Pharmacocinétique des insulines exogènes

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Diabète de type 1

Physiopathologie

Elle repose sur trois facteurs :
¾ L’auto-immunité :
– L’observation fréquente chez le diabétique de type 1 de pathologies auto-immunes authentiques indique un terrain particulier. Près de 15 % ont ou auront une autre maladie auto-immune : affections thyroïdiennes (thyroïdite d’Hashimoto, maladie de Basedow), maladie d’Addison. Il existe d’autres associations avec la maladie de Biermer, l’hypogonadisme.
– L’examen histologique du pancréas endocrine au moment de l’éclosion clinique d’un diabète de type 1 montre au sein des îlots de Langerhans une réduction drastique des cellules β ainsi qu’une infiltration de cellules mononucléées constituées de lymphocytes T (CD4+ et surtout CD8+), de macrophages et de lymphocytes B. Cette inflammation appelée « insulite » correspond à la réaction auto-immune dirigée contre certains antigènes exprimés entre autres par les cellules β des îlots.
– Des auto anticorps anti-cellules d’îlots (ICA : Islet cells antibodies) et plus récemment, les auto anticorps reconnaissant des antigènes insulaires identifiés sont détectés chez une majorité de sujets au moment du diagnostic. Ils ne sont qu’exceptionnellement observés à titres faibles, dans une population générale.
¾ Facteurs génétiques :
Le fait d’appartenir à la famille d’un diabétique est aussi un facteur de risque particulier puisque 5 % des apparentés au premier degré développeront un diabète (soit environ 20 fois la prévalence de la population générale).
La principale région génomique contrôlant cette prédisposition familiale est celle du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) qui code pour les glycoprotéines HLA de classe I et II. Elle est localisée sur le bras court du chromosome 6.
Les premières associations HLA – type 1 rapportées (positives avec HLA – B15 ; B8 et B18 et négatives avec HLA – B7) suggèreraient que les antigènes HLA de classe I seraient directement impliqués. Plus récemment ce sont les antigènes de classe II, HLA – DR3 et DR4 qui ont été incriminés : plus de 90 % des sujets développant un diabète de type 1 et moins de 50 % dans une population générale sont en effet HLA – DR3 et/ou DR4 positifs. Le risque le plus élevé correspond aux hétérozygotes DR3 – DR4.
¾ Facteurs exogènes :
Des modèles expérimentaux démontrent qu’un diabète de type 1 peut être induit chez l’animal par une infection virale. Chez l’homme les observations de diabète dans le décours d’infections virales (oreillons, rubéole congénitale, cytomégalovirus, etc.) suggère un rôle clé de virus. Récemment on a suspecté la responsabilité de la prise de lait de vache à la naissance [3].

Signes du diabète de type 1 :

Le début est en générale brutal ou rapidement progressif chez un sujet jeune de moins de 40 ans.
Les principaux signes sont :
− la polyurie : elle est majeure et atteint facilement 3 à 4 l/j obligeant le malade à se lever plusieurs fois dans la nuit ;
− la polydipsie : elle est parallèle. Il s’agit d’une polydipsie compensatrice, déclenchée par une soif vive, impérieuse, insatiable ;
− la polyphagie est fréquente, mais non constante elle contraste avec un amaigrissement majeur ;
− l’amaigrissement qui ne manque jamais.
On note une asthénie constante plus ou moins marquée [13].

Diabète de type 2

Physiopathologie

Les mécanismes physiopathologiques du diabète de type 2 sont complexes. L’hyperglycémie est la conséquence de l’association de deux anomalies interdépendantes – une insulinorésistance et une perturbation de l’insulinosécrétion – sans que l’on puisse avec certitude affirmer quelle est l’affection primitive.
¾ Insulinorésistance :
Elle est à la fois génétiquement déterminée et favorisée par l’obésité. Son mécanisme interne est multifactoriel. Schématiquement l’insulinorésistance est due soit à des anomalies situées en amont des récepteurs à insuline, soit au sein ou mieux – et plus probablement – en aval de ceux-ci, en particulier au niveau des protéines IRS [IRS 1 / (IRS2)], substrats de récepteurs qui une fois stimulés (phosphorylées) servent d’ancrage pour d’autres molécules de signalisation.
La phosphatidyl inositol – 3 kinase (PI – 3 kinase) est une molécule dont une activation « anormale » conduit à un défaut de translocation des transporteurs de glucose (Glut-4) depuis le compartiment intracellulaire vers la membrane plasmique (Tableau I).

Signes du diabète de type 2

Il s’agit dans l’immense majorité des cas d’une affection totalement asymptomatique sur le plan clinique et dont le seul critère diagnostic est la mise en évidence d’une glycémie anormalement élevée, vérifiée au moins deux fois. Il n’est pas rare de retrouver à posteriori quelques signes cliniques atténués : fatigue récente, polyurie.
D’autres manifestations cliniques, parfois révélatrices, peuvent accompagner le diabète non insulino – dépendant déséquilibré : un prurit vulvo– vaginal avec des lésions de grattage, une balanite, une candidose génitale ou buccale, une folliculite staphylococcique, un trouble gênant de la réfraction oculaire qui est réversible en quelque jours à quelques semaines après correction de l’hyperglycémie [20].

Autres types de diabète :

Diabète non insulinoprive du sujet jeune

Le MODY (maturity-onset diabetes in the young) est une anomalie sans doute rare, de nature génétique à transmission autosomique dominante, se traduisant par une hyperglycémie le plus souvent modérée survenant chez des sujets jeunes ne s’accompagnant pas de surpoids, mais pas non plus d’amaigrissement.

Diabète non insulinodépendant insulinotraité

Ce type de diabète également appelé diabète insulinorequérant, insulinonécessitant, est une entité qui n’est pas définie sur une base physiopathologique, mais sur des critères cliniques pragmatiques. Il s’agit d’un problème fréquent posé chez un patient ne présentant pas en principe un diabète non insulinodépendant : il peut s’agir de l’évolution naturelle d’un diabète non insulinodépendant, dans lequel la carence relative en insuline devient de plus en plus profonde, peut être en rapport avec un effet toxique de l’hyperglycémie sur la fonction insulinosécrétrice des îlots de Langerhans.

Diabète gestationnel

Il s’agit d’un diagnostic d’attente comportant une intolérance au glucose survenant ou découvert au cours de la grossesse (n’appartiennent pas à ce groupe les femmes connues comme étant diabétiques qui deviennent enceintes). Son incidence est de 3 % des grossesses dans les pays développés. Dans la plupart des cas, la tolérance au glucose redevient normale après l’accouchement, mais le risque de développer par la suite un diabète non insulinodépendant est triplé. Le diabète peut persister après la grossesse.

Anomalie de la tolérance au glucose

La définition précise, biologique, de cette entité repose sur les résultats de l’HGPO (hyperglycémie provoquée par voie orale). Il s’agit de sujets qui ne présentent pas de risques de microangiopathie tant que l’anomalie biologique reste limitée à ce stade, mais qui ont un risque accru de pathologie cardiovasculaire. Chez un tiers de ces sujets, l’évolution se fait vers l’apparition d’un diabète de type 2. Dans un certain nombre de cas, au contraire, la tolérance au glucose redevient normale, ce qui souligne la réserve avec laquelle on doit interpréter une hyperglycémie provoquée par voie orale.

Diabète tropical

Il s’agit d’un diabète lié à une malnutrition.
Cette entité identifiée par l’OMS en raison du très grand nombre de patients atteints, prend la forme clinique d’un diabète insulinodépendant atteignant l’adulte. Une pancréatite calcifiante est souvent présente. Les signes cliniques de malnutrition, particulièrement protéique, dès le jeune age sont patents. La cétose est rare. La prise alimentaire du manioc est souvent retrouvée, et l’effet diabétogène pourrait s’expliquer par l’effet toxique des thiocyanates présents dans le manioc ou la cassave.

Diabète du sujet noir

C’est une forme particulière de diabète, observée chez les sujets de race noire et caractérisée par  une forte propension à l’acido-cétose au moment du diagnostic, chez des patients qui, par ailleurs, ont une présentation clinique typique du diabète non insulinodépendant. Les anticorps anti-îlots sont négatifs. L’insulinothérapie est en général arrêtée au bout de quelques mois, avec parfois un bon contrôle glycémique sans aucun traitement [20].

Diabète insulinodépendant

Modèles animaux obtenus par des manipulations chirurgicales ou toxiques

9 L’état insulinoprive associé à une hyperglycémie permanente peut être reproduit par une pancréatectomie ou une injection de produits chimiques :
− l’alloxane dont la toxicité est due à la production de radicaux libres de l’oxygène induit un diabète chez le rat Sprague Dawley (SDCD) ;
− la streptozotocine à forte dose détruit spécifiquement les cellules β. A dose faible et répétée, la streptozotocine induit une insulite suivie de la destruction des cellules β par un mécanisme immunitaire dépendant des cellules T.
9 L’insulite diabétique peut être reproduite par une affection virale :
− chez la souris, avec les virus de l’encéphalomyocardite, le cocksakie B, le méningovirus et les rétrovirus de type 1 et 3 ;
− chez le hamster avec le virus cocksakie et celui de la rubéole ;
− chez le singe avec le virus cocksakie B.

Modèles animaux spontanés

L’étiologie est auto-immune dans le cas des rats BB (Biobreeding) et des souris NOD (Non Obese Diabetic Mice) :
− rats BB: ils présentent la plupart des caractéristiques de la pathologie humaine ; prédisposition génétique, période prédiabétique, apparition brutale de la maladie. Malgré le mécanisme immunitaire de ce modèle, les anticorps anti-îlots de la maladie humaine ne sont pas présents ;
− souris NOD : modèle comparable au BB rat.

Modèles animaux transgéniques

Des souris transgéniques exprimant les molécules d’histocompatibilité de classe
II ont permis de démontrer que la seule expression aberrante de ces facteurs ne suffit pas à initier la réponse immunitaire.

Diabète non insulinodépendant

Les modifications pathologiques sont plus subtiles que dans le cas du diabète insulinodépendant. La sécrétion d’insuline est maintenue, quantitativement et dynamiquement, mais le nombre d’îlots de Langerhans et de cellules β est généralement diminué. L’altération morphologique la plus importante est le dépôt intracellulaire d’amyline. Une insulinorésistance plurifactorielle est associée et même précède l’état diabétique. Le diabète non insulinodépendant est fortement associé à l’obésité de type androïde et les facteurs diététiques ont une implication complexe.
Parmi les modèles animaux identifiés, aucun ne regroupe à lui seul l’ensemble des caractéristiques de la pathologie humaine, mais chacun en reproduit différents aspects. Ils ont en commun de présenter une surcharge pondérale, une hyperinsulinémie, une insulinorésistance et une dyslipémie

Modèles animaux obtenus par des manipulations chirurgicales ou toxiques

Plusieurs modèles d’hyperglycémie avec une insulino-déficience mais non insulino-prive peuvent être obtenus suite à une pancréatectomie partielle, une injection d’alloxane ou d’insuline à faible dose, ou par injection néonatale de streptozotocine ou d’injections de diverses hormones (corticoïdes, glucagon…).
Modèles de réduction de la masse des cellules β, au stade néonatal ou fœtal : ces atteintes spécifiques et partielles des cellules β peuvent résulter de l’action d’un agent cytotoxique (streptozotocine) ou d’une hyperglycémie maternelle.

Modèles animaux spontanés

Dans ces modèles, l’expression phénotypique du syndrome, dépend de la souche (« background »génétique) et des facteurs environnementaux (diététiques). Citons cet exemple :
Les souris NZO (New Zealand Obèse) : la maladie est de mode polygénique. Ce modèle est obtenu par croisements sélectifs d’animaux à poids élevé, pendant douze générations. On obtient le phénotype obèse, une légère hyperglycémie et une hyperinsulinémie.
A l’inverse l’obésité peut être modérée et le diabète plus sévère. Cette situation est rencontrée chez la souris db / db par exemple. Une évolution du diabète non insulinodépendant vers un diabète insulinoprive secondaire, suite à un épuisement des cellules β, est observée dans ce modèle de souris génétiquement diabétique selon un mode autosomal récessif.

Modèles dont la pathologie est réversible par un régime précoce

Ils ont permis la mise en évidence du rôle de la consommation hypercalorique et de l’âge associés à un manque d’activité physique :
− les rats et les singes sédentaires développent avec l’âge une surcharge, une hyperinsulinémie, une intolérance au glucose et une résistance à l’insuline. Un certain nombre de rats (environ 3 %) développe une glycosurie, signe d’une hyperglycémie avec hyperinsulinémie comme il est observé dans le diabète non insulinodépendant humain. La fréquence de cet état diabétique augmente avec l’excès pondéral défini par rapport à la moyenne des poids de la population au même age. Ceci correspond à une diminution de tolérance au glucose qui s’installe progressivement et à une perte de la sensibilité des îlots de Langerhans au stimulus glucose. Une insulinorésistance périphérique est mise en évidence :
− le rat des sables (Psammomys obesus) : cette espèce présente naturellement une faible densité des récepteurs à l’insuline. Une alimentation hautement calorique révèle une incapacité de l’insuline à activer les récepteurs tyrosine kinase ainsi qu’une hyperinsulinémie et une hyperglycémie, une intolérance au glucose et une résistance à l’insuline. La fréquence d’apparition d’un diabète franc peut atteindre pratiquement cent pour cent (100 %) pour les animaux nés dans le laboratoire lorsque l’alimentation hypercalorique est maintenue pendant la gestation, la lactation et le sevrage.

Modèles transgéniques (souris)

La transgenèse permet d’évaluer l’impact de l’expression ou de la suppression de certains facteurs intervenant dans la cascade des processus allant de la sécrétion d’insuline par les cellules β à son action au niveau des cellules musculaires et des adipocytes avec l’apport de glucose par les transporteurs de glucose facilitants ou TGFs. Parmi eux le GLUT4 semble le plus sensible à l’action de l’insuline et particulièrement abondant dans les tissus musculaires, adipeux et cardiaques :
− réduction de l’activité de la glucokinase (GK) dans les cellules β : bien que la sécrétion d’insuline en réponse à l’apport de glucose soit faible, aucune hyperglycémie n’est observée ;
− suppression du transporteur de glucose (GLUT4) ¨Knock-out GLUT4 mice¨ : cette manipulation génétique est incapable à elle seule de créer un état diabétique, la glycémie et la tolérance au glucose sont normales, les transporteurs GLUT2 (foie) et de GLUT1 (cœur) sont augmentés, associés à une hypertrophie cardiaque et une lipoatrophie ;
− expression de l’insuline humaine (h INS) : la fonctionnalité est attestée par la présence du peptide C humain, une hyperinsulinémie, une résistance à l’insuline, une intolérance au glucose mais ni hyperglycémie ni obésité ne sont observés ;
− surexpression de l’IGF (Insulin-like growth factor)-binding proteine-1 : la tolérance au glucose est diminuée alors que la sensibilité à l’insuline reste normale.
La multiplicité des modèles cités dont la liste n’est pas exhaustive illustre la complexité du problème. Le stade de l’évolution pathologique des phénomènes observés chez les différents modèles animaux (spontanés ou expérimentaux), ne sont pas nécessairement identiques à ceux rencontrés dans le processus de la maladie diabétique humaine. Chaque modèle permet néanmoins d’aborder l’étude d’un ou de plusieurs aspects pathologiques, en permettant l’analyse d’un mécanisme particulier rencontré dans la maladie diabétique. Son élucidation dans un modèle donné doit être confrontée à son analyse dans les autres modèles, et sa validation comparée à ce qui est observé chez l’homme. Ceci autorise leur utilisation prometteuse dans la recherche de nouvelles thérapeutiques, la sélection pharmacologique peut alors choisir le modèle se référant à une cible identifiée au niveau d’un ensemble cellulaire (cellules β) ou moléculaires (récepteurs) et peut être dans un avenir plus lointain pour cette maladie plurigénétique et plurifactorielle, un ciblage pour une thérapie génique [7].

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
CHAPITRE I : GENERALITES SUR LE DIABETE
I- Définition
II- Epidémiologie
III- Classification
III-1- Diabète de type 1
III-1-1- Physiopathologie
III-1-2-Signes du diabète de type 1
III-2- Diabète de type 2
III-2-1- Physiopathologie
III-2-2- Signes du diabète de type 2
III-3- Autres types de diabète
III-3-1- Diabète non insulinoprive du sujet jeune
III-3-2- Diabète non insulinodépendant insulinotraité
III-3-3- Diabète gestationnel
III-3-4- Anomalie de la tolérance au glucose
III-3-5- Diabète tropical
III-3-6.- Diabète du sujet noir
III-3-7- Diabètes secondaires
IV- Modèles expérimentaux
IV-1- Diabète insulinodépendant
IV-1-1- Modèles animaux obtenus par des manipulations chirurgicales ou toxiques
IV-1-2- Modèles animaux spontanés
IV-1-3- Modèles animaux transgéniques
IV-2- Diabète non insulinodépendant
IV-2-1- Modèles animaux obtenus par des manipulations chirurgicales ou toxiques
IV-2-2- Modèles animaux spontanés
IV-2-3- Modèles dont la pathologie est réversible par un régime précoce
IV-2-4- Modèles transgéniques (souris)
V- Complications du diabète
V-1- Types de complications
V-2- Symptômes
V-3- Facteurs de risque
V-4- Prévention des complications
VI- Traitement du diabète
VI-1- Les mesures hygiéno-diététiques
VI-1-1- L’exercice physique
VI-1-2- Le régime alimentaire
VI-1-2-1- Les apports glucidiques
VI-1-2-2- Les apports lipidiques
VI-1-2-3- Les apports protidiques
VI-1-2-4- Les boissons
VI-1-2-5- Les édulcorants
VI-1-2-6- Les apports sodés
VI-2- L’insulinothérapie
VI-2-1- Origine de l’insuline
VI-2-2- Structure
VI-2-3- Action hypoglycémiante
VI-2-4- Pharmacocinétique
VI-2-4-1- Métabolisme de l’insuline endogène
VI-2-4-2- Pharmacocinétique des insulines exogènes
VI-2-4-3- Indications – contre indications
VI-2-4-4- Effets indésirables
VI-3- Les antidiabétiques oraux
VI-3-1- Les sulfamides hypoglycémiants
VI-3-2- Les biguanides
VI-3-3- Les Thiazolidinediones
VI-3-4- Les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase
VI-3-5- Autres molécules
VII- Phytothérapie antidiabétique
CHAPITRE II : GENERALITES SUR SCLEROCARYA BIRREA
I- Etude botanique
I-1- Dénominations
I-2- Classification dans le règne végétal
I-3- Description botanique
I-4- Habitat
II- Composition chimique
III- Emplois
IV- Toxicité et pharmacodynamie
DEUXIEME PARTIE : ETUDE EXPERIMENTALE
I – Matériel et méthodes
I-1- Matériel
I-1-1 Matériel animal
I-1-2 Critères d’inclusion des rats
I-1-3 Critères de non inclusion des rats
I-1-4- Matériel végétal
I-1-5 Matériel de laboratoire
I-2- Méthodes
I-2-1- Extraction
I-2-2- Screening chimique
I-2-2-1- Recherche des tanins
I-2-2-2- Recherche des flavonoïdes
I-2-2-3- Recherche des hétérosides cardiotoniques (HC)
I-2-2-4- Recherche des alcaloïdes
I-2-2-5- Recherche des hétérosides anthracéniques : réaction de Borntraeger
I-2-3- Etude de l’effet sur le glucose sanguin des extraits lyophilisés de feuilles de Sclerocarya birrea
I-2-3-1- Principe
I-2-3-2- Protocole expérimental
I-2-3-3- Dosage du glucose
II- Résultats
II-1- Résultats de la phytochimie
II-1-1- Résultats de la caractérisation
II-1-2- Résultats de la chromatographie sur couche mince (CCM)
II-1-3- Effets sur le glucose sanguin de l’eau physiologique et des extraits lyophilisés de feuilles de Sclerocarya birrea chez les rats normoglycémiques
II-1-3-1- Administration per os de l’eau physiologique chez des rats normoglycémiques
II-1-3-2- Administration per os de l’extrait total aqueux chez des rats normoglycémiques
II-1-3-3 Administration per os des fractions lyophilisées de l’extrait total aqueux de feuilles de Sclerocarya birrea chez des rats normoglycémiques
II-1-4- Hyperglycémie provoquée per os chez des rats normoglycémiques après prétraitement par l’eau distillée, l’extrait total aqueux de feuilles de Sclerocarya birrea et la fraction d’acétate d’éthyle
DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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