Soutenance mémoire
Propriétés physiques
Le mannose est une poudre blanche cristalline. Cette poudre est facilement soluble dans l’eau à température ambiante. Il est à noter qu’en solution aqueuse à partir d’une poudre blanche cristalline, il y a approximativement 60% d’α-D-mannose et 40% de l’autre anomère soit le β-D-mannose.
D’un point de vue gustatif l’α-D-mannose a un goût plutôt doux et sucré avec un arrière-goût acidulé alors que le β-D-mannose a un goût plus amer.
Le D-mannose a un pouvoir sucrant qui est égal à 0,6 fois celui du saccharose. Par ailleurs, ce sucre possède une particularité : sa capacité de sucrage n’est pas proportionnelle à sa concentration en solution.
La valeur calorique du D-mannose est de 3,75 Kcal/g, ce qui en fait un sucre moins calorique que le glucose (4Kcal/g) (Hu et al. 2016).
Comparaison du D-mannose issu des différents modes de production
Les voies de production, d’obtention du D-mannose faisant intervenir des solvants ou des réactifs sont à éviter pour ne pas engendrer la présence de sous-produits non désirés dans le produit final.
Dans l’objectif d’avoir un produit d’une grande pureté, l’extraction directe à partir de bois semble être la meilleure option à ce jour. Il est à noter que des recherches se développent pour répondre à la demande croissante de ce marché. Des productions biologiques avec des microorganismes sont à l’étude.
Le D-mannose dans l’organisme
L’étude des propriétés pharmacologiques et pharmacocinétiques du D-mannose est un sujet qui a très peu intéressé la recherche scientifique contrairement au glucose.
Celui-ci en effet peut jouer un rôle dans de nombreuses pathologies et il a un fort retentissement dans des pathologies pour l’Homme telles que le diabète par exemple.
Cependant depuis quelques années, le D-mannose est de plus en plus étudié suite à la découverte d’un intérêt potentiel en thérapeutique comme le traitement des patients présentant un déficit de glycosylation avec une mutation de la phosphomannose isomérase ou encore son utilisation en thérapeutique anti-infectieuse.
D’un point de vue physiologique la concentration de D-mannose dans le sérum est de 20 à 50 µM. La présence d’un taux physiologique de cette molécule peut laisser penser qu’il existe un mécanisme chez les mammifères permettant une régulation fine de sa concentration. Il est à noter que la concentration dans le sérum de mannose est cent fois moins importante que celle du glucose dans ce même compartiment (Panneerselvamet Freeze 1996).
Pharmacocinétique
Devenir du D-mannose après ingestion par voie orale
Pour permettre l’absorption de D-mannose, celui-ci doit être présent à l’état de monosaccharides pour être pris en charge par des transporteurs intestinaux.
Pour permettre la digestion des aliments en nutriments, et in fine permettre la libération de monosaccharides assimilables, deux enzymes ont été identifié es à la surface de différents types cellulaires. Ces enzymes capables de libérer du D-mannose libre sont les mannosidases de type I et les mannosidases de type II. Celles-ci ont notamment été identifiées en quantité importante au niveau du p ôle apical et basolatéral microvillositaire des entérocytes du duodénum et du colon. Il est à noter que ces enzymes sont aussi présentes au niveau de l’appareil de Golgi dans différents types cellulaire s (Velasco et al. 1993).
Le D-mannose présent dans la lumière intestinale est ensuite pris en charge par des transporteurs à la surface des entérocytes. Les entérocytes possèdent deux types de transporteurs du mannose : un transporteur actif Na+ dépendant et un second transporteur passif Na+ dépendant, ceux-ci ont été décrits chez les oiseaux (Durán et al. 2004a) et sur des cellules Caco 2 (lignées cellulaires dérivées d’un adénocarcinome du colon) (Ogier-Denis et al. 1994). On trouve également ces transporteurs transépithéliaux dans le rein de rat et de chien. Ces transporteurs de mannose sont insensibles aux variations de concentration en glucose, de fortes concentrations en glucose n’inhibent pas le passage du mannose (Panneerselvam et Freeze 1996).
En guise de remarque, chez l’Homme, lors de l’administration par voie orale de D-Mannose soit en solution, soit avec du glucose, du fructose (jus de fruits) ou de sucrose, il n’a pas été montré de différences d’absorption ; il n’y a pas de mécanisme de compétition pour l’absorption des différents types de sucres (Alton et al. 1997).
Les monomères de mannose ayant traversé les entérocytes, se retrouve nt libres dans la circulation sanguine.
Effet d’ordre hormonal
Action du D-mannose sur l’insuline
Il a été étudié l’activité insuline -like du sérum de différentes personnes suite à l’administration de glucose à un groupe et de D-mannose à un autre groupe. Lors de cette expérimentation, le sucre a été perfusé et vingt minutes après, l’activité insuline-like du sérum a été mesurée. Pour le groupe ayant reçu du glucose, l’activité insuline-like fut augmentée de façon significative d’un facteur 100 à 440% chez tous les sujets sauf chez un. Cependant, pour le groupe recevant du D-mannose, les modulations de cette activité furent variables en fonction des individus. Pour aucun des participants du groupe recevant du D-mannose, la variation de l’activité insuline-like ne fut significative statistiquement (Sheps et al. 1960).
Effet sur la bilirubine
La bilirubine est un produit de dégradation d’hémoprotéines telles que l’hémoglobine ou encore des cytochromes.
Il a été rapporté, dans une publication (Wood et Cahill 1963), une augmentation du niveau de bilirubine dans le sang lors de l’administration chez l’Homme de D-mannose à une dose de 0,5g/Kg. Le D-mannose induirait une diminution de la conjugaison de la bilirubine au niveau hépatique. La bilirubine conjuguée est la forme soluble, non toxique, éliminée via la vésicule biliaire dans les selles.
Cette observation est retrouvée dans une seconde publication (Alton et al. 1997).
Dans cette étude le taux de bilirubine est mesuré avant administration du D-mannose et 8 heures après administration. Les auteurs de l’étude relatent une augmentation de l’ordre de 30% de celle ci sans que d’autres précisions ne soient apportées.
Chez la femme enceinte
Chez la souris
Une étude chez la souris a été réalisée. Durant 5 mois des femelles ont été supplémentées en D-mannose avec des doses journalières équivalentes à 20g/kg. Les souriceaux étaient normaux à la naissance, de taille normale (Davis et Freeze 2001a).
Il n’a été mis en évidence aucune anomalie (poids, organe s, physiologie, comportement).
Une étude, avec un modèle de souris présentant un déficit en phosphomannose isomérase a été réalisée. Pour permettre leur survie, elles ont été supplémentées en Dmannose dans leur eau (2%). Le D-mannose a induit une réduction de 40% de la taille et de 60% de la survie de la portée. De plus 50% des survivants ont développé des anomalies oculaires débutées lors de la mi-gestation. Cependant, le D-mannose commencé après la fin du développement des yeux n’a entrainé aucune anomalie. Le mannose commencé à la naissance a également entraîné des dé fauts oculaires, mais n’a eu aucun effet lorsqu’il a été commencé une fois le développement oculaire terminé. La perturbation du métabolisme du D-mannose durant le développement embryonnaire induit des malformations irréversibles chez la souris présentant un déficit en phosphomannose isomérase (Sharma et al. 2014b).
Le D-mannose induit une glycation des protéines plus puissante que celle induite par le glucose. Ce phénomène pourrait-il favoriser ledéveloppement de complications chez la personne diabétique ?
Chez l’Homme entre 700 et 1000 cas de personnes présentant une anomalie congénitale de glycosylation ont été répertoriés (de Lonlay et al. 2008). Selon cette étude cela impliquerait une fœto-toxicité chez les mères ayant un enfant présentant une anomalie congénitale de glycosylation si l’on fait une extrapolation chez l’Homme. Il est tout de même important de rappeler que cette anomalie congénitale est extrêmemen t rare et qu’aucune publication à notre connaissance démontre ce même mécanisme chezl’Homme.
Chez la femme allaitante
Chez la souris, la supplémentation en D-mannose de la femelle allaitante a induitune augmentation de la quantité de D-mannose dans le lait de la souris ainsi que dansl’organisme du souriceau allaité. Lorsque les souris avaient à leur disposition de l’eau avec 20% de D-mannose, leur concentration sanguine en D-mannose fut multipliée par 9 et la quantité de D-mannose dans le lait fut multipliée par 7 (Davis et Freeze 2001a).
Epidémiologie
On estime qu’il y a environ 150 millions de cas d’infections urinaires dans le monde tous les ans et 2 millions en France. L’incidence est très largement supérieure chez la femme (70 à 85 % des cas). Chez la femme la fréquence de survenue est variable en fonction de l’âge, on observe deux moments de vie privilégiés : le début de l’activité sexuelle avec 0 ,5 à 0,7 épisode de cystite aiguë simple par an en moyenne et la période post-ménopausique.
La cystite aiguë simple n’affecte que la femme jeune sans pathologie ou contexte particulier (Bertholom 2016) (Collège des universitaires des maladies infectieuses ettropicales 2018).
Le diagnostic
La cystite se caractérise par la présence des signes cliniques suivants (Collège des universitaires des maladies infectieuses et tropicales 2018) :
✓ dysurie
✓ pollakiurie
✓ brûlures mictionnelles
✓ douleurs sus-pubiennes
✓ absence de fièvre et de douleurs lombaires
Dans le cas des cystite aiguës simples le diagnostic bactériologique est étayé par la réalisation d’une bandelette urinaire. Il se réalise sur des urin es de milieu de jet. Cet examen permet de mettre en évidence la présence de nitrite s (indique la présence de bactéries ayant le matériel enzymatique nécessaire à la réduction du nitrate) et d’estérases (signe de la présence de leucocytes, cellule s de l’inflammation) dans les urines. La présence d’un de ces deux / ou de ces deux marqueurs positifs permet d’affirmer la présence de bactéries caractéristiques d’une cystite. Cependant, la bandelette urinaire ne permet pas de poser le diagnostic d’infection urinaire.
Cystite récidivante
La cystite récidivante doit être différenciée de la cystite chronique à rechute occasionnée par la persistance de la présence de la colonisation bactérienne , dans ce cas un examen cytobactériologique des urines (ECBU) est recommandé. La prise en charge thérapeutique par antibiothérapie des cystites récidivantes sans facteurs de complications repose sur différentes stratégies selon la fréquence des récidives avec plus ou moins un épisode par mois.
La première des prises en charge consiste en la mise en place de mesures hygiénodiététiques qui seront détaillées ultérieurement.
Cystite gravidique (à risque de complications)
Les cystites gravidiques sont fréquentes et sont à risque de complications pour la mère et pour le fœtus. Le diagnostic repose sur la réalisation d’un ECBU. Lors de la grossesse, il est recommandé de réaliser un dépistage via une bandelette urinaire tous les mois du 4 ème au 9 ème mois. Une bactériurie fera aussi l’objet d’une prise en charge par antibiothérapie.
Evolution des résistances aux antibiotiques
E. coli est la bactérie la plus fréquemment responsable des infections urinaires. C’est une entérobactérie. Ces entérobactéries peuvent être porteuses de mécanismes de résistances naturelles mais aussi acquises à la suite de l’exposition à un antibiotique. Ainsi, les entérobactéries deviennent de plus en plus multi -résistantes. Certaines entérobactéries sont ainsi capables de produire des bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) et parfois même des carbapénèmases.
Les œstrogènes
La ménopause se caractérise par une diminution de la sécrétion d’œstrogènes par les ovaires. La diminution de la quantité d’œstrogène s induit une diminution de la stimulation de la prolifération des Lactobacillus de l’épithélium vaginal ce qui induit une diminution du pH vaginal et favorise la colonisation vaginale par des entérobactéries.
Cette carence physiologique en œstrogènes induit ainsi un risque plus important de colonisation de l’appareil urinaire par des entérobactéries à cause de la création d’un milieu vaginal plus propice au développement de ces bactéries (Raz 2011).
L’application locale chez la femme ménopausée d’œstrogènes après avis d’un gynécologue est ainsi recommandée par la SPILF.
Alternatives non recommandées par la SPILF
D’autres alternatives non recommandées par la SPILF sont souvent retrouvées dans la littérature ou mis en avant par les laboratoires pharmaceutiques. Le but de la partie suivante est de présenter succinctement ces autres alternatives. Dans cette partie, il est également présenté d’autres éléments présents dans les produits pharmaceutiques sélectionnés possédant du D-mannose dans leur formulation.
La phytothérapie
Dans la famille des Ericaceae avec la canneberge on retrouve aussi la busserole et la bruyère qui possèdent une activité contre les infections urinaires.
Echinacée (Echinacea purpurea)
La partie de la plante utilisée en phytothérapie est la racine ou la partie aérienne.
Cette plante a une activité immunomodulatrice qui est reconnue dans plusieurs études via une action sur les leucocytes, les lymphocytes dont les lymphocytes Natural Killer (NK) (Barrett 2003). Elle stimule aussi la phagocytose, une stimulation de la production de properdine (substance P) qui est un des éléments intervenant dans le système du complément, notamment dans la lyse des agents infectieux. L’OMS reconnait une activité en prophylaxie de l’échinacée via une action stimulatrice sur le système immunitaire. Elle peut être utilisée lors d’infections des voies aériennes ou urinaires (Organisation mondiale de la santé). Il n’est pas recommandé de l’utiliser durant de longue s périodes (plus de 6 semaines) en cas de pathologie auto-immune (sclérose en plaques ou tuberculose) à cause de ses effets immunomodulateurs (Barrett 2003).
Pissenlit (Taraxacum officinal)
La partie de la plante utilisée en thérapeutique est la racine. Cette plante a des propriétés diurétiques (Clare et al. 2009),une action hépato-protectrice, hypoglycémiante (entre autre par inhibition de l’alfa glucosidase), anti-inflammatoire (par inhibition de l’expression de COX 2 (Hye-Jin et al. 2007)), antioxydante (par inhibition de la production de NO) et anti-coagulante (Janggyoo et al. 2017)
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Table des matières
TABLE DES ABREVIATIONS
TABLE DES ILLUSTRATIONS
TABLE DES TABLEAUX
INTRODUCTION
1. LE MANNOSE
1.1 Propriétés physico-chimiques
1.1.1 Propriétés chimiques
1.1.1.1 La chimie des sucres
1.1.1.2 D/L-mannose
1.1.1.3 Alfa/bêta D-mannose
1.1.2 Propriétés physiques
1.2 Production du D-mannose
1.2.1 Production par extraction
1.2.2 Autres voies d’obtention
1.2.3 Comparaison du D-mannose issu des différents modes de production
1.3 Le D-mannose dans l’organisme
1.3.1 Pharmacocinétique
1.3.2 Pharmacodynamie
1.3.2.1 Pharmacodynamie du D-mannose à l’état physiologique
1.3.2.2 Pharmacodynamie du D-mannose lors d’une supplémentation exogène
1.4 Toxicologie du D mannose
1.4.1 Toxicité générale
1.4.1.1 Découverte chez l’Homme
1.4.1.2 Toxicité chez l’animal
1.4.2 Cas particuliers
1.4.2.1 Chez la personne diabétique
1.4.2.2 Chez la femme enceinte
1.4.2.3 Chez la femme allaitante
1.4.2.4 Chez la personne insuffisante rénale
1.4.2.5 Chez l’enfant
1.4.2.6 Chez la personne âgée
2. PRISE EN CHARGE DES CYSTITES
2.1 Définition des infections urinaires
2.1.1 Généralités
2.1.2 Classification des infections urinaires
2.1.3 Epidémiologie
2.1.4 Le diagnostic
2.1.5 Agents bactériologiques en cause
2.2 La prise en charge par antibiothérapie
2.2.1 Infections urinaires chez la femme
2.2.1.1 Cystite aiguë simple
2.2.1.2 Cystite récidivante
2.2.1.3 Cystite à risque de complications (hors cystites gravidiques)
2.2.1.4 Cystite gravidique (à risque de complications)
2.2.2 Evolution des résistances aux antibiotiques
2.3 Les alternatives à l’antibiothérapie
2.3.1 Alternatives recommandées par la SPILF
2.3.1.1 Les règles hygiéno-diététiques
2.3.1.2 Les œstrogènes
2.3.1.3 La canneberge (Vaccinium macrocarpon)
2.3.2 Alternatives non recommandées par la SPILF
2.3.2.1 La phytothérapie
2.3.2.2 Les huiles essentielles
2.3.2.3 Les autres alternatives
2.4 Une nouvelle thérapeutique : le D mannose
2.4.1 Le mécanisme d’action
2.4.1.1 La vessie
2.4.1.2 E. coli uropathogène (UPEC)
2.4.1.3 Bénéfice d’une supplémentation en D-mannose en thérapeutique antiinfectieuse
2.4.2 Efficacité du D mannose
2.4.2.1 Efficacité du D mannose seul dans le traitement de la cystite aiguë simple
2.4.2.2 Efficacité du D mannose en association à une alternative à l’antibiothérapie
2.4.3 Les présentations disponibles sur le marché français
2.4.3.1 Des statuts juridiques différents
2.4.3.2 Composition
2.4.3.3 Formes galéniques
2.4.3.4 Indications
2.4.3.5 Populations ciblées
2.4.3.6 Posologies recommandées
2.4.3.7 Modalités d’utilisation
2.4.3.8 Précautions d’emploi et contre-indications éventuelles
2.4.3.9 Effets indésirables
2.4.3.10 Interactions éventuelles
2.4.3.11 Analyse critique des produits
2.5 Synthèse des données recueillies sur le D-mannose
2.5.1 Forme et présentation
2.5.2 Composition
2.5.3 Indications
2.5.4 Posologie et mode d’administration
2.5.5 Contre-indications
2.5.6 Mises en garde et précautions d’emploi
2.5.7 Interactions
2.5.8 Fertilité/grossesse/allaitement
2.5.9 Conduite et utilisation des machines
2.5.10 Effets indésirables
2.5.11 Surdosage
2.5.12 Pharmacocinétique
2.5.13 Pharmacodynamie
2.5.14 Incompatibilités
2.5.15 Précautions particulières de conservation
2.5.16 Utilisation/manipulation
2.5.17 Prescription/délivrance/prise en charge
2.6 Discussion sur l’emploi du D mannose dans la cystite
2.6.1 Intérêt
2.6.2 Limites
2.7 Fiche conseil type de prise en charge à l’officine d’une cystite
CONCLUSION : LES ANTAGONISTES DE FIM H : UNE NOUVELLE CLASSE PHARMACOLOGIQUE ?
BIBLIOGRAPHIE
