Perturbation thyroïdienne et xénobiotiques

Perturbation thyroïdienne et xénobiotiques

Cas du fipronil : schéma physiopathologique proposé chez le rat:

Chez le rat, un traitement au fipronil, à 17mg/kg par jour pendant 91 semaines, est associé à une diminution de la concentration plasmatique en T4, concomitamment d’une augmentation plasmatique de la concentration en TSH, et associé à une augmentation significative de l’incidence des tumeurs thyroïdiennes [21]. Une hypertrophie cellulaire et une augmentation de la masse de la thyroïde sont d’ailleurs décrites suite à l’exposition à ce pesticide.

Fipronil et métabolisme hépatique des hormones thyroïdiennes chez le rat

L’évolution de la thyroxinémie suite à une exposition au fipronil s’expliquerait par une augmentation de la clairance de la T4, plutôt que par une diminution de sa production [37]. La demi-vie de la T4, totale et libre, s’avère en effet significativement plus faible chez les rats traités au fipronil (14 mg/kg par jour pendant 14 jours) que dans le groupe témoin [47].Le fipronil serait capable d’induire des enzymes hépatiques, et ce à plusieurs niveaux.Ainsi, la clairance de l’antipyrine, biomarqueur permettant d’évaluer l’activité des enzymes de phaselI, est-elle significativement plus élevée chez des rats traités au fipronil [47]. Ce pesticide augmenterait donc l’activité des CYP, et ce possiblement par action directe sur l’expression de leurs gènes [14]. Par ailleurs, une action sur une UDPGT a également été mise en évidence chez le rat.: le fipronil augmenterait l’activité de la 4-nitrophénol UDPGT, elle-même représentative de l’activité des UDPGT envers la T4 [47].Le fipronil serait donc capable d’agir sur plusieurs systèmes hépatiques, dont l’UDPGT responsable du catabolisme d’une grande partie des hormones thyroïdiennes. Une action à d’autres niveaux du catabolisme de ces hormones, tels que les désiodations ou la sulfoconjugaison, ne peut par ailleurs être exclue.

Fipronil, concentration plasmatique en TSH et action au niveau de la thyroïde

L’augmentation des concentrations plasmatiques en TSH suite à l’exposition au fipronil serait une conséquence de l’évolution des concentrations en hormones thyroïdiennes. La diminution des concentrations en T3 et T4 conduit en effet à une diminution du rétrocontrôle négatif, par ces hormones, sur l’axe thyréotrope.
Lors d’exposition chronique au fipronil, la concentration en TSH reste donc élevée sur du long terme. Cette stimulation prolongée de la thyroïde pourrait être à l’origine d’hypertrophie et/ou d’hyperplasie cellulaire. Ce phénomène est réversible, au moins au début, si l’exposition au pesticide cesse. Si le stimulus persiste, il peut conduire à l’apparition de tumeurs bénignes puis malignes de la thyroïde. Ceci peut s’expliquer par un « emballement » du cycle cellulaire sous l’action de la TSH, augmentant la probabilité de mutations spontanées, potentiellement carcinogènes. Une relation a d’ailleurs été significativement établie, chez l’Homme, entre une concentration plasmatique élevée, même faiblement, de TSH, et l’incidence des cancers thyroïdiens. Il y aurait également un impact de la concentration en TSH sur le degré de différenciation de ces tumeurs .

Remise en question du modèle rongeur : TBG et protection

Structure et fonction de la TBG:
La thyroxine-binding globuline (TBG) est la principale protéine de transport plasmatique des hormones thyroïdiennes chez l’Homme et les ovins. Elle joue ainsi un rôle important dans le métabolisme et l’action de ces hormones iodées.
La TBG possède une affinité particulièrement élevée avec la thyroxine. Elle est cependant capable de lier, à une moindre mesure, les iodothyronines T3 et rT3, l’acide tétraiodoacétique, ainsi que d’autres molécules telle que l’acide salicylique [44].
– Structure:
La TBG est un monomère synthétisé dans le foie, composé de 395 acides aminés et 4 lhétéro saccharides, chacun porteur d’acides sialiques terminaux. Cette molécule appartient à la superfamille des serine protease inhibitors (SERPIN), regroupant des protéines avec des structures similaires, liées à une séquence qui a tout d’abord été caractérisée par ses propriétés inhibitrices de protéases. Il s’avère finalement que toutes les SERPINs ne sont pas inhibitrices, c’est le cas de la TBG.

Table des matières

Introduction
CHAPITRE I – Etude bibliographique
1. Le fipronil
1.1. Aspects moléculaires
1.2. Toxico-cinétique
1.2.1. Absorption
1.2.2. Métabolisme
1.2.3. Distribution
1.2.4. Elimination
1.3. Effets délétères du fipronil chez les mammifères ?
1.3.1. Mécanisme d’action du fipronil
1.3.2. Neurotoxicité chez les mammifères
1.3.2.1. Signes cliniques suite à l’exposition au fipronil
1.3.2.2. Mécanismes : Interaction entre le fipronil et le système GABA des mammifères
1.3.2.3. Neurotoxicité des métabolites du fipronil chez les mammifères
1.3.3. Fipronil et métabolisme hépatique
2. Perturbation thyroïdienne et xénobiotiques
2.1. Différents mécanismes possibles de la perturbation thyroïdienne
2.1.1. Effets directs sur la thyroïde
2.1.2. Interaction avec les protéines de transport
2.1.2.1. Les protéines de transport
2.1.2.2. Perturbateurs endocriniens et protéines de transport
2.1.3. Effet sur les récepteurs aux hormones thyroïdiennes
2.1.4. Effet sur le métabolisme des hormones thyroïdiennes
2.1.4.1. Les désiodases
2.1.4.2. Le catabolisme hépatique [11]
2.1.4.3. Le cycle entéro-hépatique
2.2. Cas particulier du fipronil : schéma physiopathologique proposé chez le rat
2.2.1. Fipronil et métabolisme hépatique des hormones thyroïdiennes chez le rat
2.2.2. Fipronil, concentration en TSH et action au niveau de la thyroïde
2.3. Remise en question du modèle rongeur : TBG et protection
2.3.1. Structure et fonction de la TBG
2.3.1.1. Structure
2.3.1.2. Rôles
2.3.1.3. Régulation
2.3.2. Différences interspécifiques d’expression de la TBG
2.4. Effet du fipronil sur un modèle ovin : premières études
3. Objectifs de travail 
CHAPITRE II. Partie expérimentale 
1. Matériels et méthodes communs aux deux expériences
1.1. Animaux et prélèvements sanguins
1.2. Produits chimiques et préparations des solutions
1.3. Dosages
1.3.1. Dosages hormonaux
1.3.2. Dosages de fipronil et de fipronil sulfone
1.4. Analyses pharmacocinétiques
1.4.1. Analyses pharmacocinétiques de la thyroxine
1.4.2. Analyses pharmacocinétiques du fipronil
1.5. Analyses statistiques
2. Expérience 1 : Effet du fipronil sur les profils thyroïdiens de béliers à thyroïde intacte 
2.1. Plan expérimental
2.1.1. Animaux et administration du fipronil
2.1.1.1. Détermination de la dose de fipronil à administrer
2.1.1.2. Modalités d’administration du fipronil
2.1.2. Prélèvements sanguins pour les profils endocriniens
2.1.3. Prélèvements sanguins pour les dosages de fipronil et fipronil sulfone
2.2. Résultats
2.2.1. Expositions au fipronil et au fipronil sulfone
2.2.2. Profils endocriniens
2.3. Discussion
2.3.1. Exposition au fipronil et au fipronil sulfone
2.3.2. Effet de l’administration de fipronil sur les profils thyroïdiens
3. Expérience 2 : Effet du fipronil sur la clairance des hormones thyroïdiennes dans un modèle euthyroïdien
3.1. Matériel et méthodes
3.1.1. Modèle animal
3.1.2. Préparation des solutions
3.1.2.1. Solution de T3
3.1.2.2. Solution de T4
3.1.3. Plan expérimental
3.1.3.1. Animaux et administration du fipronil
3.1.3.2. Prélèvements sanguins et pharmacocinétique des hormones thyroïdiennes
3.1.3.3. Prélèvements sanguins et dosage de fipronil
3.2. Résultats
3.2.1. Expositions au fipronil et au fipronil sulfone
3.2.2. Evolution des concentrations plasmatiques en T3
3.2.3. Clairance de la T4
CHAPITRE III. Discussion globale
1. Effet période significatif : quel mécanisme ?
2. Le fipronil affecte la clairance de la thyroxine, sans modifier la thyroxinémie : quel mécanisme ?
2.1. Hypothèse d’un mécanisme compensateur
2.1.1. Lié à l’expression de la TBG
2.1.2. Lié à une augmentation de synthèse
2.2. Absence d’induction enzymatique chez le mouton ?
2.3. Absence d’induction enzymatique aux doses utilisées dans l’expérience?
3. Influence du statut physiologique sur le métabolisme du toxique 
3.1. Influence du sexe
3.2. Influence du statut thyroïdien
Conclusion
Bibliographie

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