Phénomène d’hypersensibilité ou dérégulation du système immunitaire

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CADRE NOSOLOGIQUE DE LA MSA

Les maladies inflammatoires sont des troubles inflammatoires médiés par l’immunité comprenant les maladies auto-immunes systémiques et les maladies auto-inflammatoires [16]. De nos jours, la MSA est de plus en plus considérée comme une maladie auto-inflammatoire. En effet, elle partage avec les syndromes auto-inflammatoires plusieurs caractéristiques [2,17,18]. Nous pouvons en citer : le rôle clé joué par l’IL-1, la présence d’anomalie fonctionnelle à l’origine d’une production excessive d’IL-1 [2,10,19], la ressemblance de ses signes cliniques avec ceux des maladies inflammatoires monogéniques [17], et la sensibilité à l’inhibition de l’IL-1 [2,17]. Ainsi la MSA est classée dans le groupe des maladies auto-inflammatoires multigéniques complexes au même titre que la maladie de Crohn, la chondrocalcinose (CCA), la goutte et la maladie de Horton [16,17]. La figure 1 illustre la MS au sein de cette classification.

EPIDEMIOLOGIE DE LA MSA

C’est une pathologie rare de diagnostic tardif pour laquelle les données épidémiologiques sont imprécises [10]. Sa fréquence est probablement sous estimée [20]. Elle est dépourvue de toute préférence ethnique ou géographique [2]. Son incidence dans le monde, c’est à dire le nombre de nouveaux cas diagnostiqués chaque année est de 0,16-0,4 / 100 000 habitants [10]. Sa prévalence est de 1-24 cas / million d’habitants [10]. Elle a été décrite sur les 5 continents [21]. L’âge médian au diagnostic varie de 27 à 36 ans avec des extrêmes allant de 16 à 83 ans selon les études [10]. De nombreuses études menées dans le monde suggèrent une légère prédominance féminine. Cette classique prédominance féminine n’a pas été retrouvée dans de récentes études. Dans ces dernières, le sex-ratio est équilibré [8,10]. Au Japon, aux Pays-Bas et en France, l’incidence varie entre un cas pour 100 000 habitants et un cas pour 1 million d’habitants [5]. En Chine, Liu et al rapportent 75 cas de 2008 à 2011, soit une fréquence de 25 cas/an [22].
En Afrique, la plupart des séries sont rapportées au Maghreb, essentiellement en Tunisie [20]. Au total, nous avons recensé plus de 200 cas de MSA sur le continent africain. Il existe une prédominance féminine dans les séries africaines. En Tunisie, Ksontini rapporte 106 cas en 2008 à travers une étude multicentrique de la société tunisienne de médecine interne [7]. En 2013, Ghannouchi rapporte 24 cas sur 10 ans à travers une autre étude multicentrique [23]. En 2015, Mahfoudhi rapporte 14 cas à Tunis [24]. En 2016, Garbaa rapporte 32 cas à travers une étude monocentrique sur 15 ans [25]. En Tunisie, environ 176 cas de MSA sont rapportés sur les 50 dernières années, soit une fréquence de 3,5 cas par an. Au Maroc, 19 cas sont rapportés par Lamrani et al entre 1982 et 2011, soit une fréquence de 0,65 cas par an [26].
En Afrique subsaharienne, elle est rarement rapportée. La première série en Afrique noire est effectuée au Cameroun en 2003. Elle fait état de 10 cas en 3 ans à Yaoundé [27]. Une dernière étude à notre connaissance au Cameroun rapporte 12 cas (8 femmes et 4 hommes) en 2010 [28]. Le Sénégal commence ses publications en 2007. Au total cinq études furent conduites au Sénégal depuis l’année 2007 [4] jusqu’en 2016 [29]. Les trois premières études sont faites par Diallo et al au Centre hospitalier universitaire Aristide Le Dantec (HALD) et rapportent respectivement un cas en 2007, 12 cas (2 hommes et 10 femmes) entre 2008 et 2014 [4,30,31]. Gning et al rapportent un cas à l’Hôpital principal de Dakar (HPD) en 2011 [20]. La cinquième étude date de 2016 et rapporte trois cas à l’HPD [29]. De 2007 à 2016, dix-sept cas sont rapportés, tous à Dakar, soit une fréquence de 1,7 cas par an pendant ces 10 dernières années. Après le Sénégal, le Gabon rapporte 3 cas en 2011 [3]. Dans la population noire africaine, la maladie est certainement sous estimée devant le peu d’observations retrouvées dans la revue de la littérature [3].

PATHOGENIE DE LA MSA

L’étiologie de la MSA est encore mal connue. Les données récentes permettent de situer sa pathogénie au carrefour entre maladie auto-inflammatoire et activation lymphohistiocytaire, résultant d’une prédisposition multifactorielle [10].

Terrain génétique

Aucune forme familiale de MSA n’a été rapportée [5]. Des facteurs génétiques prédisposant à la maladie ont été rapportés dans différentes régions du globe. Cependant ces associations n’ont pas été confirmées par d’autres études [5,10] et méritent d’être explorées davantage.

Les facteurs environnementaux

Les agents infectieux

L’influence d’agents infectieux comme éléments déclencheurs de la maladie a été évoquée à maintes reprises. Cependant aucune preuve formelle n’a pu être rapportée à ce jour [5,10,21]. Les principaux agents infectieux incriminés figurent dans le tableau suivant.

Phénomène d’hypersensibilité ou dérégulation du système immunitaire

Il a été noté une plus grande fréquence des allergies dans la période précédant l’apparition de la maladie ainsi qu’une augmentation du taux d’IgE et d’interleukine au moment des poussées [5].

Les mécanismes effecteurs

Les cytokines

Une cytokine est une substance médiatrice du système immunitaire. Elle est produite par différentes cellules, immunitaires ou non, et est responsable de l’activation ou de l’inhibition d’autres cellules [32]. Sous l’effet de plusieurs facteurs, ces cytokines sont capables de dérégler le thermostat de l’organisme situé au niveau de la région pré-optique de l’hypothalamus. Ce dérèglement est à l’origine de la fièvre observée dans la MS.
Des avancées récentes en immunologie ont permis de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans cette maladie. Il a été mis en évidence une production augmentée de cytokines pro-inflammatoires au cours des poussées de MSA. Il s’agit d’une part de cytokines de type Th1 : les interleukines (IL) IL-1, IL-6, IL-18 ainsi que l’interféron (IFN) IFN- et le TNF- [5]; d’autres part de cytokines de type Th17 : les interleukines IL-17 et IL-8 [10].
Plus récemment, le rôle majeur de l’IL-1 a été confirmé par l’efficacité du blocage de la voie de l’IL-1 par l’anakinra lors du traitement de la maladie. Ainsi l’hyperproduction d’IL-1 par les cellules mononuclées joue un rôle pivot au cours des phases actives de la MS [2,17,18,33].
Le profil cytokinique observé au cours de la MSA est similaire à celui observé dans d’autres syndromes de réponse inflammatoire systémique ou SRIS [10].

Les effecteurs cellulaires

Les macrophages jouent un rôle central dans la physiopathologie de la MSA. Les concentrations sériques des médiateurs de l’activation macrophagique (M-CSF, IFN-, calprotectine, MIF et ICAM-1) sont élevées au cours de la MSA et corrélées à son activité [10]. L’interféron- reste la cytokine activatrice majeure des macrophages.
Le polynucléaire neutrophile est lui aussi activé au cours de la MSA comme en témoigne l’hyperleucocytose neutrophilique. Le recrutement et l’activation des polynucléaires neutrophiles au site de l’inflammation sont essentiellement assurés par la chimiokine CXCL-8 (IL-8). Sa concentration sérique est augmentée au cours de la MSA, notamment dans sa forme articulaire chronique [10].
Sous l’influence de divers facteurs (exogènes ou endogènes), les cellules dendritiques sont activées et jouent un rôle inflammatoire prouvé. Au sein de ces cellules, une hyperexpression de la voie des TLR-7/MyD88 a été démontrée dans la MSA. Cette hyperexpression permet d’une part de maintenir un haut niveau de polarisation Th17 et d’autres part, d’entretenir le recrutement des polynucléaires neutrophiles par la production d’IL-17 [10].
Par ailleurs, il a été suggéré une anomalie fonctionnelle de l’inflammasome NLRP3 ou cryopyrine dans la maladie [10]. L’inflammasome est un complexe protéique impliqué dans l’immunité innée et exprimé dans les cellules de la lignée granulocytaire.
La MSA est associée à une activation lymphocytaire T comme en témoigne l’élévation des taux d’IFN- et des récepteurs solubles de l’IL-2 [34]. Les concentrations de cellules T régulatrices et du TGF- (principale cytokine régulatrice) sont inversement corrélées à l’activité de la maladie [10]. Ceci vient répondre partiellement à la question d’Arlet et al [34] concernant la place du déficit en lymphocytes cytotoxiques dans la genèse de la maladie.

Les signes cardinaux

La fièvre

C’est le premier signe cardinal de la maladie. C’est une fièvre constante, d’installation brutale, hectique, élevée en moyenne à 39-40°C. Elle est intermittente avec un pic thermique journalier volontier vespéral. Elle peut être précédée de frissons. Elle peut être rémittente, sans retour complet à l’apyrexie. Elle peut durer plusieurs semaines et s’accompagner d’une altération de l’état général [5].

Arthralgies et arthrites

Elles constituent le deuxième signe cardinal de la MSA. Les manifestations articulaires sont également constantes mais peuvent apparaître de façon retardée [5]. Chez 13% des patients, il ne s’agit que d’arthralgies mais, dans la majorité des cas, il existe de véritables arthrites [5]. Les douleurs sont souvent plus marquées au moment des pics fébriles. Les arthralgies concernent principalement les genoux, les chevilles et les poignets [10]. L’atteinte intercarpienne et carpo-métacarpienne est assez évocatrice de la MSA. Au maximum, une carpite fusionnante est observée [5]. L’atteinte articulaire peut concerner toutes les articulations [5]. La ponction articulaire retrouve un liquide inflammatoire non spécifique [5].

Eruption évanescente

C’est le troisième signe cardinal de la MSA. Typiquement, il s’agit de macules ou maculopapules, roses saumonées, non prurigineuses, de quelques millimètres à quelques centimètres de diamètre [36]. Elle se localise préférentiellement à la racine des membres, sur le tronc, parfois dans la paume des mains ou la plante des pieds [5,10]. Elle est fugace, souvent maximum lors des pics fébriles et régresse généralement sans séquelle [5]. Des formes atypiques, prurigineuses, évocatrices d’urticaire sont décrites (forme pseudo-urticarienne) [36].

Autres signes cliniques Ils sont inconstants.

– Les douleurs pharyngées concernent près de 2/3 des patients [5]. L’examen clinique objective généralement une pharyngite. Souvent inaugurales et invalidantes, elles sont considérées comme des angines. Alors que les recherches bactériennes ou virales sont négatives, elles sont traitées comme telles sans efficacité des antibiotiques [37]. Il n’existe pas une véritable angine [5]. Il pourrait s’agir d’une arthrite cricoarythénoïdienne [37].
– Les adénopathies et la splénomégalie : une polyadénopathie est mise en évidence chez plus de 60% des patients [5]. Elle peut être sensible. Dans quelques observations, l’hypertrophie prédomine sur l’une des aires lymphatiques. Dans ce cas, la biopsie ganglionnaire est fortement recommandée. La splénomégalie est présente chez près de 40% des patients atteints de MSA [5]. Elle est habituellement modérée et mise en évidence par la seule échographie abdominale [9,38].
– L’atteinte musculaire : dans 35 à 85 % des cas selon les séries, la MSA est associée à une atteinte musculaire responsable de myalgies, potentiellement invalidantes [5,39]. Elles sont concomitantes à la fièvre et parfois aux arthralgies [40]. Ces myalgies prédominent aux racines des membres, au rachis cervical et lombaire [39,41]. Parfois cette atteinte peut être sévère et réaliser une amyotrophie [40]. En règle elle ne s’accompagne pas d’une augmentation des enzymes musculaires et l’électromyogramme (EMG) rarement indiqué est normal [39]. La biopsie musculaire est souvent peu contributive [41]. Pratiquées pour divers indications et dans différentes régions du corps, ces biopsies trouvent principalement des infiltrats périvasculaires de cellules rondes [37]. Un syndrome myogène clinique et paraclinique est rapporté uniquement en cas de MSA associée à une polymyosite [37,39].
– Les douleurs abdominales peuvent s’accompagner de nausées, de vomissement [5] voire de diarrhée [42]. Dans certains cas, elles ont conduit à une laparotomie exploratrice avec mise en évidence d’une péritonite stérile [42– 45]. Elles ont été attribuées à une inflammation péritonéale, une adénomégalie mésentérique, des occlusions fonctionnelles du grêle ou à des poussées de pancréatite aigue [37]. Des manifestations rares inaugurant la maladie telles que des ulcérations gastriques ont été décrites [45].
– L’atteinte hépatique est fréquente mais essentiellement biologique [5]. Au plan clinique, il s’agit principalement d’une hépatomégalie modérée. L’ictère est une manifestation beaucoup plus rare qui récidive rarement [37].
– L’atteinte cardiaque peut intéresser l’ensemble des tuniques cardiaques et l’artère pulmonaire [33]. Elle se présente généralement sous la forme d’une péricardite exsudative pouvant évoluer vers la tamponnade. Cette péricardite peut constituer la circonstance de découverte de la MSA [5]. On constate plus rarement une myocardite [5]. Cette dernière est souvent associée à une péricardite réalisant une myopéricardite [46,47]. Une atteinte valvulaire mitrale ou aortique est également décrite. L’atteinte endocardique est encore plus rare que l’atteinte myocardique [37].
– L’atteinte de l’appareil respiratoire peut intéresser la plèvre, les poumons, le système bronchique et les muscles respiratoires [33]. Il s’agit généralement d’un épanchement liquidien pleural uni- ou bilatéral. Il existe plus rarement une atteinte parenchymateuse sous forme d’infiltrats inflammatoires avec parfois une fibrose interstitielle. Cet infiltrat parenchymateux réalise ce que l’on appelle la pneumopathie infiltrante diffuse non spécifique [48]. Il est aussi décrit dans la littérature des cas de bronchite et de bronchiolite. L’atteinte parenchymateuse pulmonaire se manifeste essentiellement par une toux, une dyspnée et des râles crépitants. Cette atteinte évolue exceptionnellement vers un syndrome de détresse respiratoire (DRA) pouvant engager le pronostic vital [5]. Le tableau III résume les manifestations cardiorespiratoires au cours de la MSA.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS SUR LA MALADIE DE STILL DE L’ADULTE
I. HISTORIQUE DE LA MSA
II. DEFINITION DE LA MSA
III. CADRE NOSOLOGIQUE DE LA MSA
IV. EPIDEMIOLOGIE DE LA MSA
V. PATHOGENIE DE LA MSA
V.1. Terrain génétique
V.2. Les facteurs environnementaux
V.2.1. Les agents infectieux
V.2.2. Phénomène d’hypersensibilité ou dérégulation du système immunitaire
V.3. Les mécanismes effecteurs
V.3.1. Les cytokines
V.3.2. Les effecteurs cellulaires
V.4. Données histologiques
VI. DIAGNOSTIC POSTITF DE LA MSA
VI.1. Circonstances de découverte
VI.2. Les signes cliniques
VI.2.1.Les signes cardinaux
VI.2.2.Autres signes cliniques
VI.3. Les signes paracliniques de MSA
VI.3.1.Les perturbations biologiques
VI.3.2.Radiologie
VI.4. Les critères diagnostiques
VII. DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS
VIII. EVOLUTION ET PRONOSTIC
VIII.1. Histoire naturelle de la MSA
VIII.2. Pronostic fonctionnel
VIII.3. Pronostic vital
VIII.4. MSA et grossesse
IX. TRAITEMENT
IX.1. Buts
IX.2. Moyens
IX.2.1.Traitement de la phase aigue
IX.2.2.Traitements de fond
IX.2.3.Autres traitements
IX.3. Indications
DEUXIEME PARTIE
I. CADRE DE L’ETUDE
II. PATIENTS ET METHODES
III. NOS RESULTATS
COMMENTAIRES
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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