Soutenance mémoire
Pharmacocinétique des médicaments
Définition du médicament
D’après l’article 511 du code de la santé publique, un médicament est « toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l’Homme ou à l’animal, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques » .
Définition et classification de la population pédiatrique
La population pédiatrique est très hétérogène. Le terme « enfant » est un terme générique qui recouvre des individus totalement différents d’un point de vue de l’âge et du poids. Depuis la naissance jusqu’à l’adolescence, les transformations physiologiques que subit l’enfant au cours de sa maturation modifient considérablement le devenir de nombreux médicaments dans l’organisme. Ainsi, les paramètres physico-chimiques influençant la pharmacocinétique du médicament tels que le poids, la surface corporelle, la fonction rénale ou la maturité enzymatique évoluent en rendant l’adaptation des produits thérapeutiques plus complexe chez l’enfant [28]. En effet, selon la recommandation de l’ICH relative à l’investigation clinique des médicaments au sein de la population pédiatrique [29], cette dernière peut se classer par catégories de tranches d’âge basées sur les paramètres physiologiques et les caractères communs existant à l’intérieur de chaque tranche d’âges :
❖ nouveau-né prématuré : moins de 37 semaines de gestation,
❖ nouveau-né à terme : de 0 à 27 jours,
❖ nourrisson : de 1 à 23 mois,
❖ enfant : de 2 à 11 ans,
❖ adolescent : de 12 à 16 ou 18 ans en fonction des pays .
Définition de la pharmacocinétique
La pharmacocinétique est l’étude du devenir du médicament dans l’organisme depuis son administration jusqu’à son élimination. Elle comprend les étapes suivantes: l’absorption, la distribution, la métabolisation et l’élimination. Ces étapes sont aussi appelées système ADME et sont influencés par plusieurs facteurs. La pharmacocinétique traduit l’action de l’organisme sur le médicament .
Paramètres influençant la pharmacocinétique des médicaments administrés par voie orale
La plupart des médicaments sont administrés par voie orale chez l’enfant. Dans cette voie, le devenir du médicament dans l’organisme dépend du système ADME. Ainsi, la maitrise des étapes de la pharmacocinétique dépend de plusieurs paramètres .
Paramètres influençant l’absorption
L’absorption est le processus par lequel le médicament inchangé passe de son site d’administration à la circulation générale. La voie d’administration du médicament influence cette première phase. Ainsi, dans le cas de la voie orale, le médicament est absorbé au niveau de la cavité buccale, de l’estomac, de l’intestin grêle et du gros intestin. En général, la cavité buccale est un site peu important pour l’absorption des médicaments, car leur temps de séjour est court dans l’appareil digestif [33]. Ainsi, plusieurs paramètres influencent l’absorption des médicaments tels que les caractéristiques physico-chimiques du médicament (hydro et/ou liposolubilité, taille et structure géométrique de la molécule, forme galénique, vitesse de dissolution etc.) et des caractéristiques physico-chimiques liées à l’individu (pH gastrique, temps de vidange gastrique, temps de transit intestinale, etc.). A ce stade, plusieurs différences sont notées chez le nouveau-né et le nourrisson par rapport à l’adulte .
❖ pH gastrique
A la naissance, le pH est neutre puis diminue à environ entre 1-3 dans les 24 premières heures de vie suivant la naissance. Il redevient progressivement neutre au 10ème jour de vie [34,35]. Cette faible acidité est due à l’immaturité des mécanismes sécrétoires chez le nouveau -né prématuré et le nouveau-né à terme. Par contre, il décline lentement pour atteindre les valeurs de l’adulte vers 2 à 3ans car la quantité d’acide gastrique sécrétée par kilogramme de poids corporel est comparable à celle sécrétée chez l’adulte [36]. Ainsi, les changements du pH gastrique observés chez le nouveau-né, affectent la stabilité et le degré d’ionisation de certains médicaments et conditionnent la fraction du médicament absorbée chez ce dernier. A cet effet, les médicaments labiles aux acides tels que l’ampicilline, l’érythromycine ou l’amoxicilline sont plus efficacement absorbés lorsqu’ils sont administrés par voie orale chez le nouveau-né et le nourrisson que chez l’adulte [37,38]. Tandis que l’absorption les acides organiques faibles tels que la phénytoïne et le phénobarbital est réduite chez le nouveau-né. C’est ce qui explique, la biodisponibilité de la formulation entérale de la phénytoïne qui est de 75% chez le nouveau-né et le nourrisson jusqu’à quatre mois, comparativement à une absorption presque complète chez les adultes [39]. Quant au phénobarbital sa biodisponibité est faible pour le nouveau-né tandis que sa biodisponibilité est bonne (88- 95%) pour le nourrisson [40]. Ceci peut expliquer le fait que le temps maximal (Tmax) du phénobarbital nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Cmax) est égal à 9 heures pour le nouveauné à terme et 3heures pour le nourrisson [41]. De plus, l’augmentation du pH gastrique peut également entraîner une dissolution précoce des enrobages entériques. S’agissant des médicaments à caractère basique tels que la quinine, la morphine et la lidocaïne, ils sont absorbés plus rapidement chez le nouveau-né que chez le nourrisson et l’adulte .
❖ pH intestinal
L’intestin est le lieu par excellence de l’absorption des médicaments en raison de sa grande surface d’échange et de sa bonne vascularisation. Toutefois, dans ce segment du tube digestif, les médicaments ne sont pas absorbés de la même façon chez le nouveau-né et le nourrisson comparé à l’enfant et à l’adulte. Ceci est dû à la variation du pH de l’intestin. En effet, le pH intestinal chez le nouveau- né est environ égal à 5 alors que celui de l’adulte varie de 6 à 7[42]. A titre d’exemple, les données suggèrent que certains médicaments comme l’amoxicilline, la rifampicine et le chloramphénicol présentent une absorption lente et incomplète chez le nouveau-né et le nourrisson au niveau de l’intestin grêle. Cela peut avoir comme conséquences une diminution de la biodisponibilité de ces médicaments qui peut entrainer un échec thérapeutique .
❖ Temps de vidange gastrique
Le temps de vidange gastrique est allongé chez le nouveau-né (90 minutes) en comparaison avec l’adulte (60 minutes) [46,47]. Il diminue progressivement avec l’âge pour atteindre les valeurs de l’adulte entre le 6éme et 8éme mois de vie. Il faut souligner qu’il est encore plus allongé chez le nouveau-né prématuré [34]. Le temps de vidange gastrique est aussi modifié par d’autres paramètres tels que le type d’alimentation et les situations pathologiques (pathologies du tractus gastro-intestinal) .
Par ailleurs, on peut s’attendre à ce que la majorité des médicaments aient un meilleur taux d’absorption chez le nouveau-né et le nourrisson, en raison d’un contact prolongé avec la muqueuse gastro-intestinale secondaire à une vidange gastrique lente.
❖ Temps de transit intestinal
Peu d’études ont évalué le rapport du temps de transit intestinal et l’absorption gastro-intestinale des médicaments chez le nouveau-né prématuré, le nouveau-né à terme et le nourrisson. Toutefois, le temps de transit intestinal est prolongé chez le nouveau-né du fait de la motilité et du péristaltisme intestinal qui sont réduits par contre chez le nourrisson on a un temps de transit intestinal qui est comparable à celui de l’adulte [39]. Le temps de transit est influencé par la composition de l’alimentation [49]. Et pour cela, il serait de 3 à 13 heures chez le nouveau-né puis devient inférieur à 10 heures pour le nourrisson nourri au sein et supérieur à 10 heures pour celui nourri au biberon .
❖ Fonctions biliaires et pancréatiques
L’immaturité de la sécrétion et l’activité des fluides biliaires et pancréatiques entrainent une altération de la digestion des graisses chez le nouveau-né. Dans ce cas, l’absorption des médicaments (Diazépam, phénobarbital…) et vitamines (vitamine D et E) liposolubles est réduite chez le nouveau-né à cause de l’insuffisance du pool de sels biliaires dans l’iléon [37]. Ce fait doit être pris en compte lors de l’administration de substances liposolubles au nouveau-né puis un ajustement de la dose doit être effectué. Par contre, le nourrisson est capable d’absorber efficacement les composés liposolubles en raison d’une maturation postnatale des sels biliaires .
❖ Immaturité de la muqueuse intestinale
Elle est caractérisée par une motilité intestinale faible, avec une activité protéolytique, une sécrétion d’IgA et un nombre de lymphocyte B réduits et une perméabilité intestinale élevée de toutes les particules. Les conséquences potentielles de ces caractéristiques sont une colonisation microbienne élevée (bactéries, virus, etc.) du tractus gastro-intestinale et une absorption élevée d’immunoglobulines, de glucides et de toxines .
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : Généralités sur l’anatomie et la physiologie des appareils digestif et urinaire chez le nouveau-né et le nourrisson
I. Appareil digestif
I.1. Anatomie
I.1.1. Cavité buccale
I.1.1.1. Langue
I.1.1.2. Dents
I.1.2. Pharynx
I.1.3. Œsophage
I.1.4. Estomac
I.1.5. Intestin grêle
I.1.6. Gros intestin
I.1.7. Foie
I.1.8. Pancréas
I.2. Physiologie
I.2.1. Digestion mécanique
I.2.2. Digestion chimique
II Appareil urinaire
II.1 Anatomie
II.2. Physiologie
II.2.1 Fonction hormonale
II.2.2 Fonction excrétrice
II.2.2.1 Filtration glomérulaire
II.2.2.2 Réabsorption tubulaire
II.2.2.3 Sécrétion tubulaire
DEUXIEME PARTIE : Paramètres physico-chimiques influençant la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des médicaments administrés par voie orale chez le nouveau-né et le nourrisson
I. Pharmacocinétique des médicaments
I.1 Définition du médicament
I.2 Définition et classification de la population pédiatrique
I.3 Définition de la pharmacocinétique
I.4 Paramètres influençant la pharmacocinétique des médicaments administrés par voie orale
I.4.1 Paramètres influençant l’absorption
I.4.2 Paramètres influençant la distribution
I.4.3 Paramètres influençant le métabolisme
I.4.4 Paramètres influençant l’élimination rénale
II Paramètres influençant la pharmacodynamie des médicaments chez le nouveauné et le nourrisson
II. 1 Généralités sur la pharmacodynamie des médicaments
II.2 Paramètres influençant la pharmacodynamie des médicaments chez le nouveau-né et le nourrisson
II.2.1 Particularités liées à l’effet thérapeutique
II.2.2 Particularités liées aux effets indésirables
CONCLUSION
REFERENCES
