Soutenance mémoire
PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES
Absorption
Par voie orale : l’absorption est pratiquement totale. On peut distinguer trois groupes selon la rapidité d’apparition du pic de concentration plasmatique. En effet, il existe une bonne corrélation entre les effets cliniques et la valeur de ce pic.
Premier Groupe
Pic de concentration obtenu entre une et deux heures après la prise per os : valium*, nobrium*, rohypnol*, nuctalon*, halcion*, veratran*, xanax*.
Avec ces benzodiazépines, l’effet thérapeutique est rapidement ressenti mais avec un risque accru de somnolence. Ces médicaments à absorption rapide font plus souvent l’objet d’abus que les benzodiazépines à absorption lente.
Deuxième Groupe
Pic de concentration obtenu entre deux et quatre heures après la prise : temesta*, seresta*, mogadon*, tranxene*, urbanyl*, rivotril*.
Troisième groupe
Pic de concentration obtenu plus de quatre heures après la prise : lysanxia*, librium*. L’effet thérapeutique est donc retardé en cas de prise unique.
Par voie intra-musculaire : la résorption est très variable et généralement plus lente que per os. Contrairement à la croyance habituelle, lorsque l’on désire une action rapide, il vaut mieux donner une benzodiazépine par voie orale que par voie IM.
Par voie intraveineuse : la voie intraveineuse permet d’obtenir des pics de concentration très élevés et est très utilisée pour des effets narcotiques et amnésiants puissants.
Par voie rectale : très utile chez le nouveau-né car la résorption est très rapide à condition de les utiliser, non pas en suppositoire mais en solution (commercialisée pour les voies IM ou IV).
Distribution
Les benzodiazépines se distribuent très largement à tout l’organisme (volume de distribution supérieur à l’eau totale) et diffusent particulièrement bien vers le cerveau ; elles se lient fortement aux protéines plasmatiques (90 à 100 %). La proportion de forme libre (c’est-à-dire active) est donc très faible.
Métabolisme
Le métabolisme des BZD chez l’homme est complexe : Chaque dérivé peut donner naissance à un nombre élevé de métabolites possédant leur propre cinétique.
Ainsi, parmi les métabolites formés beaucoup ont une demi-vie d’élimination égale ou supérieure à celles des substances qui leur ont donné naissance. Ils peuvent s’accumuler au cours des traitements prolongés.
Biotransformation
La biotransformation des BZD est extrêmement active et importante au niveau hépatique à tel point que l’élimination de ces médicaments se fait essentiellement par cette voie.
Les transformations que subissent les BZD mettent essentiellement en jeu des processus d’oxydation :
– soit par N-déalkylation de sorte que les BZD porteuses d’un substituant alkyl sur l’azote, sont désalkylées et donnent le dérivé nor. Ainsi le nordiazepam est le métabolite non seulement du diazepam mais également de nombreuses BZD (Medazepem, Clorazepate, prazepam) ;
– soit par hydroxylation portant en particulier sur le carbone en position trois. Les dérivés hydroxylés sont ensuite glycuro-conjugués et éliminés dans l’urine. Les biotransformations peuvent également sefaire par réduction pour les dérivés nitrés (nitrazepam, flunitrazepam).
Les dérivés animés ainsi obtenus sont acétylés avant d’être éliminés dans les urines. Ces métabolites sont généralement actifs mais en trop faibles concentrations pour être efficaces.
Le métabolisme des triazolo-benzodiazépines (estazolam, triazolam) est plus complexe. Les principaux dérivés sont obtenus par ouverture du noyau diazépine.
Le métabolisme des dérivés 1-5 benzodiazépines (clobazam) est différent. En effet, ces dérivés subissent une oxydation qui porte essentiellement sur le noyau phényle.
Demi-vie d’une BZD et de ses métabolites
La connaissance de la demi-vie d’une benzodiazépine et de ses métabolites actifs peut être utile en clinique pour le fonctionnement des doses quotidiennes comme pour surveiller et prévoir l’efficacité thérapeutique d’un traitement. On distingue :
– les benzodiazépines à demi-vie longue c’est-à-dire celles qui ont une demi-vie d’élimination nettement supérieure à 24 heures. Par conséquent, l’état d’équilibre (steady-state) n’est atteint qu’après une à huit semaines de traitement (4 à 7 demi-vies). Inversement, lors d’un arrêt brutal de traitement, l’élimination du produit actif est très lente et progressive. Par ailleurs, lorsque l’état d’équilibre est atteint, une prise vespérale est suffisante. Il faut se méfier, par contre, avec les benzodiazépines à demi-vie longue, du risque d’accumulation chez le sujet âgé ou insuffisant hépatique en cas de traitement prolongé. Ce type de traitement est donc particulièrement adapté en cas d’anxiété chronique, sans fluctuation importante durant le nycthémère ;
– Les benzodiazépines à demi-vie intermédiaire, c’est-à-dire celles qui ont une demi-vie variant de 5 à 24 heures. La plupart d’entre elles n’ont pas de métabolites actifs : le risque d’accumulation toxique est faible et le plateau d’équilibre plus rapidement atteint. L’élimination du produit de l’organisme, après interruption du traitement, est elle aussi rapide. Il est conseillé de fractionner la posologie quotidienne. Ce type detraitement est donc plus adapté aux sujets dont l’anxiété est fluctuante et qui souhaitent un traitement « au coup par coup ». la plus ou moins grande rapidité d’absorption vient moduler ce choix : par exemple, le rohypnol*, le nuctalon* qui sont absorbés rapidement, seront plutôt utilisés pour leur action hypnotique ;
– Les benzodiazépines à demi-vie courte : la seule benzodiazépine de ce type, actuellement disponible en France, est l’halcion* qui offre l’intérêt d’être un hypnotique dénué d’effet sédatif au réveil, mais qui n’a, par conséquent, aucune action sur l’anxiété diurne.
Action des BZD sur le système GABA-ERGIQUE
Les neurotransmetteurs inhibiteurs jouent un rôle important dans le SNC. Ainsi, il existe dans le cerveau un grand nombre de neurones dits GABA-ERGIQUES qui utilisent le neurotransmetteur inhibiteur GABA (Acide gamma aminobutyrique), autrement dit qui secrètent cette substance, la stockent et la libèrent, exerçant ainsi un effet inhibiteur sur d’autres neurones.
Lorsque le Gaba vient se fixer au niveau du récepteur GABAERGIQUE, il induit sur l’inophore chlorique un couplage positif : le canal chlorique s’ouvre et laisse entrer davantage de chlore à l’intérieur de la membrane. Il y a donc hyperpolarisation de la membrane et diminution de l’excitabilité neuronale (cf. figure 4).
Cela signifie que la charge négative à l’intérieur du neurone est renforcée. Par conséquent, le déclenchement d’un potentiel d’action par un neurotransmetteur excitant est supprimé.
Il a été démontré que les BZD renforcent les mécanismes inhibiteurs par lesquels intervient le GABA. Ces substances renforcent donc un mécanisme freinateur qui existe naturellement dans le SNC (21).
ACTIONS SUR L’ORGANISME
Action anxiolytique
La classification des diverses formes d’anxiété offre matière à contestation, mais l’une des classifications les plus couramment acceptées estcelle du DSM.III (American Psychiatric Association 1980). Le tableau X présente les indications du traitement par les BZD en fonction de cette classification diagnostique (RICKELS, 1983) (30). Au nombre des principales catégoriques figurent l’anxiété généralisée et la panique.
Action anticonvulsivante
La plupart des BZD possèdent une activité anticonvulsivante, mais les doses nécessaires pour la faire apparaître ne sont pas identiques et beaucoup d’entre elles ne sont pas utilisables en clinique contre l’épilepsie. Deux sont proposées : Diazépam et Clonazépam.
Les tests destinés à apprécier les propriétés anticonvulsivantes sont basés sur l’antagonisme exercé par le médicament étudié vis à vis des convulsions induites par différentes substances chimiques (strychnine, pentétrazol, picrotoxine…) ou par les électrochocs chez diverses espèces animales. La puissance relative des différentes BZD vis-à-vis de ces tests varie dans de grandes proportions, mais le Diazépam s’avère l’un des plus puissants (29). Il est à la fois capable de prévenir l’apparition des convulsions et d’en stopper l’évolution une fois celles-ci installées.
Action sédative et hypnotique
Une BZD à composante sédative et hypnotique est le médicament de choix contre l’insomnie qui exige un traitement. Les BZD sédatives peuvent être classées selon leur effet : il y a celles qui, à la dose journalière thérapeutique, ne provoquent pas d’effets résiduels au cours de la journée (normalement, il s’agit des composés à élimination rapide) et celles qui peuvent causer quelques effets résiduels diurnes. Les premières sont employées quand la seule difficulté à vaincre est l’endormissement difficile et quand la vigilance est capitale au cours de la journée ; les secondes sont indiquées quand le sujet connaît un réveil prématuré ou quand il subsiste quelque degré d’anxiété durant la journée, ainsi que dans les cas où les effets résiduels diurnes ne se sont pasexclus par la nécessité de se trouver dans un état de vigilance maximale dès le réveil (24).
Toutes les BZD ont une activité sédative, voire hypnotique, mais les études cliniques ont montré que beaucoup d’entre elles laissent un réveil désagréable alors que d’autres n’entraînent pas d’effets secondaires (7), (17), (20). Les BZD raccourcissent le temps d’apparition du sommeil ; elles sont souvent prescrites dans le traitement des insomnies d’endormissement, où elles réduisent l’anxiété qui caractérise ce trouble. Elles prolongent aussi la durée du sommeil et réduisent le nombre de réveil nocturne.
Par rapport aux barbituriques, ces produits entraînent un sommeil moins profond, le réveil provoqué de l’individu est possible et la qualité de ce réveilest meilleure.
Alcoolisme
Les BZD peuvent rendre de grands services durant la phase aiguë des réactions de sevrage lors d’alcoolisme.
L’expérience a révélé que l’administration d’une BZD à une dose appropriée pendant cette période de sevrage permettait d’atténuer bien des réactions de manque. Un tel traitement de soutien est particulièrement précieux pour le malade qui, de toute façon, redoute le sevrage.
Il est alors important de réduire progressivement la dose de benzodiazépine chez ces malades au bout de dix à quinze jours de traitement, car un sevrage trop rapide peut faire réapparaître les symptômes. On réduit généralement la dose d’un quart au maximum, à des intervalles de cinq à sept jours.
L’emploi à long terme d’une BZD pour le traitement de l’alcoolique traité et abstinent est beaucoup plus controversé. Les alcooliques chroniques, même ceux qui ne boivent plus, ont une prédisposition à la dépendance à l’égard de tous les médicaments qu’on leur administre, y compris les BZD.
L’administration chronique d’une BZD peut donc conduire à remplacer une dépendance par une autre.
Il existe, d’autre part, un petit groupe d’alcooliques chroniques qui ne peuvent vivre en société sans l’aide de quelque forme de médication et chez lesquels toutes les autres tentatives ont échoué. Pour de tels malades, et tout en connaissant le risque de dépendance, le médecin peut trouver qu’il est souhaitable d’employer une BZD, médicament plus sûr que l’alcool.
En Anesthésiologie
Certaines BZD peuvent être employées, de préférence par voie parentérale, comme anesthésiques pour des interventions chirurgicales relavant, en particulier, de la petite chirurgie (par exemple extraction dentaire, endoscopie et suppression des troubles du rythme). Au besoin, on peut ajouter un anesthésique local. Sous l’effet de sédation et myorelaxantion exercées, le malade est calme et détendu pendant l’intervention, tout en réagissant sans difficulté à ce qu’on lui demande. L’intervention est suivie d’un certain degré d’amnésie, ce qui est précieux pour effacer les mauvais souvenirs.
En gynécologie – Obstétrique
Les indications des BZD dans les domaines gynécologique et obstétrical découlent de leurs propriétés tranquillisantes, anxiolytiques et sédatives. Mais les BZD exercent en outre un effet régulateur sur la motricité utérine : elles abaissent le tonus de base de l’utérus, facilitent les contractions nécessaires et suppriment les contractions inutiles.
Les BZD constituent une médication de sécurité chez la femme en période d’activité génitale et notamment au cours de la grossesse : sans action sur le cycle menstruel.
En psychiatrie
En complément des neuroleptiques afin de diminuer les posologies de ces derniers. Même à fortes doses, les BZD n’induisent pas le syndrome extra-pyramidal. Elles sont utilisées en associant avec les antidépresseurs pour réduire l’anxiété sous-jacente et les insomnies d’endormissement.
BZD et épilepsie
L’indication première est le traitement aigu des crises épileptiques. Sitoutes les BZD possèdent des propriétés anticonvulsantes, en pratique, deux substances sont essentiellement utilisées dans le traitement des crises épileptiques : le diazépam (VALIUM*) et le clonazépam (RIVOTRIL*).
Le diazépam et/ou le clonazépam doivent être utilisés en première intention dans le traitement d’urgence des états de mal épileptique et dans les crises convulsives prolongées ou répétées de l’enfant.
L’indication des BZD dans le traitement des états de mal grand mal est bien connue. L’utilisation des BZD dans les états de mal petit Mal ou dans les crises partielles complexes prolongées se révèle également très efficace.
Dans les insomnies
La plupart des BZD raccourcissent le temps d’apparition du sommeil.
Elles sont souvent utilisées dans le traitement des insomnies réduisant ainsi l’anxiété à l’origine de ce trouble. La durée du sommeil est prolongée et le nombre de réveils nocturnes est réduit.
Dans le tétanos
L’introduction du valium* dans l’arsenal thérapeutique du tétanos a largement contribué à diminuer la mortalité de cette affection ; ceci estparticulièrement net pour les sujets âgés chez qui le pronostic du tétanos est encore plus sévère que chez l’adulte.
Dans les intoxications aiguës par la chloroquine
La chloroquine est un des antipaludiques les plus efficaces et le plus fréquemment employé mais c’est aussi une substance très toxique présentant un taux élevé de mortalité.
Le traitement des intoxications aiguës par la chloroquine est une indication récente. Des travaux récents ont montré l’efficacité du Diazépam dans ces intoxications qui se manifestent essentiellement par des troubles cardiovasculaires et des troubles neuro-sensoriels (24).
A la dose de 1mg/kg par voie IV, le Diazépam peut faire régresser rapidement les troubles cardiovasculaires même à un stade avancé. Le traitement est ensuite poursuivi par voie I.V. (1 mg de Diazépam pour 30 mg de chloroquine ingérée peut éviter la survenue de troubles cardiovasculaires).
Le mécanisme d’action est actuellement encore inconnu : seul un antagonisme entre le diazépam et la chloroquine a été mis en évidence in-vitro au niveau du muscle utérin (21).
METHODES CHROMATOGRAPHIQUES
La plupart des méthodes anciennement décrites pour analyser les BZD dans les échantillons biologiques consistaient à doser du diazépam sanguinaprès administration chez l’adulte de doses comprises entre 20 et 40 mg par voie orale ou 5 à 10 mg par voie intraveineuse (31).
En 1975, SCAGLIOLA et Collaborateurs (31) proposent de déterminer des taux sanguins de diazépam chez des nourrissons soumis à une administration par voie intramusculaire de doses beaucoup plus faibles. Ils mirent au point à cet effet une méthode chromatographique gaz liquide avec détection des BZD par capture d’électrons. Le diazépam a été isolé en présence de ses principaux métabolites par extraction avec l’heptane.
L’étalon interne utilisé par ces auteurs est la méthylamino – 2 chloro 5 benzophénone ou MACB (métabolite du diazépam) qui présente descaractéristiques chromatographiques proches de celles du diazepam.
Cette méthode très sensible (limite de détection de l’ordre de 0,05 ng/ml), appliquée à l’étude du diazépam en pharmacologie périnatale (nourrisson atteint de crise de convulsion néonatale) a permis de montrer qu’après injection intramusculaire de doses de diazépam comprises entre 0,2 et 1 mg/kg de poids corporel, la concentration sanguine maximale varie de 0,3 à 1,8ug/ ml et est atteinte en 30 minutes environ.
Une autre méthode chromatographique avec détection par capture d’électrons a été également décrite par CREVAT-PISANO et collaborateurs (11). Celle-ci consiste en une simple extraction des BZD par de l’acétate de butyle, à partir d’échantillons plasmatiques, suivie d’une analyse sur colonne capillaire et d’une détection par capture d’électrons.
Le tableau ci-dessous montre les temps de rétention et les limites de détection des BZD étudiées par cette méthode analytique sensible (0,2 et 2 ug/ml) reproductible, linéaire, spécifique et utilisable lors de suivi thérapeutique et lors de d’intoxication.
CONCLUSION
Les BZD anxiolytiques ou hypno-inductrices sont les médicaments psychotropes les plus prescrits dans le monde surtout en médecine de premier recours pour la prise en charge des troubles émotionnels (2).
Leur succès s’explique par leur efficacité, leur faible risque létal en cas d’abus (contrairement aux neuroleptiques et aux antidépresseurs). La forte demande des patients sur la base d’expérience antérieure ou en raison d’habitude de consommation.
Par rapport aux barbituriques et aux carbamates, elles sont moins toxiques, mois sujettes d’abus et probablement dénuées d’effet autoinducteur.
Toutes les BZD mises à la disposition du prescripteur sont classifiées comme des stupéfiants et peuvent conduire à des phénomènes de tolérance et de dépendance (physique ou psychologique). En effet, ces molécules sont manifestement surconsommées et surtout consommées de façon très
prolongée. Cette surconsommation a entraîné une recrudescence de leur intoxication dans la population générale. Plusieurs procédés analytiques enzymatiques ou chromatographiques
ont été décrits pour caractériser et doser les BZD dans les liquides biologiques.
En ce qui concerne les méthodes enzymatiques, du fait de leur seuil de sensibilité élevé, elles sont surtout utilisées à des fins d’identification dans le cadre de bilan toxicologique d’urgence, en cas de forte suspicion d’une absorption de dose massive de BZD.
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Table des matières
INTRODUCTION
CHAPITRE I : HISTORIQUE DES BENZODIAZEPINES
CHAPITRE II : CHIMIE DES BZD
I – Synthèse des clordiazépoxide
II – Structure chimique de base des BZD
III – Classification chimique des BZD
IV – Relations structure – activité
CHAPITRE III : PHARMACOCINETIQUE DES BENZODIAZEPINES
I – Paramètres pharmacocinétiques
II – Facteurs pouvant modifier ces paramètres Pharmacocinétiques
CHAPITRE IV : PHARMACOLOGIE DES BENZODIAZEPINES
I – Mécanisme d’action
II – Actions sur l’organisme
III – Indications
IV – Contre – indications
V – Effets secondaires
VI – Dépendance aux BZD
CHAPITRE V : METHODES D’ANALYSE DES BENZODIAZEPINES
I – Méthodes enzymatiques
II – Méthodes chromatographiques
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
