopathie granulomateuse, vascularite secondaire ou nécrose fibrinoïde de la parois vasculaire (33–36).
Les atteintes médullaires
Les atteintes médullaires (18%) évoluent souvent très progressivement (16). Elles sont typiquement de topographie cervico thoracique, transverses et extensives, souvent œdémateuses. Un phénomène de Koebner peut survenir au contact de hernies discales (37).

Les atteintes neurologiques périphériques

Les atteintes neurologiques périphériques sont plus rares (14-21%) (16). Elles sont le plus souvent chroniques et dues à l’accumulation de granulomes dans l’épinèvre ou le périnèvre (polyradiculonévrite chronique, méningoradiculite) (29)
Typiquement, la neuropathie associée à la sarcoïdose est une polyneuropathie longueur dépendante ou une polyradiculonévrite chronique. Elle est le plus souvent axonale mais des neuropathies pseudo-démyélinisantes ont été décrites. De même, elle semble être plus souvent sensitive que motrice. (38)
Les autres types de neuropathies (mono neuropathie multiples, neuronopathie sensitive ou motrice, méningoradiculite, plexopathie) sont possibles mais plus rares (39).

Les atteintes musculaires

Les atteintes musculaires de la sarcoïdose sont extrêmement rares (1%). Quatre présentations cliniques sont individualisées : forme nodulaire, forme myopathique subaiguë ou forme myogène chronique progressive, forme mixte neurogène et myogène (29)

Les signes associés à la neurosarcoïdose

Certaines manifestations cliniques non spécifiques sont fréquemment associées à la neurosarcoïdose dont la fatigue ainsi que le « brain fog » défini par Stern et al en 2018 comme étant des troubles cognitifs mineurs (ralentissement psychique, troubles de la concentration et de l’attention). Elles doivent faire rechercher une explication alternative à l’atteinte neurologique de la sarcoïdose (dépression, anxiété, trouble du sommeil, hypothyroïdie, infections) (16,40). Les troubles cognitifs chez un sujet jeune doivent faire évoquer une NS en cas de signe neurologique associé tels qu’un syndrome pyramidal, une paraparésie spastique, une abolition du réflexe pupillaire afférent, une crise convulsive, une neuropathie périphérique, myopathie ou tout signe d’atteinte extra neurologique (41). Leur amélioration sous anti TNFa serait non spécifique et en lien avec la régression de l’inflammation et du stress oxydatif selon certains auteurs (42).

Les examens complémentaires 

Analyse du liquide céphalo rachidien (LCR)

L’analyse du LCR permet de chercher des signes d’inflammation intrathécale et de chercher des arguments en faveur d’un diagnostic différentiel. Le LCR est normal dans environ 30% des cas et n’élimine pas le diagnostic, de même, le LCR peut être anormal bien que l’IRM ne soit pas pathologique.
Le LCR retrouve typiquement dans 50 à 70% des cas des signes non spécifiques d’inflammation tels qu’une méningite lymphocytaire, une hyperprotéinorachie et hypoglycorachie, une élévation de l’index gamma et la présence de bandes oligo-clonales spécifiques du LCR.
L’élévation de la cellularité et l’hypoglycorachie sont des marqueurs d’activité de la maladie. L’hyperprotéinorachie est possiblement en lien avec une rupture de la barrière hémato encéphalique (11). Globalement, ces anomalies sont plus fréquemment rencontrées en cas d’atteinte leptoméningée en IRM (43). La présence de bandes oligo-clonales spécifiques du LCR s’expliquerait en partie par une rupture de la barrière hémato encéphalique mais surtout par une synthèse intrathécale. Un argument en faveur d’une neurosarcoïdose par opposition à la sclérose en plaques est la possibilité de diminution voire disparition de la synthèse intrathécale sous traitement (44,45).
L’élévation de l’ECA dans le LCR est possible mais peu discriminante par rapport aux autres maladies inflammatoires. Son intérêt dans le diagnostic de la NS est controversé et ne fait pas parti des critères diagnostiques (16). Selon Zajicek et al, le meilleur marqueur serait un « ACE index » en analogie avec l’index IgG (4).
Du fait de l’absence de spécificité des examens complémentaires, certaines études tentent de rechercher de nouveaux biomarqueurs diagnostiques tels que le phénotypage lymphocytaire ou les interleukines 6 et 10, significativement augmentés en cas de neurosarcoïdose par opposition aux autres maladies inflammatoires du SNC. Ces biomarqueurs sont encore au stade de la recherche et ne sont pas réalisés en pratique courante (46,47).

IRM cérébrale

L’IRM cérébrale avec séquences injectées est considérée comme un examen clé pour le diagnostic de neurosarcoïdose (16). Elle présente l’intérêt d’une sensibilité élevée (18,48).
Inflammation diffuse
L’IRM cérébrale montre parfois des hypersignaux de substance blanche de topographie évocatrice (30 – 70% selon les études, tableau 4) : atteinte des nerfs optiques, du plancher du V4, du tronc cérébral, des pédoncules cérébelleux, de l’axe hypothalamo-hypophysaire.
Inflammation focale
Il existe souvent un rehaussement leptoméningé typiquement micronodulaire pouvant être confluent après injection de gadolinium (19 – 60%, selon les études, tableau 4).
Hydrocéphalie
Une hydrocéphalie peut être observée (9%) et doit faire penser au diagnostic dans le cas d’une présentation initiale car elle impose une prise en charge neurochirurgicale urgente(16). L’hydrocéphalie peut être non communicante en cas de sténose de l’aqueduc de Sylvius par des granulomes ou communicante en cas de méningite chronique.

IRM médullaire

L’IRM médullaire révèle souvent des prises de contraste méningées ou une myélite typiquement transverse et extensive posant la question d’un diagnostic différentiel avec les maladies du spectre NMOSD. La topographie cervico thoracique ainsi que les prises de contraste sous piales, nodulaires, postérieures, irrégulières doivent faire évoquer le diagnostic. Le « signe du trident » caractéristique de la neurosarcoïdose est décrit mais rarement trouvé associant une prise de contraste sous piale circonférentielle bilatérale et un hypersignal de topographie médiane. Dans ce contexte, l’absence d’anticorps anti aquaporine 4 ou anti-MOG est importante à vérifier.

Table des matières

LE DES MATIERES
LE SERMENT D’HIPPOCRATE
REMERCIEMENTS
LISTE DES ABREVIATIONS
TABLE DES MATIERES
SOMMAIRE DES TABLEAUX
SOMMAIRE DES FIGURES
I. INTRODUCTION
A. ÉPIDEMIOLOGIE
B. FACTEURS DE PREDISPOSITION
C. PHYSIOPATHOLOGIE DE LA SARCOÏDOSE
D. PHENOTYPE CLINIQUE ET PARACLINIQUE DE LA SARCOÏDOSE (23)
1. Les signes généraux
2. Les atteintes médiastino-pulmonaire
3. Les atteintes extra thoraciques de la sarcoïdose
4. Examens paracliniques d’orientation
5. Examens paracliniques permettant le diagnostic de granulomatose
E. LES ATTEINTES NEUROLOGIQUES DE LA SARCOÏDOSE
1. Les données épidémiologiques
2. Les atteintes neurologiques centrales (tableau 3)
3. Les atteintes neurologiques périphériques
4. Les atteintes musculaires
5. Les signes associés à la neurosarcoïdose
6. Les examens complémentaires (Tableau 4)
F. STRATEGIE DIAGNOSTIQUE DE LA NEUROSARCOÏDOSE
G. DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS
H. TRAITEMENT DE LA NEUROSARCOÏDOSE (23,29,49,54–57) (ANNEXE 5)
I. LES FACTEURS PRONOSTIQUES (58)
J. SURVEILLANCE
II. OBJECTIFS DE L’ETUDE
III. MATERIEL ET METHODE
A. SELECTION DES PATIENTS
B. DONNEES RECUEILLIES
1. Caractéristiques de la population :
2. Caractéristiques cliniques de la population
3. Caractéristiques paracliniques de la population
4. Classification des atteintes d’organes
5. Prise en charge thérapeutique de la population
6. Données de suivi et gestion des perdus de vues
IV. ANALYSES STATISTIQUES
V. RESULTATS
A. DESCRIPTION DEMOGRAPHIQUE DE LA POPULATION
B. DIAGNOSTIC DE LA NEUROSARCOÏDOSE
1. Diagnostic selon les critères de la conférence de consensus 2018.
2. Délai entre le début de la maladie et l’atteinte neurologique de la sarcoïdose
3. Délai au diagnostic de l’atteinte neurologique de la sarcoïdose
4. Modalités du diagnostic de sarcoïdose
C. CARACTERISTIQUES CLINIQUES
D. CARACTERISTIQUES PARACLINIQUES
1. Caractéristiques biologiques
2. Analyse du liquide cérébrospinal (tableau 13)
3. Caractéristiques radiologiques (tableau 14, 15)
4. Caractéristiques électro-neuro-myographiques
5. Autres caractéristiques paracliniques :
6. Caractéristiques générales
E. DONNEES DE PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE
1. Corticothérapie
2. Traitements immunosuppresseurs
F. DONNEES DE HANDICAP A LA FIN DU SUIVI DE LA NEUROSARCOÏDOSE
G. ÉVOLUTION DES MODALITES DIAGNOSTIQUES AVEC LE TEMPS
H. ÉTUDES COMPARATIVES EN SOUS-GROUPE
1. Atteinte neurologique révélatrice ou non
2. Selon l’âge
3. Selon le genre
VI. DISCUSSION
VII. CONCLUSION
VIII. BIBLIOGRAPHIE
IX. ANNEXES
X. RESUME
XI. SUMMARY
XII. COMMUNICATIONS AFFICHEES

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