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Médiateurs d’origine plasmatique
Il s’agit de systèmes multi protéiques dont les composants sont produits à distance du foyer inflammatoire.
Les différents composants de ces systèmes sont présents dans le sang circulant où ils demeurent à l’état de précurseurs inactifs, jusqu’à ce qu’ils soient mis en présence d’un activateur spécifique. Ces systèmes ont entre eux des relations fonctionnelles étroites. On en décrit trois :
Système de complément
Le système du complément est un système multi protéique fait d’une trentaine de protéines ou composants, intervenant à la fois dans les mécanismes de défense antibactérienne en complétant l’action des anticorps (immunité) et dans les mécanismes inflammatoires par l’activation des deux voies (classique et alterne). Cette activation entraîne la fixation, sur la particule cible, de C3 responsable de l’opsonisation et de C5, C6, C7 et C8 responsables de la lyse avec libération de fragments peptidiques et des anaphylatoxines provoquant une inflammation locale.
Parmi les facteurs du complément qui sont activés par la voie alterne, les anaphylatoxines C3a, C4a et C5a provoquent l’augmentation de la perméabilité vasculaire, ce qui permet le passage dans le secteur extravasculaire des composants du complément, des facteurs de coagulation et des kinines.
Ces anaphylatoxines entrainent aussi l’activation locale des monocytes, PNN, plaquettes et mastocytes qui libèrent de nombreux médiateurs prenant ainsi le relais des médiateurs plasmatiques pour amplifier la réaction inflammatoire initiale.
Système des kinines
Les kinines proviennent du kininogène activé par la kallicréine, elle-même issue du clivage de la prékallicréine circulante. Le facteur XII (Hageman) activé est l’une des molécules qui clivent la prékallicréine. (Figure 2)
Le facteur de Hageman activé (FHa) stimule l’agrégation et la dégranulation des polynucléaires neutrophiles. La kallicréine active le chimiotactisme.
La bradykinine (la plus connue des kinines) déclenche la production par les cellules endothéliales de PGI2, de thromboxane A2, d’activateur tissulaire du plasminogène. C’est un puissant médiateur de l’inflammation à l’origine de la douleur, de la vasodilatation, de l’augmentation de la perméabilité vasculaire, de la marginalisation des leucocytes et de l’activation des macrophages.
Système de coagulation/fibrinolyse
Le système de la coagulation aboutit au caillot qui peut être obtenu à partir du plasma in vivo ou in vitro. Le résultat de la coagulation, lorsque celle-ci se produit in vivo, dans une cavité vasculaire ou cardiaque, porte le nom de thrombus. Au cours de la coagulation, une cascade de protéolyse aboutit à la production de fibrine à partir du fibrinogène. La fibrine est un composé important de l’exsudat inflammatoire ; elle limite le foyer inflammatoire et constitue une matrice sur laquelle les cellules inflammatoires peuvent se déplacer.
La coagulation est en équilibre avec la fibrinolyse : la plasmine dégrade la fibrine en produisant des fragments appelés PDF (Produits de dégradation de la fibrine) qui sont abondants lors de la coagulation intra vasculaire disséminée (CIVD), au cours de laquelle se produit de façon incontrôlée une coagulation dans les capillaires de l’organisme.
C’est l’activation du facteur XII par des fragments tissulaires altérés qui constitue le mode de déclenchement habituel de la coagulation au cours de l’inflammation.
Les phases de l’inflammation
La réaction inflammatoire peut être aiguë voire subaiguë allant de quelques heures à des jours, comme elle peut être chronique durant des semaines ou des années. L’intensité de la réaction est déterminée à la fois par la sévérité de l’agression et la capacité réactionnelle de l’hôte.
Inflammation aiguë
Il s’agit de la réponse immédiate à un agent agresseur, de courte durée (quelques jours ou semaines), d’installation souvent brutale et caractérisée par des phénomènes vasculo-exsudatifs intenses. Les inflammations aiguës guérissent spontanément ou avec un traitement, mais peuvent laisser des séquelles si la destruction tissulaire est importante.
Schématiquement l’inflammation aiguë évolue en 4 phases au cours des quelles on observe :
une réaction vasculaire,
une réaction cellulaire,
une détersion,
une cicatrisation ou réparation.
Phase vasculaire
Les modifications vasculaires débutent très tôt après l’agression et ont pour but de donner l’alerte et de recruter des cellules de l’immunité naturelle. Elle comporte trois phénomènes :
une congestion active,
un œdème inflammatoire (exsudat),
une diapédèse leucocytaire.
Congestion active
Elle est déclenchée par des mécanismes nerveux (nerfs vasomoteurs) et par l’action de médiateurs chimiques. Il se produit donc une vasodilatation artériolaire puis capillaire dans la zone atteinte, à l’origine de l’augmentation de l’apport sanguin et du ralentissement du courant circulatoire.
Œdème inflammatoire [57, 41]
Il s’agit du passage dans le tissu conjonctif interstitiel ou les cavités séreuses, d’un liquide appelé exsudat, fait d’eau et de protéines plasmatiques. Sa traduction clinique est un gonflement des tissus qui, en comprimant des terminaisons nerveuses, est responsable d’une douleur qui est également provoquée par certains médiateurs chimiques comme la bradykinine et les prostaglandines. Sa traduction microscopique est un aspect pâle, peu colorable et distendu du tissu conjonctif. L’œdème inflammatoire résulte d’une augmentation de la pression hydrostatique due à une vasodilatation et surtout d’une augmentation de la perméabilité de la paroi des petits vaisseaux sous l’effet de médiateurs chimiques, comme l’histamine. Le rôle et les conséquences de l’œdème sont l’apport local de médiateurs chimiques et de moyens de défense (immunoglobulines, facteurs de la coagulation, facteurs du complément), la dilution des toxines accumulées dans la lésion, la limitation du foyer inflammatoire par une barrière de fibrine produite à partir du fibrinogène plasmatique. Ces processus évitent la diffusion de micro-organismes infectieux et enfin le ralentissement du courant circulatoire par hémoconcentration, favorable à la diapédèse leucocytaire. (Figure 3)
Diapédèse leucocytaire
Elle correspond à la migration des leucocytes en dehors de la microcirculation et leur accumulation dans le foyer lésionnel. Cette migration concerne en premier les polynucléaires, puis secondairement les monocytes et les lymphocytes.
Il s’agit d’une traversée active des parois vasculaires qui comporte plusieurs étapes :
– une margination des leucocytes à proximité des cellules endothéliales,
– une adhérence des leucocytes aux cellules endothéliales,
– et un passage trans-endothélial des leucocytes. (Figure 4)
La réaction cellulaire
Elle se caractérise par la formation du granulome inflammatoire, encore appelé tissu de granulation inflammatoire. Les cellules qui interviennent dans la réaction sont :
– les polynucléaires neutrophiles, présents dès les premières heures et disparaissent après deux jours, des monocytes, abondants au bout de deux jours et enfin des lymphocytes, observés surtout dans les stades subaigus et chroniques,
– les cellules du tissu conjonctif local que sont les fibroblastes, les cellules endothéliales, les mastocytes et les macrophages résidents (cellules de Kupffer du foie, macrophages alvéolaires du poumon, microglies du cerveau).
Ainsi, les monocytes deviennent des macrophages activés capables de phagocytose, de sécrétion de nombreux médiateurs, et de coopération avec les lymphocytes. Les lymphocytes B se transforment en plasmocytes sécrétant des immunoglobulines. Les lymphocytes T sont activés à leur tour, et on assiste à une modification des fibroblastes en myofibroblastes.
Le rôle du granulome inflammatoire est :
– d’assurer la détersion par les phagocytes (polynucléaires et macrophages),
– de développer une réaction immunitaire B et/ou T,
– de sécréter de multiples médiateurs,
– et de libérer des métabolites toxiques et des protéases dans l’espace extracellulaire, engendrant ainsi des lésions tissulaires.
La détersion
Elle succède progressivement à la phase vasculo-exsudative, et est contemporaine de la phase cellulaire.
C’est l’élimination des tissus nécrosés, des agents pathogènes et du liquide d’exsudat.
Si la détersion est incomplète, l’inflammation aiguë va évoluer en inflammation chronique.
La détersion s’effectue selon 2 mécanismes :
– une détersion interne, au cours de laquelle ont lieu les phénomènes de phagocytose et de drainage du liquide d’œdème résorbé par les macrophages (pinocytose),
– une détersion externe, dont on distingue la détersion externe spontanée au cours de laquelle, on observe une liquéfaction de matériel nécrosé (pus, caséum) et une élimination par fistulisation à travers la peau ou par un conduit bronchique, urinaire, intestinal ; et la détersion externe chirurgicale qui est une étape souvent indispensable lorsque les lésions sont trop étendues ou souillées.
La réparation
Pour une bonne cicatrisation, il faut une détersion complète et une bonne vascularisation. Les facteurs pouvant s’opposer à une bonne cicatrisation peuvent être l’âge, une carence vitaminique, ou un traitement.
Le processus de réparation peut aboutir à deux modalités évolutives :
une restitution intégrale du tissu lors d’agression limitée, brève, peu destructrice, dans un tissu doué de régénération cellulaire,
une cicatrice lorsque le tissu lésé ne peut pas se régénérer, ou alors lorsque la destruction tissulaire a été très importante et/ou prolongée.
La cicatrice est la marque définitive laissée par le foyer inflammatoire après la phase de bourgeon charnu. Elle est formée d’un tissu conjonctif fibreux prenant la place des tissus définitivement détruits. Sa structure va se modifier progressivement pendant plusieurs mois.
L’inflammation chronique
Ce sont des inflammations n’ayant aucune tendance à la guérison spontanée et qui évoluent en persistant ou en s’aggravant pendant plusieurs mois ou plusieurs années. On peut distinguer deux types de circonstances de survenue des inflammations chroniques : les inflammations aiguës évoluent en inflammations prolongées subaiguës et chroniques lorsque l’agent pathogène initial persiste dans les tissus (détersion incomplète), les inflammations aiguës récidivent de façon répétée dans le même organe en entraînant à chaque épisode des destructions tissulaires de moins en moins bien réparées.
L’inflammation chronique met en jeu la libération d’un certain nombre de médiateurs qui ne sont pas prédominants lors de l’inflammation aiguë (IL1, IL2 et IL3 ; GM-CSF ; TNFα…). [41]
PHARMACOLOGIE DES ANTI-INFLAMMATOIRES
Historique
Les médicaments anti-inflammatoires sont d’utilisation très fréquente chez l’homme dans de nombreux domaines de la pathologie. Ils sont indiqués dans le traitement de maladies à composante inflammatoire et dans le traitement de la douleur.
Depuis l’antiquité, les vertus anti-phlogogéniques de certains végétaux ont été mises à profit dans le traitement des syndromes fébriles, douloureux et inflammatoires. [8]
De nombreuses études ont été réalisées sur leur efficacité. [22, 60]
Dès l’époque d’Hippocrate (vers 400 ans avant Jésus Christ), les propriétés, anti-inflammatoire, antalgique, antipyrétique d’extraits de plantes (le saule ou peuplier) étaient connues et utilisées. Plus tard en 1893, Félix Hoffman synthétisa l’acide acétylsalicylique (AAS).
En 1934, la cortisone fut isolée du cortex surrénalien par Kendall (Etats-Unis) et Reichstein (Suisse), mais synthétisée seulement en 1946. [53]
Les médicaments anti-inflammatoires sont utilisés pour s’opposer à l’amplification des processus de la réaction inflammatoire par rapport à la cause initiale : maladie rhumatismale, les réactions immunitaires exagérées, les dégénérescences cartilagineuses des articulations.
Définition
Les anti-inflammatoires sont des substances utilisées pour lutter contre les processus inflammatoires généraux et locaux dans les affections rhumatismales et les collagénoses. On distingue classiquement deux groupes :
les anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS),
les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
A coté de ces AINS, il convient de rappeler qu’il existe d’autres anti-inflammatoires non inhibiteurs de la production des PG, dont :
les anti-arthrites rhumatoïdes : les sels d’or, la D-pénicillamine, le lévamisole, les antipaludéens de synthèse, réservés à la rhumatologie et de maniement délicat,
les antigoutteux : colchicine, allopurinol et uricosuriques, réservés au traitement de la goutte.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens
Présentation et classification
Les AINS sont constitués d’une vaste famille de produits chimiquement diversifiés qui se caractérisent par des propriétés anti-inflammatoire, antalgique, antipyrétique et anti agrégante plaquettaire. Ce sont des molécules qui présentent deux points essentiels chimiquement :
ce sont des arylacides fonctionnalisés soit par un groupe acide carboxylique, soit par un groupe acide énolique, ils possèdent donc tous, une tête acide ionogène caractérisée par un Pka de 3 à 7 et, une fraction aromatique hydrophobe, ce qui explique leur forte fixation aux protéines plasmatiques et leur large distribution tissulaire. [22]
A l’exception de l’Aspirine®, centenaire depuis quelques années, c’est au début des années 50 qu’apparurent les premiers AINS, avec la Phénylbutazone en 1952. Depuis, chaque décennie vit apparaître une nouvelle classe :
• en 1965 : l’Indométacine et ses dérivés Indoliques,
• en 1974 : l’Ibuprofène et ses dérivés Propioniques,
• en 1982 : le Piroxicam et la famille des Oxicams.
Les AINS peuvent être classés en plusieurs familles (tableau I et figure 7). [7]
Également, les AINS peuvent être classés selon leur potentiel d’inhibition vis à vis de COX-1 et de la COX-2. (Tableau II) [30]
On distingue :
les inhibiteurs non sélectifs de COX (COX-1 et COX-2),
les inhibiteurs préférentiels de COX-2 (faible inhibition de COX-1 en comparaison de la COX-2, ratio COX-2/COX-1 élevé),
les inhibiteurs sélectifs de COX-2 (pas d’inhibition de la COX-1 à dose thérapeutique, ratio COX-2/COX-1 très élevé).
Pharmacocinétique
Bien qu’il y ait des différences dans la cinétique des AINS, ils possèdent plusieurs propriétés générales communes. Ils sont en général bien résorbés et l’alimentation ne modifie pas leur biodisponibilité. La plupart sont fortement métabolisés. La demi-vie d’élimination permet de classer les AINS en produits d’action brève (0,25 à 6,8 heures : acide acétylsalicylique, Kétoprofène, indométacine…) et en produit d’action longue (13 à 68 heures : Sulindac, Diflunisal, Naproxen, Piroxicam…). Bien que l’excrétion rénale soit la voie la plus importante, tous subissent à des degrés divers une excrétion biliaire et une réabsorption (cycle entérohépatique). La fixation aux protéines plasmatiques est élevée, source de possibles interactions, avec des possibilités de déplacement et d’augmentation de la forme libre (active) donc risque de surdosage. [47]
Effets indésirables
Liés à l’inhibition de la COX-1
Accidents gastro-intestinaux
Les effets digestifs bénins sont fréquents : épigastralgies, nausées, douleurs abdominales, troubles du transit. Ils représentent 10 à 40 % des cas traités et 5 à 10 % des arrêts de traitement. Les ulcères et les perforations sont des contre-indications absolues des AINS. Les AINS peuvent déclencher une rectocolite hémorragique. Le Misoprostol (Analogue de la PGE1) traite et prévient ces effets.
Asthme et bronchospasme
C’est une contre-indication aux AINS inhibiteurs de COX.
Accidents rénaux
Chez des sujets à risques, une insuffisance rénale fonctionnelle peut survenir. La durée de traitement et la dose n’interviennent que peu ici. En chronique, l’association avec des diurétiques et surtout des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) peut conduire à une insuffisance rénale. Il faut signaler les risques de nécrose papillaire, d’hyponatrémie, d’hyperkaliémie et d’hypertension artérielle.
Autres effets indésirables indépendants de l’inhibition de la COX-1
Réactions cutanées
Parfois mortelles : syndromes de Lyell, de Stevens-Johnson, érythèmes polymorphes, purpura et vascularites.
Plus bénignes et régressives : urticaires, rash cutanés.
Réactions hématologiques
En règle d’ordre immuno-allergique ; une lignée cellulaire peut être atteinte (thrombopénie, leucopénie…). Une aplasie médullaire ou une anémie aplasique apparaissent dans un traitement au long cours.
Réactions hépatiques
Il s’agit des hépatites. Une simple élévation des transaminases peut également être constatée.
Néphropathies immuno-cellulaires
En général c’est une glomérulonéphrite focale ou diffuse.
Syndrome de Reyes
C’est une encéphalopathie de l’enfant associée à une dégénérescence hépatique survenant lors d’infections virales (varicelle ; influenza). L’acide acétylsalicylique pourrait précipiter voire déclencher ce syndrome. D’ où la règle, peut être excessive, d’éviter l’aspirine chez l’enfant, en cas de fièvre (préconiser le paracétamol).
Effets toxiques
On observe :
des troubles neurosensoriels : céphalées, vertiges, confusions surtout avec l’indométacine, de la surdité, des vertiges et des acouphènes, classiques chez les grands consommateurs d’AINS, des neuropathies périphériques.
Interactions médicamenteuses
– Déplacement des anticoagulants anti-vitaminiques K de leurs liaisons protéiques,
– Potentialisation de la néphrotoxicité des diurétiques,
– Augmentation de la toxicité sanguine du lithium et du méthotrexate,
– Potentialisation des effets des sulfamides hypoglycémiants.
Principales indications
Rhumatologie
Douleurs, fièvres, inflammations aiguës,
Arthroses douloureuses et invalidantes,
Rhumatismes inflammatoires chroniques.
En courte durée :
o Poussées douloureuses de l’arthrose,
o Affections abarticulaires (tendinites, lombalgies, périarthrite), o Arthrites microcristallines (goutte).
Autres indications
Néonatologie : fermeture du canal artériel,
ORL et stomatologie,
Traumatologie,
Gynécologie (dysménorrhées),
Phlébologie (phlébites superficielles),
Urologie : traitement de la colique néphrétique,
Cancérologie : douleur,
Cardiovasculaire : prévention d’accidents ischémiques (action antiplaquettaire).
Contre-indications
Elles découlent des propriétés pharmacologiques :
ulcères digestifs en poussée,
intolérance à l’Aspirine (crise aiguë de goutte) ou tout autre AINS
Troubles acquis ou congénitaux de l’hémostase,
précaution chez les sujets âgés et les insuffisants rénaux et hépatiques,
appréciation du rapport bénéfice/ risque chez les jeunes enfants, les femmes enceintes et les sujets ayant des poly-pathologies.
Les anti-inflammatoires stéroïdiens
Présentation et classification
En 1949, Hench (U.S.A.) rapporta l’effet spectaculaire de la cortisone dans la polyarthrite rhumatoïde. Elle avait été isolée du cortex surrénalien par Kendall (U.S.A.) et Reichstein (Suisse) en 1934 et synthétisée en 1946. Depuis lors, nombre de ses dérivés ont été obtenus, plus spécifiques et plus puissamment anti- inflammatoires. Leur squelette de base est le cyclo-pentano-perhydro-phénanthrène.
Les AIS ou glucocorticoïdes sont des médicaments utilisés contre l’inflammation. Ce sont des dérivés d’hormones naturelles sécrétées par le cortex surrénalien ou hémi-synthétisés à partir d’extraits animaux ou végétaux. [45]
Ils sont de deux types : les corticoïdes naturels et les corticoïdes de synthèse ayant les mêmes propriétés que celles des corticoïdes naturels sans en avoir les inconvénients.
Corticoïdes naturels
Ce sont la cortisone et l’hydrocortisone (ou cortisol) hormone élaborée par la corticosurrénale. Sont utilisés également l’acétate de cortisone et d’hydrocortisone, tous deux inscrits dans la liste I, et aussi l’hémisuccinate d’hydrocortisone.
Corticoïdes de synthèse
Ce sont des médicaments fabriqués par synthèse pour essayer de palier les nombreux effets secondaires des corticoïdes naturels, ces produits de synthèse sont tous inscrits dans la liste II. C’est l’exemple de la Prednisone, à activité anti-inflammatoire supérieure à celle de la cortisone, la Prednisolone, qui possède les mêmes propriétés que la Prednisone, la Triamcinolone et la Dexaméthasone.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE BIBLIOGRAPHIQUE
I- GENERALITES SUR L’INFLAMMATION
I-1- Définition
I-2- Rappel physiopathologique
I-2-1- Les facteurs étiologiques de l’inflammation
I-2-1-1- Les agents pathogènes exogènes
I-2-1-2- Les agents pathogènes endogènes
I-2-2- Les cellules de l’inflammation
I-2-3- Les médiateurs de la réaction inflammatoire
I-2-3-1- Les médiateurs d’origine cellulaire
I-2-3-2- Les médiateurs d’origine plasmatique
I-2-4- Les phases de l’inflammation
I-2-4-1- L’inflammation aiguë
I-2-4-2- L’inflammation chronique
I-2-5- Symptômes cliniques et biologiques de l’inflammation
I-2-5-1- Les symptômes cliniques
I-2-5-2- Les symptômes biologiques
II- PHARMACOLOGIE DES ANTI-INFLAMMATOIRES
II-1- Historique
II-2- Définition
II-3- Les anti-inflammatoires non stéroïdiens
II-3-1- Présentation et classification
II-3-2- Mécanisme d’action
II-3-3- Pharmacocinétique
II-3-4- Effets indésirables
II-3-4-1- Liés à l’inhibition de la COX-1
II-3-4-2- Autres effets indésirables indépendants de l’inhibition de la COX-1
II-3-4-3- Effets toxiques
II-3-5- Interactions médicamenteuses
II-3-6- Principales indications
II-3-7- Contre-indications
II-4- Les anti-inflammatoires stéroïdiens
II-4-1- Présentation et classification
II-4-2- Mécanisme d’action biochimique
II-4-3- Effets indésirables
II-4-3-1- Accidents d’hypercorticisme
II-4-3-2- Accidents d’hypocorticisme
II-4-4- Précautions à prendre en cas d’administration prolongée
II-4-5- Interactions médicamenteuses
II-4-6- Principales indications
II-4-7- Contre-indications
II-5- Autres anti-inflammatoires
III- METHODES D’ETUDE DES ANTI-INFLAMMATOIRES
III-1- Erythème aux rayons UV chez le cobaye
III-2- Perméabilité capillaire chez le lapin
III-3- Œdème de la patte du rat
III-4- Granulome à la carraghénine chez le rat
III-5- Arthrite à l’adjuvant de Freund
IV- GENERALITES SUR LPP-01-13
IV-1- Systématique et dénominations de la plante
IV-2- Etude botanique de la plante
IV-3- Habitat et répartition géographique
IV-4- Emplois en médecine traditionnelle
IV-5- La chimie
IV-6- Les propriétés pharmacologiques
DEUXIEME PARTIE: ETUDE EXPERIMENTALE
I- MATERIELS ET METHODES
I-1- Matériels
I-1-1- Matériel végétal
I-1-2- Matériels et réactifs pour l’extraction, le fractionnement et la caractérisation
I-1-3- Matériel animal
I-1-4- Matériels et réactifs pour les tests pharmacologiques
I-2- Méthodes
I-2-1- Protocole d’extraction de la drogue
I-2-2- Fractionnement de l’extrait total méthanolique
I-2-2-1- Principe de la chromatographie d’exclusion-diffusion
I-2-2-2- Mode opératoire
I-2-3- Chromatographie sur couche mince
I-2-3-1- Principe de la chromatographie sur couche mince
I-2-3-2- Mode opératoire
I-2-3-3- Caractérisation des composés chimiques
I-2-4- Etudes pharmacologiques : Œdème aigu à la carraghénine
I-2-4-1- Mode opératoire
I-2-4-2- Protocole d’étude
II- RESULTATS
II-1- Rendements
II-1-1- Rendement de la fraction méthanolique de l’extrait éthéré de feuilles de LPP-01-13
II-1-2- Rendements des fractions filles obtenues à partir de la fraction méthanolique
II-2- Résultat de la chromatographie sur couche mince de l’extrait total éthéré,
de la fraction totale méthanolique et des fractions filles
II-2-1- Caractérisation des tanins
II-2-2- Caractérisation des alcaloïdes
II-2-3- Caractérisation des flavonoïdes
II-2-4- Caractérisation des stérols et des triterpènes
II-3- Résultats de l’activité anti-inflammatoire des extraits de feuilles de LPP- 01-13
II-3-1- Induction de l’œdème inflammatoire de la patte de rat après administration de l’eau physiologique
II-3-2- Prévention de l’œdème inflammatoire à la carraghénine par l’administration de l’acide acétylsalicylique (AAS)
II-3-3- Prévention de l’œdème inflammatoire à la carraghénine par l’administration de la bétaméthasone
II-3-4- Effet anti-inflammatoire de la fraction totale méthanolique sur l’œdème aigu à la carraghénine
II-3-5- Evolution de l’œdème de la patte de rat après administration des fractions de l’extrait méthanolique
DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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