PHARMACODYNAMIE DES PRINCIPALES CLASSES DE MÉDICAMENTS ANTIDIABÉTIQUES

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Terrain multi-génique

A l’exception des gènes de classe II du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) situés sur le bras court du chromosome 6 et, chez l’homme, d’une région promotrice contrôlant l’expression du gène de l’insuline situé sur le bras court du chromosome 11, les gènes de prédisposition au diabète de type 1 demeurent inconnus. De multiples gènes contribuent à la prédisposition, mais jouent un faible rôle dans celle-ci comparativement au CMH. La maladie est probablement hétérogène, des associations de gènes différents contribuant à la prédisposition chez des individus différents. Certaines régions portent des gènes de prédisposition mais aussi de résistance au diabète, modulant par exemple l’âge de survenue de la maladie [43].

Facteurs déclenchants de l’environnement

Des éléments environnementaux ont été identifiés, sans qu’aucun ne soit reconnu comme un élément déterminant dans la survenue du diabète de type 1 commun. Ces éléments peuvent être des virus (rubéole, coxsackies-B), des mycobactéries, des toxiques industriels (Vacor) et médicamenteux (pentamidine), des aliments. L’allaitement au lait de vache a été mis en cause [48].

Susceptibilité génétique au diabète de type 1

Le poids de la génétique dans la détermination de la maladie est suspecté depuis longtemps. On sait que 10 % des cas sont familiaux et que 30 % des jumeaux monozygotes sont concordants pour la maladie. Les progrès récents dans les techniques de dépistage des gènes ont permis, à partir de familles de diabétiques de type 1, de localiser une vingtaine de sites potentiellement impliqués dans la susceptibilité génétique à la maladie.

Diabète de type 2

Il s’agit d’une maladie complexe qui associe des anomalies de la sécrétion d’insuline et des défauts  de l’action de l’insuline sur les tissus cibles [98].
Les causes sont probablement multiples. La majorité des patients est obèse. L’obésité contribue à la résistance des tissus périphériques à l’action de l’insuline. En raison de la progression très lente de l’hyperglycémie, les symptômes du diabète de type 2 ne sont pas toujours perçus et le diagnostic est souvent posé trop tard, lorsque les complications micro et macro angiopathiques sont bien installées. Le diabète de type 2 est une maladie très hétérogène qui ne peut s’expliquer par une physiopathologie unique [68].

Terrain multigénique

Le diabète de type 2 est, comme le diabète de type 1, une maladie multifactorielle survenant sur un terrain génétique de forte prédisposition. Il s’agit d’une maladie également polygénique qui associe vraisemblablement des variants de gènes codant des protéines impliquées dans la sécrétion d’insuline ou l’action de celle-ci sur ses cibles périphériques. Certains auteurs pensent que le défaut génétique primaire, chez un petit nombre de sujets diabétiques de type 2, est un déficit de l’insulinosécrétion [43].

Résistance périphérique à l’insuline

Le diabète de type 2 se caractérise par deux défauts essentiels :
– un état d’insulinorésistance ;
– un défaut de la sécrétion du pancréas endocrine caractérisé par :
o l’incapacité de la cellule β à compenser la résistance à l’insuline en augmentant son insulinosécrétion ;
o une hypersécrétion de glucagon.
L’insulinorésistance se définit comme une réduction de la capacité de l’insuline à stimuler le métabolisme de ses tissus cibles, en particulier le foie, et les muscles squelettiques. Dans des cas excessivement rares, la résistance à l’insuline est due à une réduction drastique de la quantité de ses récepteurs liée à une mutation génétique (Lépréchaunisme, Syndrome d’insulinorésistance de type A, Syndrome de Rabson-Mendenhall) entraînant des insulinorésistances très sévères. Dans la très grande majorité des cas, l’insulinorésistance est une pathologie acquise. Elle est souvent une conséquence directe de l’obésité et de l’exposition chronique des tissus cibles de l’insuline à des concentrations chroniquement élevées de glucose et d’acides gras libres (gluco-lipotoxicité). Des travaux récents ont démontré que d’autres facteurs pourraient aussi être très importants, impliquant les communications inter-organes ayant pour médiateurs des hormones et des cytokines inflammatoires et l’activation des voies de transduction du stress intracellulaire.

PHARMACODYNAMIE DES PRINCIPALES CLASSES DE MÉDICAMENTS ANTIDIABÉTIQUES

Antidiabétiques oraux

Sulfamides hypoglycémiants

Les sulfamides hypoglycémiants ou sulfonylurées ont été découverts en 1942 et leur utilisation a débuté avec le carbutamide en 1955. Le dérivé le plus récent est le glimépiride (1996), efficace en une seule prise quotidienne.
Les sulfamides hypoglycémiants agissent principalement en stimulant la libération d’insuline par les cellules ß des îlots de Langerhans pancréatiques. Cet effet repose sur une augmentation de la réponse de ces cellules au stimulus physiologique qu’est le glucose. Ils se lient à une protéine membranaire qui est leur récepteur spécifique, provoquant la fermeture des canaux potassiques dépendants de l’ATP au niveau de la membrane de la cellule ß. La fermeture de ces canaux potassiques induit une dépolarisation de la membrane, entraînant une augmentation de l’entrée de calcium dans la cellule [63].
L’augmentation de la concentration du calcium intracellulaire, qui favorise la formation du couple Ca2+-Calmoduline, stimule la libération d’insuline par exocytose des granules de stockage de cette hormone.

Glinides

Le mécanisme d’action des glinides est identique à celui des sulfamides hypoglycémiants. Toutefois, ils ne se lient pas au même récepteur membranaire sur la cellule ß. Leur efficacité semble gluco-dépendante, et est d’autant meilleure que la glycémie est élevée avant le début du traitement. Comme pour les sulfamides, l’association avec la metformine améliore le contrôle glycémique. Le répaglinide est insulino-sécrétagogue. C’est un dérivé de l’acide carbamoylméthyl benzoïque. Il stimule la libération d’insuline par les cellules ß du pancréas. Il agit en augmentant l’afflux de calcium dans la cellule par la fermeture des canaux potassiques ATP-dépendants, ce qui entraîne une dépolarisation de la membrane cellulaire. L’entrée massive de calcium induit alors une sécrétion d’insuline par les cellules ß. Le répaglinide se lie à un récepteur différent de celui des sulfamides hypoglycémiants.
Chez des patients diabétiques de type 2, la réponse insulinotrope à un repas survient 30 min après la prise d’une dose orale de répaglinide. L’effet hypoglycémiant obtenu persiste durant tout le repas. La forte concentration d’insuline ne persiste pas au-delà de la stimulation liée au repas. Une diminution de la glycémie dépendante de la dose a été observée chez des patients diabétiques de type 2 ayant reçu des doses de répaglinide comprises entre 0,5 et 4 mg.
Le répaglinide a une efficacité optimale quand il est administré 15 min avant chaque repas principal [63].

Biguanides

Les biguanides sont commercialisés depuis les années 1950. Ils ont aujourd’hui pour seul représentant, la metformine, depuis le retrait vers la fin des années 1970 de la phenformine et de la buformine en raison d’un risque important d’acidose lactique [63].
Le mode d’action de la metformine a été longuement étudié. Il fait toujours l’objet de controverses. Il a été démontré que la metformine s’oppose à l’augmentation de la glycémie et diminue l’insulinorésistance. De manière assez consensuelle, il est admis que la metformine induit une baisse de la production endogène de glucose, par diminution de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse hépatiques. La metformine favorise l’utilisation périphérique du glucose. À l’échelon cellulaire, il existe encore de nombreuses zones d’ombre : la metformine pénètre-t-elle dans les cellules ? Lesquelles ? Existe-t-il un transport membranaire [6] ? La classe médicamenteuse des biguanides inhibe la chaîne respiratoire mitochondriale [65]. Plusieurs travaux ont montré une baisse du rapport ATP/ADP dans les hépatocytes et les mitochondries hépatiques en présence de metformine [111]. Deux pistes de recherche sont apparues, de manière concomitante, pour définir la cible d’action de la metformine dans le métabolisme énergétique. En présence de metformine, l’AMP kinase (AMP-activated protein kinase) est fortement activée [108]. Cette enzyme est impliquée dans la régulation de l’ensemble des voies du métabolisme énergétique. Activée par la baisse du rapport ATP/AMP, l’augmentation du calcium intracellulaire, l’adiponectine ou la leptine, elle joue un rôle de «sensor» énergétique qui conduit à l’activation des voies productrices d’ATP et à l’inhibition des voies qui en consomment, par des mécanismes allostériques directs ou bien par des modifications transcriptionnelles. Son activation favorise l’insulinosensibilité [58]. D’autre part, il a été démontré que la metformine est un inhibiteur du complexe 1 de la chaîne respiratoire [82]. En superposant ces deux données, on peut faire l’hypothèse que l’inhibition du complexe 1 induit une baisse du rapport ATP/AMP qui pourrait expliquer l’activation de l’AMP kinase. Cependant, ce lien de causalité n’est pas démontré à ce jour. Actuellement, il est établi que l’invalidation hépatique (knock-out) de l’enzyme LKB1 (enzyme activatrice de l’AMP kinase par phosphorylation) induit une hyperglycémie et annule l’effet de la metformine [99]. Cette découverte a renforcé l’idée que le foie constitue la cible tissulaire principale de la metformine. L’enzyme LKB1 est donc essentielle à son mécanisme d’action, mais on ne sait pas de quelle manière la metformine induit son activation. L’étude de l’action de la metformine sur la chaîne respiratoire mitochondriale a permis de découvrir d’autres effets de la molécule, effets indépendants de la baisse de la glycémie. La mitochondrie est impliquée dans le contrôle de l’apoptose (mort cellulaire programmée). Par l’ouverture d’un pore de transition de perméabilité, la mitochondrie relâche différents inducteurs de l’apoptose dans le cytosol. L’ouverture du pore est déclenchée par différents stimuli comme une augmentation du calcium intracellulaire, de radicaux libres ou par une hyperglycémie [26, 65]. La metformine inhibe l’apoptose d’origine mitochondriale, notamment l’apoptose des cellules endothéliales induite par l’hyperglycémie [26, 65]. La chaîne respiratoire mitochondriale est également un site de production de radicaux libres. La metformine inhibe cette production en inhibant le flux inverse d’électrons au travers du complexe 1 [13]. Ces effets pourraient expliquer le bénéfice supplémentaire obtenu grâce à la metformine sur la morbi-mortalité liée au diabète de type 2, par rapport aux autres molécules, à contrôle glycémique équivalent.

Glitazones

Les données des différentes études réalisées sur la rosiglitazone et la pioglitazone indiquent, sans équivoque, que leur effet sur le contrôle glycémique est similaire. Ainsi, une diminution équivalente de l’hémoglobine glyquée est observée avec les deux glitazones qu’elles soient utilisées en association avec les sulfamides hypoglycémiants [110] ou avec la metformine [61, 38]. Ainsi, en association avec les sulfamides hypoglycémiants, une diminution moyenne du taux d’HbA1c de 1 % est observée avec 4 mg de rosiglitazone et de 0,82 % et 1,22 % avec respectivement 15 mg et 30 mg de pioglitazone [23]. En association avec la metformine, une baisse moyenne du taux d’HbA1c de 0,83 % est observée avec 30 mg de pioglitazone [38] et une diminution de 1,0 % et 1,2 % avec respectivement 4 mg et 8 mg de rosiglitazone [61]. Cette équivalence d’effet des deux molécules sur le métabolisme glucidique a été confirmée par une méta-analyse publiée en 2004 [30].

Inhibiteurs des alphaglucosidases

Les inhibiteurs des alphaglucosidases inhibent de façon compétitive et réversible la liaison des oligosaccharides aux alphaglucosidases de la bordure en brosse de l’intestin grêle, retardant l’hydrolyse de ces glucides en monosaccharides et donc leur absorption [38]. Il en résulte une réduction des glycémies postprandiales.

Incrétino-mimétiques : Exemple de l’éxénatide

L’arsenal thérapeutique du diabète de type 2 s’est enrichi d’une nouvelle classe médicamenteuse appelée les incrétinomimétiques qui potentialisent l’insulinosécretion au cours du repas. L’effet incrétine se définit comme l’augmentation de l’insulinosécretion en réponse au glucose oral, comparativement à celle obtenue lorsque le glucose est administré par voie intraveineuse de manière à obtenir le même profil glycémique. On estime que l’effet incrétine est responsable de 50 à 60 % de l’insuline secrétée au cours d’un repas. Deux peptides, le GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) et le GLP-1 (glucagon-like peptide-1), secrétés respectivement par les cellules K du duodénum et les cellules L de l’iléon et du colon proximal en réponse au repas, sont principalement
responsables de cet effet. Au cours du diabète de type 2, l’effet incrétine est globalement réduit parce que la sécrétion du GLP-1 est diminuée alors que celle du GIP est maintenue, mais l’action insulinotrope du GLP-1 est préservée alors que celle du GIP est altérée [75]. Bien que le GLP-1 soit ainsi le candidat de choix pour le développement des médicaments antidiabétiques, son utilisation comme traitement au long cours du DT2 est illusoire car sa demi-vie est très courte (1 à 2 min), liée à la dégradation enzymatique par la DPP-IV (dipeptidyl peptidase-IV) et à l’élimination rénale. Pour contourner l’action de la DPP-IV, deux stratégies thérapeutiques principales ont été adoptées : d’une part, le développement des analogues injectables du GLP-1 (encore appelés agonistes du récepteur du GLP-1) résistant à l’action de la DPP-IV, dont l’exénatide est le tout premier, d’autre part, l’utilisation des médicaments oraux inhibant sélectivement la DPP-IV.
L’exénatide est la version synthétique de l’exendine-4, peptide naturel isolé du venin d’un lézard appelé Heloderma suspectum. Il présente 53 % d’homologie structurelle avec le GLP-1. Dans la structure du GLP-1, l’alanine en avant-dernière position N-terminale est le site d’action de la DPP-IV qui dégrade le GLP-1 amide (forme active majoritaire) en GLP-1amide dénué d’activité insulinotrope. Dans la structure de l’exénatide, l’alanine en question est remplacée par la glycine, ce qui lui confère sa résistance à la DPP-IV [25], d’où une demi-vie de 2 à 4 heures.

Structure de l’exénatide et du GLP-1 montrant le site d’action de la dipeptidyl peptidase IV 

L’exénatide agit en se fixant sur le récepteur du GLP-1 à sept domaines transmembranaires couplé à une protéine G. Ce récepteur est exprimé au niveau du tractus gastro-intestinal, du pancréas endocrine (cellule alpha et cellule ß), des poumons, des reins, du cœur et également de plusieurs régions cérébrales incluant l’hypothalamus, le noyau du faisceau solitaire et l’area postrema. La fixation à ce récepteur est responsable d’une activation de l’adénylate cyclase, avec comme conséquence, une augmentation intracellulaire de l’AMP cyclique. Il s’en suit une activation de la protéine kinase A.
Les études précliniques ont montré que l’exénatide possédait tous les effets du GLP-1. Ces effets incluent :
– la stimulation gluco-dépendante de la sécrétion de l’insuline ;
– l’inhibition de la sécrétion du glucagon ;
– les effets trophiques et protecteurs sur la cellule ß ;
– l’inhibition de la prise alimentaire et de la vidange gastrique ;
– l’induction d’une perte pondérale et l’amélioration de la sensibilité à l’insuline.
Il a été montré que l’exénatide est notamment capable de stimuler la prolifération et la néogenèse des cellules β à partir des cellules canalaires pancréatiques chez des rats pancréatectomisés, entrainant une augmentation de 40 % de la masse cellulaire ß et une amélioration de la glycémie [69]. Ces effets ont persisté même après l’arrêt du médicament. Des effets similaires ont été observés chez le rat ayant un diabète induit par la streptozotocine, et sur des cellules canalaires pancréatiques humaines, qui expriment abondamment des récepteurs du GLP-1 [38]. Une amélioration de la sensibilité à l’insuline et de la masse cellulaire ß chez le rat Zucker a été rapportée [42], de même qu’une réduction du gain pondéral, une augmentation des concentrations plasmatiques d’adiponectine, une amélioration de la sensibilité à l’insuline dépendante de la dose chez les souris ob/ob [63]. In vivo, chez l’homme, l’administration intraveineuse continue de l’exénatide chez des DT2 a permis de restaurer la première phase de l’insulinosécrétion [37].

Insulinothérapie

L’insuline est une hormone polypeptidique, découverte en 1921 par Banting et Best, sécrétée par les cellules β des îlots de Langerhans pancréatiques. C’est une petite protéine constituée d’une chaîne peptidique A de 21 acides aminés et d’une chaîne peptidique B de 30 acides aminés reliées entre elles par deux ponts disulfures. La cellule β synthétise un précurseur la pré-pro-insuline puis la pro-insuline. Le clivage par les enzymes protéolytiques de cette pro-insuline libère un peptide C. L’insuline et le peptide C sont stockés dans des granules de sécrétion riches en zinc.
Cette hormone est sécrétée selon deux modes :
– un mode continu qui maintient à un niveau constant l’insulinémie entre 5 et 15 µu/ml dans le sang périphérique ;
– un mode discontinu : sécrétion par pic en réponse à un stimulus, bi-phasique : sécrétion précoce, rapide et transitoire suivie d’une sécrétion prolongée correspondant à de l’insuline néo-synthétisée [63].
Le diabète de type 1 est traité actuellement par des injections mono- ou pluri-quotidiennes d’insuline ou d’analogues de l’insuline, sous différentes formes possibles. L’objectif de l’insulinothérapie est d’obtenir le meilleur équilibre possible, en choisissant l’insulinothérapie la moins inconfortable et en maîtrisant au mieux les variations physiologiques de la glycémie secondaires à l’alimentation et à l’exercice physique [86].
Trois principaux types d’insuline sont utilisés : les insulines à action rapide, intermédiaire et à action retard. Leurs efficacités sont respectivement inférieures à six heures, de dix à douze heures et proches de vingt-quatre heures. La principale voie d’injection est la voie sous-cutanée, quelque soit le type d’insuline. Cette voie est obligatoire pour les insulines à action retardée. La vitesse d’absorption est variable d’un site à l’autre : elle est plus rapide dans l’abdomen, puis dans le bras et enfin dans la cuisse. La voie intramusculaire est peu utilisée ; elle a l’avantage de donner une insulinémie plus stable. La voie intraveineuse est réservée au traitement d’urgence, lors d’un coma diabétique par exemple [86].
 L’insuline ordinaire à action rapide [73]
L’action de l’insuline rapide commence 15 à 30 min après injection sous-cutanée, dessine un pic dans les quatre premières heures, puis décroît pour s’effacer entre la 6e et 8e heure.
Par voie intraveineuse, l’effet est presque immédiat et le maximum d’efficacité apparaît vers la 30e min. Elles sont les seules à se présenter sous forme de solution limpide et donc utilisables par toutes les voies et sont utilisées en cas d’urgence (céto-acidose). Parmi ces insulines on note : Actrapid®, Endopancrine®, Insuline ordinaire®, Insulet rapid®.
 Les insulines à action intermédiaire
Leur effet apparaît entre 45 et 60 min, atteint un pic entre 4 et 8 heures et disparaît 10 à 12 heures après injection sous-cutanée. Certaines sont monophasiques nécessitant généralement une seule injection par jour. D’autres sont au contraire bi-phasiques. La voie intraveineuse est contre indiquée. Parmi elles on peut citer : Monotard®, Rapitard®.
 Les insulines à action prolongée dite « lentes » [73]
Leur effet hypoglycémiant n’apparaît que 2 à 4 heures après injection sous-cutanée, se maintient en plateau 8 à 24 heures et disparaît après 24 heures (insulines lentes) ou plus (36 heures pour les insulines ultra lentes). Comme les précédentes, elles se présentent sous forme de suspension plus ou moins blanchâtre, la voie intraveineuse directe est formellement contre indiquée.
Exemple : Insuline protamine Zinc®, Ultra lente®, Insuline tardum®.

Pharmacocinétique 

Toutes ces insulines présentent une absorption digestive nulle (destruction enzymatique). Dans le plasma, l’insuline a une demi-vie de 4 à 7 min. Injectée sous la peau, elle commence à agir entre 15 et 30 min. Son effet se maintient 4 à 6 heures, obligeant à multiplier ainsi les injections 4 à 6 fois par jour. Cela conduit à la réalisation de préparations retard en jouant essentiellement sur les combinaisons avec le zinc et la protamine.
L’insuline se distribue dans le compartiment plasmatique et dans les liquides extracellulaires. Le volume apparent de distribution est compris entre 4 et 5,9 ; la diffusion de l’insuline est faible dans les tissus ; elle ne traverse pas le placenta et ne passe pas dans le lait maternel.
L’insuline est dégradée par des protéases spécifiques à 50 % environ par les hépatocytes et 30 % par les cellules tubulaires rénales.
Son élimination est biliaire et rénale ; son métabolite inactif est éliminé dans les urines.

Mécanisme d’action 

La liaison de l’insuline à son récepteur spécifique membranaire est le préalable indispensable à son action au niveau de ses tissus cibles. Son récepteur est une protéine constituée de 4 sous unités, 2 chaînes α liant l’insuline et 2 chaînes β portant pour l’essentiel une enzyme de type tyrosine kinase.
Après fixation de l’insuline à son récepteur, elle active la pénétration intracellulaire du glucose, inhibe aussi sa sortie hépatique par action sur la glucose-6-phosphatase et stimule la synthèse du glycogène.
La sécrétion d’insuline est déclenchée par l’hyperglycémie, par certaines hormones provenant des cellules de la paroi intestinale, GIP (gastro-intestinal peptide), le glucagon et certains acides aminés (leucine) [17].

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIÈRE PARTIE : REVUE DE LA LITTÉRATURE
CHAPITRE I : GÉNÉRALITÉS SUR LE DIABÈTE
I. DÉFINITION, ÉPIDÉMIOLOGIE ET CLASSIFICATION DU DIABÈTE
II. PHARMACODYNAMIE DES PRINCIPALES CLASSES DE MÉDICAMENTS ANTIDIABÉTIQUES
III. PLACE DE LA PHYTOTHÉRAPIE DANS LE TRAITEMENT DU DIABÈTE
IV. PRINCIPES D’ÉVALUATION DE L’ACTIVITÉ ANTIDIABÉTIQUE D’UN EXTRAIT DE PLANTE
V. MODÈLES EXPÉRIMENTAUX D’ÉTUDE DU DIABÈTE
V.1. Diabète de type 1
V.2. Diabète de type 2
CHAPITRE II : GENERALITES SUR VERNONIA COLORATA ET DIALIUM GUINEENSE 
I. ÉTUDE MONOGRAPHIQUE DE VERNONIA COLORATA Substances isolées
II. ETUDE MONOGRAPHIQUE DE DIALIUM GUINEENSE
DEUXIEME PARTIE : TRAVAUX PERSONNELS
I. OBJECTIF GÉNÉRAL
II. OBJECTIFS SPÉCIFIQUES
III. CADRE D’ÉTUDE
IV. MATÉRIELS
V. MÉTHODES
RESULTATS
CHAPITRE I : VERNONIA COLORATA
I. ESSAIS PHYSICO-CHIMIQUES
II. ESSAIS PHARMACOLOGIQUES
CHAPITRE II : DIALIUM GUINEENSE
I. ESSAIS PHYSICOCHIMIQUES
II. ESSAIS PHARMACOLOGIQUES DES FRACTIONS F1, F2, F3, F4 ET F5
DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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