PHÉNOMÉNOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE DES DYSKINÉSIES INDUITES PAR LA L-DOPA

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LES GANGLIONS DE LA BASE

Bien que le terme « ganglion » soit en général appliqué au système nerveux périphérique, les ganglions de la base, encore appelés noyaux gris centraux, représentent un ensemble de structures cérébrales d’origine diencéphalique et mésencéphalique. La partie dorsale des ganglions de la base comprend le noyau caudé et le putamen (constituant le néostriatum, décrit précédemment) ainsi que le globus pallidus (formant le paléostriatum). Bien que ne faisant pas partie des ganglions de la base au sens strict, la substance noire, le noyau sous-thalamique et le noyau pédonculopontin sont généralement associés à ces structures avec lesquelles ils sont interconnectés. La partie ventrale des ganglions de la base comprend des structures localisées sous la commissure antérieure et représentées par la substantia innominata (encore appelée substance innominée de Reichert), le noyau basal de Meynert, le noyau accumbens et le tubercule olfactif.
Les ganglions de la base forment un réseau neuronal mettant en jeu des circuits complexes au sein desquels les fibres extra-pyramidales, responsables de l’activité motrice automatique et réflexe (équilibre, adaptation posturale, retrait aux stimuli douloureux), forment des relais. Les noyaux gris centraux sont, en outre, impliqués dans différentes formes d’apprentissage sensori-moteur, en particulier la mémoire procédurale. Fonctionnellement, les ganglions de la base présentent quatre grandes caractéristiques. Premièrement, des dommages ou dysfonctionnements touchant sélectivement ces structures perturbent les fonctions motrices et peuvent également produire des déficits significatifs dans des fonctions telles que la cognition, la perception ou l’activité mentale. De plus, les ganglions de la base apparaissent anatomiquement et fonctionnellement divisés en circuits parallèles traitant des informations comportementales distinctes. Ces réseaux juxtaposés sont au nombre de cinq : les circuits moteur, oculo-moteur, dorsolatéral préfrontal, latéral orbitofrontal et cingulaire antérieur. Par ailleurs, la fonction initiale des ganglions de la base est généralement considérée comme étant d’assurer un rôle désinhibiteur (pour revue : Silkis, 2000 ; cf. chapitre suivant). Enfin, les pathologies associées à des dysfonctionnements des ganglions de la base peuvent être décrites comme résultant d’altérations au niveau des interactions neurochimiques qu’entretiennent entre elles les différentes structures des ganglions de la base. D’un point de vue moteur, des dysfonctionnements au niveau des ganglions de la base sont à l’origine de pathologies sévères, illustrées par la maladie de Parkinson, la chorée de Huntington, ou le syndrome de Gilles de la Tourette.

DESCRIPTION DU MODÈLE ANATOMO-FONCTIONNEL CLASSIQUE

Sur la base des données anatomiques, pharmacologiques et physiologiques, obtenues chez l’Homme et l’animal au cours des années 1980, le premier modèle d’organisation anatomo-fonctionnelle des noyaux gris centraux a été proposé par Albin et collaborateurs en 1989. Ce modèle, comprenant deux circuits parallèles, a ensuite été repris par Alexander et Crutcher (1990) ainsi que par Delong (1990). Considéré comme le schéma de référence en ce qui concerne l’organisation des ganglions de la base, ce modèle explique le rôle exercé par les noyaux gris centraux sur le contrôle du mouvement dans les conditions physiologiques. Il a, en outre, permis de conceptualiser les altérations fonctionnelles induites par la dégénérescence de la voie dopaminergique nigro-striatale dans le cadre de la maladie de Parkinson (Delong, 1990).
Selon le modèle initialement proposé par Albin et coll. (1989), le striatum, qui reçoit des afférences excitatrices massives de l’ensemble du cortex, constitue l’entrée principale du circuit des ganglions de la base. Il est connecté aux structures de sorties, la SNr et le GPi (noyau entopédonculaire chez le Rat), par l’intermédiaire de deux voies dites « directe » et
« indirecte ». La voie directe, mono-synaptique et inhibitrice, est composée de neurones striataux GABAergiques qui co-expriment la substance P et/ou la dynorphine et se projettent directement vers les structures de sortie. La voie indirecte, poly-synaptique, est globalement excitatrice puisqu’elle se compose de deux connexions inhibitrices et d’une excitatrice. La première connexion est représentée par les neurones striataux qui expriment le GABA et les enképhalines et se projettent en direction du GPe (globus pallidus chez le Rat). La seconde connexion fait intervenir la projection des neurones GABAergiques pallidaux en direction du noyau sous-thalamique (NST). Enfin, la dernière connexion correspond à la projection des neurones glutamatergiques du NST vers les structures de sortie. Ces structures envoient à leur tour des projections, de type GABAergique inhibiteur, en direction du thalamus qui exerce un effet excitateur sur le cortex cérébral, activant ainsi les voies motrices corticales (Figure 6A). Suivant ce schéma, le contrôle exercé par les noyaux gris centraux sur les fonctions motrices réside dans la capacité de ce double circuit direct-indirect à produire des effets opposés au niveau des structures de sortie des ganglions de la base, lesquels sont en relation immédiate avec le cortex. L’activation de la voie directe, qui inhibe les structures de sortie des ganglions de la base, provoque ainsi une désinhibition de la voie thalamo-corticale, engendrant un effet permissif sur l’expression des activités corticales. Ce processus de désinhibition, considéré comme central dans la physiologie des noyaux gris centraux, est généralement avancé pour rendre compte des processus d’initiation du mouvement. À l’inverse, la mise en jeu de la voie indirecte engendre un effet répresseur sur l’expression des programmes moteurs en renforçant l’inhibition exercée au niveau des voies thalamo-corticales. On considère que ce processus pourrait participer au contrôle de l’amplitude du mouvement et à l’inhibition des programmes moteurs inappropriés. Dans les conditions physiologiques normales, il s’établit un équilibre entre l’action inhibitrice de la voie directe et l’action excitatrice de la voie indirecte qui permet aux ganglions de la base d’exercer leurs fonctions régulatrices de la motricité. Le contrôle de cet équilibre est, en raison de l’expression différente des récepteurs dopaminergiques au niveau striatal, assuré par les neurones dopaminergiques originaires de la SNc. De nombreux travaux indiquent en effet que les récepteurs dopaminergiques de type D1 sont principalement exprimés par les corps cellulaires des neurones de la voie striato-pallidale directe, tandis que les récepteurs D2 sont préférentiellement localisés sur les neurones striato-pallidaux appartenant à la voie indirecte (pour revue : Suremeier et coll., 2007). Le recrutement des récepteurs D1, couplés à une protéine Gs, augmente l’activité de l’adénylyl cyclase, produisant une stimulation des cellules sur lesquelles ils sont localisés. La mise en jeu des récepteurs D2, couplés à une protéine Gi, inhibe en revanche l’activité neuronale. La dopamine libérée au niveau striatal provoquerait donc l’activation des neurones de la voie directe et l’inhibition des neurones de la voie indirecte. Dans ce contexte, la perte progressive des neurones dopaminergiques résultant de la maladie de Parkinson serait à l’origine d’un profond déséquilibre entre les niveaux d’activité de ces deux voies : la voie directe deviendrait en effet « hypoactive » tandis que la voie indirecte serait « hyperactive ». Ces phénomènes ont tous deux pour conséquences une augmentation de l’activité des structures de sortie des ganglions de la base.

REMISE EN CAUSE DE CE MODÈLE

Le modèle d’organisation anatomo-fonctionnelle des ganglions de la base en deux circuits parallèles, initialement proposé par Albin et collaborateurs (1989), a apporté une aide précieuse dans la compréhension des troubles moteurs résultant des dysfonctionnements de cet ensemble de structures. Toutefois, ce modèle ne prend pas en compte toute la complexité des ganglions de la base, notamment l’existence de certaines voies anatomiques (pour revue : Chesselet & Delfs, 1996). Les études biochimiques et électrophysiologiques sont, en outre, de plus en plus nombreuses à remettre en cause ce schéma classique (pour revue : Parent & Cicchetti, 1998).
Une des critiques majeures à l’encontre du modèle classique concerne la ségrégation des projections striatales efférentes. En effet, il a été montré, chez le Rat, que les neurones striataux efférents, à l’origine des voies directe et indirecte, présentent de nombreuses 53
collatérales intra-striatales, si bien que ces neurones pourraient être étroitement interconnectés au sein même du striatum (Yung et coll., 1996), remettant en cause le concept initial de deux voies totalement séparées. En effet, certaines terminaisons du GPe (globus pallidus chez le Rat), originaires du striatum, sont immuno-positives pour la substance P, suggérant que des neurones de la voie « directe » émettent également des collatérales dans cette structure. De façon similaire, des terminaisons immuno-positives pour les enképhalines sont retrouvées dans la SNr, indiquant que les axones de la voie « indirecte » présentent des arborisations collatérales dans une structure classiquement associée à la voie « directe » (Wu et coll., 2000). Ces mêmes auteurs ont en outre indiqué que, chez le Rat, de telles arborisations collatérales pourraient concerner 2/3 des neurones striataux efférents. Chez l’Homme et le Singe, Reiner et coll. (1999) ont récemment confirmé la notion classique selon laquelle les neurones GABAergiques striataux se projetant sur le GPi contiennent à la fois de la substance P et de la dynorphine mais pas les enképhalines, ces dernières étant exprimées uniquement dans les neurones se projetant vers le GPe. Toutefois, ces auteurs ont indiqué que les neurones à l’origine de la voie directe se projetant sur la SNr contiennent de la substance P, mais pas de dynorphine. En outre, certains neurones GABAergiques co-exprimant les enképhalines apparaissent également contenir de la substance P (Reiner et coll., 1999), remettant en partie en cause le concept d’une ségrégation des neurones striataux efférents reposant sur une expression différente des neuropeptides. Le concept d’une ségrégation reposant sur l’expression différente des récepteurs dopaminergiques D1 et D2 dans le striatum est, de plus, également contesté. En effet, des études d’hybridation in situ ont montré qu’il existait une co-localisation des ARNm codant les récepteurs D1 et D2 dans de nombreux neurones striataux (pour revue : Surmeier et coll., 2007). Plus récemment, Aizman et coll. (2000) ont également indiqué que les récepteurs D1 et D2 pourraient être co-localisés dans virtuellement tous les neurones épineux striataux. En outre, l’administration intra-striatale d’un agoniste D1 (le SKF 38393) ou d’un agoniste D2 (le quinpirole) induit, chez le Rat, des modifications métaboliques identiques dans les trois principaux sites de projection du striatum (Blandini et coll., 2000). Ces observations remettent ainsi partiellement en cause le principe admis de deux voies de sortie individualisées, et d’une ségrégation des récepteurs dopaminergiques D1 et D2 régulant chacune des deux voies.
Le concept de voie directe et indirecte est également contesté par des données anatomiques montrant l’existence de projections directes du GPe sur les structures de sortie des ganglions de la base (Parent & Hazrati, 1995b). Ainsi, le GPe peut interagir directement avec la SNr et le GPi (noyau entopédonculaire chez le Rat), sans passer par le relais anatomique représenté par le NST (Figure 6B). De plus, les relations existant entre le GPe et le NST, deux structures associées à la voie indirecte, ne semblent pas limitées à une simple fonction de relais entre le striatum et les voies de sortie. En effet, les neurones du NST, qui reçoivent des afférences du GPe, se projettent en retour sur les neurones du GPe, donnant ainsi naissance à une boucle exerçant un contrôle rétroactif sur l’activité de la voie indirecte (pour revues : Parent & Hazrati, 1995b ; Smith et coll., 1998). De même, il a été montré que les neurones du GPe se projettent également vers les noyaux réticulaires du thalamus, suggérant que cette structure pourrait influencer les fonctions motrices indépendamment des structures de sortie (Shammah-Lagnado et coll., 1996). Enfin, dans le modèle classique, la voie cortico-subthalamique est sous-représentée. En effet, plusieurs études ont montré l’existence de projections directes du cortex vers le NST (pour revue : Smith et coll., 1998), indiquant qu’à l’instar du striatum le NST pourrait également constituer une structure d’entrée des ganglions de la base (Figure 6B). Le fait que la stimulation à haute fréquence du NST représente le traitement neurochirurgical le plus efficace des perturbations motrices exprimées par des patients parkinsoniens ainsi que des dyskinésies tardives induites par la thérapie L-DOPA (pour revue : Pahwa et coll., 2006) semble en accord avec cette suggestion. Les mécanismes qui participent à cette restauration fonctionnelle grâce au NST restent cependant relativement controversés (pour revue : Garcia et coll., 2005).

SYSTÈMES DE NEUROTRANSMISSION ET DE NEUROMODULATION ÉTUDIÉS

La propriété fonctionnelle caractéristique des cellules excitables réside dans leur aptitude à recevoir, conduire et intégrer des informations. Bien que divers types de cellules puissent assumer certaines de ces fonctions, voire toutes, les neurones constituent une population cellulaire unique du fait de leur capacité à transmettre les informations au sein de réseaux qui contrôlent les comportements. Une grande variété de substances peut induire des effets neurotransmetteurs ou neuromodulateurs. La nature de ces substances neuroactives commence au niveau même du métabolisme des acides aminés (glutamate, GABA) pour s’étendre à des peptides éminemment plus complexes. Ces molécules neuroactives se fixent à des récepteurs spécifiques. L’existence de classes multiples de récepteurs pour un même neurotransmetteur semble, en outre, constituer une règle plus qu’une exception qui illustre toute la diversité fonctionnelle des réseaux neuronaux. Dans le prochain chapitre, nous décrirons en détail les systèmes de neurotransmission (glutamate et dopamine) et de neuromodulation (enképhalines) striataux sur lesquels s’est focalisée notre étude.

LE GLUTAMATE

Le L-glutamate, considéré comme le principal neurotransmetteur de la voie cortico-striatale, représente la plus abondante substance neurostimulatrice du système nerveux central des mammifères. Fonctionnellement, il apparaît impliqué dans la majeure partie des fonctions cérébrales en raison de son impact excitateur immédiat. Il possède, en outre, un rôle fondamental dans les processus de potentialisation à long terme (en anglais « long-term potentiation », LPT) qui sont considérés comme le substrat moléculaire des processus d’apprentissage et de mémoire (pour revues : Meldrum, 2000 ; Tzschentke, 2002). Les neurones glutamatergiques sont particulièrement abondants dans le cortex, à partir duquel ils se projettent dans de nombreuses structures sous-corticales incluant par exemple le striatum, le noyau accumbens, l’hippocampe, le complexe basolatéral de l’amygdale, la substance noire et le colliculus supérieur (Figure 7). De nombreuses voies glutamatergiques intrinsèques ont également été décrites dans l’hippocampe ainsi que des neurones de projection originaires de l’hippocampe et innervant l’hypothalamus, le noyau accumbens et le septum latéral.

STOCKAGE VÉSICULAIRE ET LIBÉRATION

Alors que les effets excitateurs du glutamate au niveau du cerveau et de la moelle épinière des mammifères sont connus depuis le début des années 1950 (pour revue : Meldrum, 2000), son statut de neurotransmetteur ne s’est imposé que vers la fin des années 1970. Néanmoins, les premières études suggérant l’implication de vésicules synaptiques dans son stockage et sa libération, processus classiquement retenus comme l’un des critères caractérisant les neurotransmetteurs, ne sont apparues que bien plus tardivement (Disbrow et coll., 1982 ; Naito & Ueda, 1985). L’existence de transporteurs vésiculaires du glutamate n’a de plus été démontrée que très récemment grâce aux techniques de clonage (Bellocchio et coll., 2000 ; Takamori et coll., 2000, Varoqui et coll., 2002). Ces études ont mis en évidence l’existence de trois transporteurs vésiculaires (VGLUT1, VGLUT2 et VGLUT3) dont seuls les deux premiers types apparaissent exprimés dans les neurones glutamatergiques. VGLUT1 est plus abondant au niveau du cortex cérébral et de l’hippocampe alors que VGLUT2 est préférentiellement localisé dans le diencéphale et le rhombencéphale (pour revue : Takamori, 2006). VGLUT3 apparaît, quant à lui, être exprimé par des populations neuronales libérant d’autres neurotransmetteurs tels que les interneurones cholinergiques striataux ou les interneurones GABAergiques ou sérotoninergiques du cortex et de l’hippocampe (pour revue : Takamori, 2006). La topologie transmembranaire de ces transporteurs est supposée être constituée de huit à dix domaines transmembranaires. Ces transporteurs ont une affinité pour le glutamate 100 à 1000 fois plus faible que celle des transporteurs plasmiques du glutamate et, contrairement à ces derniers, ils apparaissent incapables de transporter le L-aspartate (Reimer et coll., 2001). La concentration intravésiculaire de glutamate résultant de ce transport est estimée à 100 mmol/L (Meldum, 2000). L’activité des transporteurs semble dépendre du gradient électrochimique généré par une pompe H+-ATPase vésiculaire (Ozkan & Ueda, 1998). Ce transport manifeste, en outre, une dépendance biphasique aux ions Cl-, lesquels, à faible concentration, activent les transporteurs et, à fortes concentrations, les inhibent. Les ions Cl- pourraient servir à compenser l’entrée de cations résultant de l’activité de la pompe H+-ATPase mais le mécanisme par lequel les ions chlorures interagissent avec les transporteurs demeure inconnu. Il a également été montré que le système GAPDH-3PGK localisé au niveau des vésicules synaptiques glutamatergiques contribue à maintenir un apport constant d’ATP à la pompe H+-ATPase (Ikemoto et coll., 2003). Ce système recycle l’ADP en ATP via la glycolyse, grâce à la conversion du glycéraldéhyde-3-phosphate en 1,3-bisphosphoglycérate, aux dépens du NAD et du Pi, catalysée par la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) associée aux vésicules. Le produit de cette réaction transfère ensuite la haute énergie de sa liaison phosphate à l’ADP, grâce à l’activité 3-PGK (en anglais « GAPDH-bound 3-phosphoglycerate kinase »).
Les neurones cortico-striataux présentent une activité électrique spontanée (Cowan & Wilson, 1994). Leur dépolarisation génère un potentiel d’action biphasique, composé d’une phase initiale positive suivie d’une phase négative plus longue. La propagation de ce potentiel d’action dans la terminaison conduit à une libération massive de glutamate dans la fente synaptique (pour revue : Hertz, 2006). Cette libération s’effectue à partir des vésicules des terminaisons, selon un mécanisme dépendant du calcium et impliquant des canaux ioniques voltage-dépendants de type N et P/Q. Récemment, un mécanisme similaire de libération a été mis en évidence au niveau des cellules gliales, qui expriment une machinerie exocytotique identique à celle des neurones (pour revue : Voltera & Meldolesi, 2005). Un nombre croissant d’études suggère en effet que les cellules gliales sont capables de libérer du glutamate au niveau extracellulaire, suivant six mécanismes distincts (pour revue : Malarkey & Parpura, 2007 ; Figure 9) :
¾ une libération calcium-dépendante ;
¾ une inversion du sens de la capture opérée par les transporteurs plasmiques gliaux ;
¾ un efflux résultant du fonctionnement de l’échangeur cystine-glutamate (X c ) ;
¾ une libération via les récepteurs purinergiques ionotropiques P2X7 ;
¾ une ouverture de canaux anioniques induite par gonflement cellulaire ;
¾ une libération via des « hémi-canaux » correspondant à des « hémi-jonctions GAP » fonctionnelles.
Ces données concernant les cellules gliales s’opposent à la conception selon laquelle le glutamate ne pourrait être libéré à partir de vésicules qu’au niveau des neurones et, à l’inverse, selon un mécanisme n’impliquant pas les vésicules en ce qui concerne les cellules gliales (pour revue : Danbolt, 2001).

RECAPTURE

Les systèmes de capture du glutamate jouent un rôle important dans l’inactivation de ce neurotransmetteur au niveau synaptique, notamment en raison de son caractère excitotoxique. En effet, de nombreuses études, in vitro et in vivo, ont démontré que l’invalidation transgénique, la répression antisens ou l’inhibition pharmacologique des transporteurs du glutamate provoquent un accroissement des taux extracellulaires de glutamate à l’origine d’une toxicité neuronale.
On dénombre actuellement cinq familles de transporteurs des acides aminés excitateurs (en anglais « excitatory amino acid transporters », EAAT) : EAAT1 à EAAT5 selon la nomenclature utilisée chez l’Homme. Ces transporteurs, différents des transporteurs exprimés  au niveau vésiculaire, le sont tant sur le plan de leur expression régionale et cellulaire que sur celui de leurs caractéristiques moléculaires et pharmacologiques. Le transporteur EAAT1 (équivalent à GLAST chez le Rat) est relativement ubiquiste et préférentiellement exprimé au niveau des cellules gliales (pour revues : Danbolt, 2001 ; Kanai & Hediger, 2004 ; Beart & O’Shea, 2007). EAAT2 (GLT1 chez le Rat), dont l’expression cérébrale est diffuse et très abondante, est en revanche presque exclusivement glial. Les transporteurs EAAT3 (EAAC1 chez le Rat) et EAAT4 sont, au contraire, majoritairement exprimés au niveau neuronal. EAAT3 est distribué de manière assez large dans l’ensemble du système nerveux central alors qu’EAAT4 est principalement exprimé dans le cervelet par les cellules de Purkinje. EAAT5 est, quant à lui, essentiellement localisé au niveau des cellules bipolaires et photoréceptrices de la rétine (pour revues : Danbolt, 2001 ; Kanai & Hediger, 2004 ; Beart & O’Shea, 2007). Des données fonctionnelles ont confirmé la prédominance des cellules gliales dans le transport du glutamate (pour revue : Danbolt, 2001) qui, outre l’intérêt physiologique que représente la prévention des effets extracellulaires toxiques du glutamate, permet d’entretenir le cycle glutamate-glutamine, constituant un processus métabolique essentiel du système nerveux central. Bien qu’elle soit suspectée depuis plus de 30 ans, l’existence de transporteurs glutamatergiques localisés au niveau présynaptique n’est pas encore clairement démontrée. Des données récentes suggèrent néanmoins qu’une forme variante d’EAAT2 pourrait être responsable de la capture présynaptique du glutamate au niveau du cortex, du thalamus et de l’hippocampe (Schmitt et coll., 2002 ; Chen et coll., 2002 ; Chen et coll., 2004). La difficulté à démontrer l’existence de systèmes de transport présynaptiques pourrait résulter de la faible expression de ces transporteurs en regard de ceux exprimés au niveau glial. Néanmoins, l’étroite cohésion existant entre les cellules gliales et les terminaisons glutamatergiques pourrait également limiter les capacités d’accès des anticorps utilisés dans les études immuno-histologiques. Concernant plus particulièrement le striatum, les isoformes GLT1a et GLT1b ont été identifiées en relativement grandes quantités chez le Rat (Chen et coll., 2002 ; Lauriat et coll., 2007) mais leur localisation présynaptique reste néanmoins à établir (Figure 10). D’un point de vue pharmacologique, il est communément admis que le transport de glutamate nécessite le co-transport de trois ions Na+ et d’un ion H+, accompagné d’une sortie d’un ion K+ pour permettre le maintien d’un large gradient de concentration de part et d’autre de la membrane plasmique (pour revues : Danbolt, 2001 ; Kanai & Hediger, 2004 ; Shigeri et coll., 2004). Sur la base de cette stœchiométrie, il a été calculé que les transporteurs du glutamate sont capables, dans les conditions physiologiques, d’augmenter la concentration intracellulaire de glutamate de 5 x 106 fois (Zerangue & Kavanaugh, 1996), indiquant que ces mécanismes sont particulièrement performants. Enfin, il existe de nombreux inhibiteurs des transporteurs du glutamate, parmi lesquels plusieurs dérivés du glutamate lui-même et certains agonistes glutamatergiques, comme le thréo-3-méthylglutamate ou l’acide dihydrokaïnique. Ces composés présentent évidemment l’inconvénient d’être des agonistes des récepteurs glutamatergiques et sont donc relativement peu exploités expérimentalement. Parmi les autres outils pharmacologiques disponibles, l’acide L-trans-pyrrolidine-2,4-dicarboxylique (PDC), qui agit comme substrat compétitif d’EAAT1 à EAAT4 et comme inhibiteur d’EAAT5, est de loin le plus couramment utilisé. En présentant également peu d’affinité pour les récepteurs glutamatergiques, le DL-thréo-β-benzyloxyaspartate (DL-TBOA), un analogue de l’aspartate, présente, à l’inverse du PDC, la propriété d’inhiber la capture de glutamate en bloquant le transporteur. Enfin, bien que possédant une moins bonne affinité pour les transporteurs du glutamate (Ki de l’ordre de 200 µM contre quelques dizaines de µM pour le PDC ou le TBOA), l’acide L-α-aminoadipique (L-αAA) présente néanmoins la particularité d’inhiber à la fois la capture gliale de glutamate et l’échange cystine/glutamate. Il est, en outre, toxique pour les cellules gliales (Pow, 2001).

RÉCEPTEURS ET MÉCANISMES DE TRANSDUCTION

Il existe deux grandes familles distinctes de récepteurs glutamatergiques : les récepteurs ionotropiques et les récepteurs métabotropiques (pour revues : Danbolt, 2001 ; Kew & Kemp, 2005 ; Ferraguti & Shigemoto, 2006, Figure 11).

Les récepteurs glutamatergiques ionotropiques

Les récepteurs glutamatergiques de type ionotropique correspondent en fait à des canaux ioniques dont l’ouverture, commandée par la liaison du ligand, provoque une entrée massive de cations dans la cellule réceptrice, générant des réponses cellulaires très rapides, mesurables sous la forme de potentiels post-synaptiques excitateurs (PPSE). Les effets induits par les récepteurs ionotropiques ne sont cependant pas restreints à ces seules réponses postsynaptiques rapides, puisqu’ils incluent également des actions au niveau présynaptique et peuvent, en outre, induire des modifications à long terme de l’activité synaptique. Il existe trois classes de récepteurs ionotropiques glutamatergiques, identifiés grâce à des approches pharmacologiques qui sont à l’origine de leur classification et de leur dénomination. On différencie ainsi les récepteurs NMDA des récepteurs AMPA et KA.
Les récepteurs AMPA, sélectivement activés par l’α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionate (AMPA), sont responsables des effets excitateurs les plus rapides de la transmission glutamatergique du système nerveux des mammifères. Ils sont virtuellement présents dans tous les neurones du système nerveux central (Tzschentke, 2002). L’affinité des récepteurs AMPA pour le L-glutamate, le ligand endogène de ces récepteurs, est plus faible que celle présentée par les récepteurs ionotropiques de type NMDA (pour revue : Dingledine et coll., 1999). Les canaux ioniques constitutifs de ces récepteurs, rapidement activables ou inactivables, s’ouvrent brusquement mais très brièvement. Ces canaux sont perméables aux cations monovalents représentés par le Na+ et le K+. Cependant, sous certaines conditions, les récepteurs AMPA peuvent également être perméables aux ions Ca2+ (Figure 11). Des techniques de biologie moléculaire ont révélé que ces récepteurs sont composés de quatre sous-unités (GluR1 à GluR4), codées par des gènes distincts et supposées s’organiser fonctionnellement en tétramères hétéromériques (pour revue : Kew & Kemp, 2005). Les différentes possibilités de combinaison résultant de cet agencement hétérotétramérique du récepteur AMPA et du canal ionique qui lui est associé sont à l’origine d’une diversité qui influence fortement les propriétés du canal. La sous-unité GluR2 apparaît ainsi jouer un rôle déterminant dans la perméabilité du canal aux ions Ca2+. En effet, les récepteurs n’exprimant pas cette sous-unité sont perméables au calcium et soumis à de forts courants de rectification entrante. De tels récepteurs, dépourvus de sous-unité GluR2 et perméables au Ca2+, ont été identifiés dans l’hippocampe et l’amygdale, au niveau d’interneurones inhibiteurs, alors que les cellules pyramidales sont, en revanche, principalement pourvues de récepteurs AMPA imperméables au Ca2+ (pour revue : Dingledine et coll., 1999). Au niveau striatal, les sous-unités GluR1 et GluR2 sont les plus fréquemment représentées (Stefani et coll., 1998). Très récemment, il a été mis en évidence que les sous-unités GluR2 sont exprimées en plus grande quantité au niveau des neurones striataux efférents alors que les sous-unités GluR1 sont plus abondantes au niveau des interneurones comportant de la parvalbumine. Néanmoins, la proportion de ces deux sous-unités au niveau des neurones striataux efférents semble être en faveur de GluR1 pour ce qui concerne les projections de la voie indirecte, alors que GluR2 serait préférentiellement exprimé par ceux de la voie directe (Deng et coll., 2007).

Table des matières

AVANT-PROPOS
1. INTRODUCTION
1.1.1 LE STRIATUM
1.1.1.1 LES NEURONES STRIATAUX
1.1.1.2 LES AFFÉRENCES STRIATALES
1.1.1.3 LES EFFÉRENCES STRIATALES
1.1.2 LES GANGLIONS DE LA BASE
1.1.2.1 DESCRIPTION DU MODÈLE ANATOMO-FONCTIONNEL CLASSIQUE
1.1.2.2 REMISE EN CAUSE DE CE MODÈLE
1.2 SYSTÈMES DE NEUROTRANSMISSION ET DE NEUROMODULATION ÉTUDIÉS
1.2.1 LE GLUTAMATE
1.2.1.1 BIOSYNTHÈSE ET DÉGRADATION
1.2.1.2 STOCKAGE VÉSICULAIRE ET LIBÉRATION
1.2.1.3 RECAPTURE
1.2.1.4 RÉCEPTEURS ET MÉCANISMES DE TRANSDUCTION
1.2.2 LA DOPAMINE
1.2.2.1 BIOSYNTHÈSE
1.2.2.2 STOCKAGE VÉSICULAIRE ET LIBÉRATION
1.2.2.3 RECAPTURE ET DÉGRADATION
1.2.2.4 RÉCEPTEURS ET MÉCANISMES DE TRANSDUCTION
1.2.3 LES ENKÉPHALINES
1.2.3.1 BIOSYNTHÈSE ET DÉGRADATION
1.2.3.2 RÉCEPTEURS ET MÉCANISMES DE TRANSDUCTION
1.3 MALADIE DE PARKINSON ET DYSKINÉSIES INDUITES PAR LA L-DOPA
1.3.1 LA MALADIE DE PARKINSON
1.3.1.1 ASPECTS CLINIQUES ET ANATOMO-PATHOLOGIQUES
1.3.1.2 ÉTIOLOGIE
1.3.1.3 APPROCHES THÉRAPEUTIQUES
1.3.2 LES DYSKINÉSIES INDUITES PAR LA L-DOPA
1.3.2.1 PHÉNOMÉNOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE DES DYSKINÉSIES INDUITES PAR LA L-DOPA
1.3.2.2 MODÈLES EXPÉRIMENTAUX
1.3.2.3 BASES NEUROCHIMIQUES EXPÉRIMENTALES
1.3.2.3.1 HYPOTHÈSE DOPAMINERGIQUE
1.3.2.3.2 HYPOTHÈSE GLUTAMATERGIQUE
1.3.2.3.3 AUTRES HYPOTHÈSES
2. BUT DU TRAVAIL
3. MATÉRIELS ET MÉTHODES
3.1 ANIMAUX
3.2 CHIRURGIE
3.2.1 LÉSIONS CORTICALES
3.2.2 INJECTION INTRA-STRIATALE D’ACIDE L-α-AMINOADIPIQUE
3.2.3 INJECTION D’HYDROXY-6-DOPAMINE DANS LE FAISCEAU MÉDIAN DU TÉLENCÉPHALE
3.2.4 IMPLANTATION D’UNE CANULE-GUIDE POUR LES INJECTIONS INTRACÉRÉBROVENTRICULAIRES
3.2.5 IMPLANTATION D’UNE CANULE-GUIDE POUR LES EXPÉRIENCES DE MICRODIALYSE
3.3 EXPÉRIENCES DE MICRODIALYSE
3.4 PRÉPARATION DES ÉCHANTILLONS POUR LA DÉTERMINATION DE LEUR CONTENU EN NEUROTRANSMETTEURS
3.4.1 DÉTERMINATION DES CONCENTRATIONS DE DOPAMINE ET DE DOPAC
3.4.2 DÉTERMINATION DES CONCENTRATIONS DE GLUTAMATE
3.5 DÉTERMINATION DE L’ACTIVITÉ GLUTAMINE SYNTHÉTASE
3.6 MESURE DE LA CAPTURE SYNAPTOSOMALE DE GLUTAMATE ET DE DOPAMINE
3.7 MESURE DE LA DENSITÉ DES SITES DE LIAISON DE LA [3H]-DPDPE SUR MEMBRANES STRIATALES
3.8 RÉALISATION ET COLORATION DE COUPES HISTOLOGIQUES AU CRÉSYL VIOLET
3.9 ÉPREUVE DES ROTATIONS INDUITES PAR L’AMPHÉTAMINE OU L’APOMORPHINE
3.10 ÉTUDE DES MOUVEMENTS INVOLONTAIRES ANORMAUX
3.11 ORIGINE DES SUBSTANCES UTILISÉES ET PRÉPARATION DES SOLUTIONS
3.12 ANALYSE STATISTIQUE DES RÉSULTATS
4. RÉSULTATS ET DISCUSSION
4.1 RÔLE DES NEURONES CORTICO-STRIATAUX DANS LA LIBÉRATION STRIATALE DE DOPAMINE INDUITE PAR LES RÉCEPTEURS OPIOÏDES DE TYPE δ
4.1.1 CHOIX DU MODÈLE LÉSIONNEL ET INFLUENCE DE LA LÉSION CORTICALE SUR LES CARACTÉRISTIQUES ANATOMIQUES ET NEUROCHIMIQUES DU STRIATUM
4.1.1.1 ÉVALUATION SUR COUPES STRIATALES COLORÉES AU CRÉSYL VIOLET DE L’ÉTENDUE DE LA LÉSION PRODUITE PAR THERMO-COAGULATION DU CORTEX
4.1.1.2 EFFET DE LA LÉSION CORTICALE SUR LA TRANSMISSION GLUTAMATERGIQUE STRIATALE
4.1.1.3 EFFET DE LA LÉSION CORTICALE SUR LA TRANSMISSION DOPAMINERGIQUE STRIATALE
4.1.2 ÉVALUATION PAR MICRODIALYSE INTRA-STRIATALE DE L’EFFET D’UNE INFUSION DE DPDPE SUR LES CONCENTRATIONS BASALES DE DOPAMINE ET DEGLUTAMATE CHEZ DES ANIMAUX SOUMIS OU NON Á UNE LÉSION DU CORTEX IPSILATÉRAL
4.1.2.1 EFFETS DE L’INFUSION DE LA TTX ET D’UN MILIEU DÉPOURVU DE CALCIUM
SUR LES CONCENTRATIONS EXTRACELLULAIRES BASALES DE DOPAMINE
4.1.2.2 EFFETS DE L’INFUSION DE LA TTX ET D’UN MILLIEU DÉPOURVU DE CALCIUM SUR LES CONCENTRATIONS EXTRACELLULAIRES BASALES DE GLUTAMATE
4.1.2.3 EFFET D’UNE INFUSION STRIATALE DE DPDPE SUR LA CONCENTRATION DE DOPAMINE DANS LES DIALYSATS OBTENUS PAR MICRODIALYSE Á PARTIR DU STRIATUM D’ANIMAUX SOUMIS OU NON Á UNE LÉSION DU CORTEX IPSILATÉRAL … 194
4.1.2.4 EFFET D’UNE INFUSION STRIATALE DE DPDPE SUR LA CONCENTRATION DE GLUTAMATE DANS LES DIALYSATS OBTENUS PAR MICRODIALYSE Á PARTIR DU STRIATUM D’ANIMAUX SOUMIS OU NON Á UNE LÉSION DU CORTEX IPSILATÉRAL
4.1.3 EFFET DE LA LÉSION CORTICALE SUR LA LIAISON DE [3H]-DPDPE Á UNE SUSPENSION DE MEMBRANES PRÉPARÉE Á PARTIR DU STRIATUM IPSILATÉRAL
4.2 RÔLE DES CELLULES GLIALES DANS LES LIBÉRATIONS STRIATALES DE
GLUTAMATE ET DOPAMINE INDUITES PAR LES RÉCEPTEURS OPIOÏDES DE TYPE δ
4.2.1 EFFETS PRÉCOCES D’UNE ADMINISTRATION D’ACIDE L-α-AMINOADIPIQUE DANS
LE STRIATUM
4.2.2 EFFET D’UNE CO-INFUSION STRIATALE DE DPDPE ET DE L-αAA SUR LES TAUX EXTRACELLULAIRES DE GLUTAMATE
4.2.3 EFFET D’UNE CO-INFUSION STRIATALE DE DPDPE ET DE L-αAA SUR LES CONCENTRATIONS EXTRACELLULAIRES DE DOPAMINE
4.2.4 MODIFICATIONS NEUROCHIMIQUES INDUITES DANS LE STRIATUM DEUX JOURS APRÈS INJECTION DE L-αAA
4.2.5 EFFET D’UNE INFUSION INTRA-STRIATALE DE DPDPE SUR LES TAUX EXTRACELLULAIRES DE GLUTAMATE DEUX JOURS APRÈS INJECTION DE L-αAA
4.2.5.1 MILIEU DÉPOURVU DE GLUTAMINE
4.2.5.2 MILIEU ENRICHI EN GLUTAMINE
4.2.6 EFFET D’UNE INFUSION INTRA-STRIATALE DE DPDPE SUR LES TAUX EXTRACELLULAIRES DE DOPAMINE DEUX JOURS APRÈS INJECTION DE L-αAA
4.2.6.1 MILIEU DÉPOURVU DE GLUTAMINE
4.2.6.2 MILIEU ENRICHI EN GLUTAMINE
4.2.7 EFFETS DE LA DPDPE SUR LES TAUX EXTRACELLULAIRES DE GLUTAMATE ÉVALUÉS EN PRÉSENCE D’UN INHIBITEUR SÉLECTIF DE LA CAPTURE DE GLUTAMATE ET
SUR LA CAPTURE SYNAPTOSOMALE DE [3H]-L-GLUTAMATE
4.3 RÔLE DES RÉCEPTEURS OPIOÏDES DE TYPE δ DANS LES MOUVEMENTS DYSKINÉTIQUES INDUITS PAR LA L-DOPA CHEZ LE RAT « HÉMIPARKINSONIEN »
4.3.1 VALIDATION DU MODÈLE EXPÉRIMENTAL DE LÉSION DU FAISCEAU MÉDIAN DU TÉLENCÉPHALE PAR INJECTION D’HYDROXY-6-DOPAMINE
4.3.1.1 ANALYSE NEUROCHIMIQUE DE L’AMPLEUR DE LA LÉSION AU NIVEAU STRIATAL
4.3.1.2 ÉPREUVES COMPORTEMENTALES DES ROTATIONS INDUITES PAR L’AMPHÉTAMINE ET L’APOMORPHINE
4.3.2 ÉTUDE DES DYSKINÉSIES INDUITES PAR L’ADMINISTRATION CHRONIQUE DE LDOPA CHEZ DES ANIMAUX PRÉALABLEMENT LÉSÉS PAR INJECTION UNILATÉRALE DE 6- OHDA DANS LE MFB
4.3.2.1 CARACTÉRISTIQUES COMPORTEMENTALES DES DYSKINÉSIES INDUITES PAR LA L-DOPA CHEZ LE RAT HÉMI-PARKINSONIEN
4.3.2.2 CARACTÉRISTIQUES NEUROCHIMIQUES DES DYSKINÉSIES INDUITES PAR LA L-DOPA CHEZ LE RAT HÉMI-PARKINSONIEN
4.3.3 RÔLE DES RÉCEPTEURS OPIOÏDES DE TYPE δ DANS LES DYSKINÉSIES INDUITES PAR LA L-DOPA CHEZ LE RAT HÉMI-PARKINSONIEN
4.3.3.1 EFFETS D’UNE ADMINISTRATION I.C.V. DE DPDPE OU DE NALTRINDOLE SUR LES DYSKINÉSIES INDUITES PAR LA L-DOPA CHEZ LE RAT HÉMI-PARKINSONIEN
4.3.3.2 ÉVALUATION DE LA LIAISON STRIATALE DE [3H]-DPDPE CHEZ DES ANIMAUX HÉMI-PARKINSONIENS EXPRIMANT OU NON DES DYSKINÉSIES EN RÉPONSE AU TRAITEMENT PAR LA L-DOPA
4.4 RÔLE DES NEURONES CORTICO-STRIATAUX DANS LA MODULATION EXERCÉE PAR LES RÉCEPTEURS OPIOÏDES DE TYPE δ SUR LES DYSKINÉSIES INDUITES PAR LA L-DOPA CHEZ LE RAT HÉMI-PARKINSONIEN
4.4.1.1 EFFETS DE LA LÉSION DU CORTEX IPSILATÉRAL SUR LES PARAMÈTRES NEUROCHIMIQUES ÉVALUÉS DANS LE STRIATUM DU RAT HÉMI-PARKINSONIEN TRAITÉ PAR LA L-DOPA
4.4.1.2 EFFETS D’UNE ADMINISTRATION I.C.V. DE DPDPE SUR LES DYSKINÉSIES INDUITES PAR LA L-DOPA CHEZ LE RAT HÉMI-PARKINSONIEN SOUMIS OU NON Á UNE LÉSION DES NEURONES CORTICO-STRIATAUX
4.4.1.3 ÉVALUATION DE LA LIAISON STRIATALE DE [3H]-DPDPE CHEZ DES ANIMAUX HÉMI-PARKINSONIENS AYANT OU NON SUBI UNE LÉSION DES NEURONES CORTICOSTRIATAUX ET EXPRIMANT OU NON DES DYSKINÉSIES EN RÉPONSE AU TRAITEMENT PAR LA L-DOPA
5. CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES
6. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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