PERFORMANCES ET IMPACT DES PRATIQUES ACTUELLES ET DES RECOMMANDATIONS DE DEPISTAGE DU VHB

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Nombre de sujets nécessaires

Le calcul du nombre de sujets nécessaires a été réalisé en utilisant un test de non infériorité appliqué à la comparaison de deux tests diagnostiques [24,25]. L’hypothèse considérée pour ce calcul était que le test rapide est non-inférieur au test sérologique pour le dépistage de l’antigène HBs ; la non-infériorité étant considérée comme obtenue si la spécificité du test rapide est supérieure ou égale à 97% et la sensibilité supérieure à 98%. Pour garantir une sensibilité de 98% il convenait d’inclure 2857 personnes ayant un test négatif. Pour garantir une spécificité de 97% il convenait d’inclure 30 patients ayant un test positif soit 3707 patients au total en considérant une prévalence attendue de 0.8% (prévalence en Ile de France).

Recrutement des sujets

· Cadre réglementaire:
Cette étude était relative à l’utilisation de dispositifs médicaux de diagnostic in vitro ne disposant pas de marquage CE. Les résultats des tests rapides et des algorithmes n’étant pas utilisés pour orienter la prise en charge des patients, cette étude rentrait dans le champ d’application des recherches de soins courants (Cf la qualification de l’étude par l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (Afssaps) en Annexe I.2) portant sur les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (DIMDV) selon les articles L.1121-1.2 du Code de la Santé Publique. De ce fait, aucun critère de non-inclusion n’était fixé par la loi.
· Sélection des sujets:
Afin d’assurer la représentativité de la population d’étude vis-à-vis de la population des personnes consultant en en centre de dépistage, de prévention ou de soins et ainsi évaluer les algorithmes de dépistage dans des conditions proches de celles rencontrées en pratique, il était important de limiter les critères de sélection des personnes incluables. Du fait de la prise en charge, dans certains centres, de personnes sans considération de couverture sociale, de langue ou de droits civiques, ces critères n‘ont pas été considérés comme limitant pour l’inclusion à l’étude.
Toute personne :
– Consultant en centre « inclueur ».
– Agée de plus de 18 ans.
– Ayant donné son consentement pour participer à l’étude.
– Ayant accepté que soit levé l’anonymat et donnant son accord pour être contacté par téléphone sur une ligne fixe ou sur un téléphone portable.
· Critères de non-inclusion:
– Non satisfaction des critères d’inclusion.
· Informations et consentement des patients.
Tous les sujets inclus dans cette étude ont été informés, par les investigateurs et par note d’information écrite des conditions de l’étude, conformément à la réglementation locale en vigueur (Annexe I.3). Le consentement écrit (date et signé) a été obtenu pour chaque sujet avant toute évaluation liée à la l’étude. (Annexe I.4)

Centres d’étude

Deux types de centres ont participé à ce projet. Des centres « inclueurs » où ont lieu le recrutement et le dépistage des patients et un centre de référence où ont lieu l’évaluation médicale des patients porteurs d’une hépatite B et le suivi téléphonique des patients non immunisés.
· Centres « Inclueurs »:
Les centres « Inclueurs » ont été choisis de manière à représenter un panel varié des différents lieux de santé ayant des missions de dépistage, de prévention et/ou de vaccination, pour certains orienté vers l’accueil d’une population générale et pour d’autres de populations particulières, plus à risque d’exposition au VHB. Pour des raisons de faisabilité ces centres ont été choisis tels que leur situation géographique permette raisonnablement d’adresser les patients dépistés porteurs chroniques de l’hépatite B à l’hôpital St Antoine pour prise en charge clinique.
Dix centres regroupant 75 médecins ont ainsi été choisis :
– trois centres de dépistage anonymes et gratuits (CDAG de Belleville, du Figuier et de St Antoine). – un centre d’examen de santé de la Caisse Primaire d’Assurance  Maladie   CPAM) , rue du Maroc.
– une consultation de médecine générale hospitalière accueillant notamment des personnes en situation de précarité sociale : la Permanence d’Accès aux Soins de Santé (PASS) de l’hôpital St Antoine.
– une consultation des voyages, située à l’hôpital St Antoine.
– trois centres d’accueil de migrants et/ ou en en situation de précarité sociale : le centre Croix rouge Moulin Joly et le Centre d’Accueil de Soins et d’Orientation (CASO) de Médecins du Monde (MDM), Paris et un centre d’examen de santé de la CPAM organisant une semaine de dépistage ciblé de la population chinoise
– l’unité de consultation et de soins ambulatoires (UCSA) de la maison d’arrêt de la Santé.
· Centre de référence:
Le service de Maladies Infectieuses et Tropicales de l’hôpital Saint-Antoine en collaboration avec le service d’hépatologie de l’hôpital Saint-Antoine a constitué le centre de référence de suivi des personnes infectées par le VHB et des personnes non-immunisées.
Du fait de leur privation de liberté, les personnes dépistées à la maison d’arrêt de la Santé n’ont, quant à elles, pas été suivies à St Antoine mais directement au sein de la maison d’arrêt.

PRINCIPAUX ELEMENTS DE METHODOLOGIE

Deux tests rapides ont été utilisés : un test de détection de l’AgHBs (Vikia, laboratoire Biomérieux) et un test rapide de détection des AcHBs (QuickProfileTM, laboratoire Lumiquick).
Ces tests ont été sélectionnés suite à la phase I de l’étude car :
– Le test Vikia®AgHBs était le test AgHBs ayant à la fois les performances intrinsèques les plus élevées (Se : 96.5, Sp : 99.9) mais aussi le plus faible taux de discordance entre les lecteurs.
– Le test QuickProfileTMAcHBs était le seul test de détection des anticorps anti-HBs.
Du fait d’une très bonne spécificité (97.8%), l’intérêt de ce test pouvait s’envisager à la fois en cas de positivité en évitant une consultation différée dont le seul motif serait le rendu de résultat Elisa, attestant le caractère immunisé de la personne mais également, en complément du test AgHBs, pour permettre un counseling plus adapté au statut de la personne, a priori non infectée, dès la consultation initiale et ainsi, peut-être, renforcer le recours à la vaccination des personnes non immunisées à risque persistant d’exposition au VHB. Toutefois, du fait d’une sensibilité trop médiocre pour permettre un rendu de résultats complet et définitif, une procédure de rendu de résultat et d’orientation des personnes a été définie tel que mentionné dans le tableau 3.

Rationnel

L’étude Optiscreen III a été élaborée dans les suites de la phase II du projet Optiscreen B ayant mis en évidence la nécessité d’évaluer l’apport des tests rapides dans des populations ciblées potentiellement éloignées du système de soins traditionnel.
La phase II de l’étude Optiscreen B, s’étant déroulée avant l’obtention du marquage CE pour les TROD AgHBs, avait dès lors été qualifiée de recherche biomédicale ce qui n’avait pas permis, contrairement à la première phase du projet, d’inclure des personnes migrantes en situation de précarité sociale, cible pourtant largement exposée au virus de l’hépatite B. Lors de cette phase, nous avons alors observé une prévalence du VHB en population d’étude égale à celle mesurée en Ile de France (0.8%), nettement inférieure à la phase I (2.1%) et l’apport en pratique de l’utilisation des TROD VHB a été difficile à apprécier notamment dans le groupe des personnes infectées. Le test Vikia® AgHBs de Biomérieux ayant obtenu le marquage CE à l’été 2012, juste après la fin de la phase II d’Optiscreen B, nous avons souhaité ré-explorer cette question de l’utilité en pratique des TROD VHB dans une population ciblée exclue de la phase II de l’étude à savoir une population migrante en situation de précarité sociale, désormais incluable dans une étude cette fois qualifiée par l’ANSM d’étude de soins courants. Compte-tenu du risque d’exposition des personnes migrantes non seulement au virus VHB mais aussi au VIH et au VHC, de la problématique commune liée aux épidémies cachées et de la disponibilité de TROD VIH et VHC, nous avons, pour cette phase, élargi l’évaluation des TROD à ces 3 viroses.

Randomisation

Les groupes de randomisation étaient :
– un groupe E de personnes pour lesquelles le dépistage par sérologie Elisa était prescrit, devait être réalisé en laboratoire et dont le résultat était communiqué à la personne lors d’une deuxième consultation
– et un groupe R où les 3 TROD AgHBs, VHC et VIH étaient réalisés sur le lieu et au moment de la consultation médicale.
L’attribution des personnes dans l’un de ces deux groupes s’est faite selon une procédure informatisée mise en place par le centre de gestion de données de l’unité Inserm U 707.

Descriptif des évaluations

Les critères de jugement principaux étaient les Taux de personnes incluses ayant effectivement pratiqué un dépistage et ayant obtenu les résultats du dépistage : Evaluation de l’accessibilité du dépistage.
Taux de personnes infectées ayant effectivement eu recours à un suivi spécialisé : Evaluation de l’accès aux soins.
Les personnes infectées étaient toutes celles ayant au moins un test de dépistage (rapide ou ELISA) positif pour VHB ou/et VHC ou/et VIH. Les personnes infectées ont été considérées comme « correctement prises en charge » si elles ont, dans un délai de 6 mois après le dépistage, consulté dans le Service de Maladies Infectieuses et Tropicales de l’Hôpital St Antoine (centre de référence) et si elles y ont réalisé l’ensemble du bilan nécessaire à la détermination du stade d’avancement de leur infection et à la détermination de la stratégie thérapeutique.
Parallèlement, les taux de participation à l’étude, d’acceptation du dépistage, de refus et d’échec de test rapide ont été déterminés et une étude de perception des TROD a été conduite auprès de l’ensemble des consultants inclus, auprès des personnes dépistées positives pour le VIH, le VHB ou le VHC et, après annonce d’un résultat positif par TROD, auprès des médecins.

Recrutement des sujets

· Cadre réglementaire:
L’ensemble des TROD utilisés disposant du marquage CE, cette étude était relative à l’utilisation de dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (DIMDV) disposant d’un marquage CE. Etant donné que les tests rapides ont été utilisés selon les notices d’instructions des fabricants et que le risque pour les personnes pouvait être considéré comme négligeable car le volume de sang nécessaire n’excédait pas 200 microlitres pour les trois tests et 30 millilitres pour les dépistages ELISA, cette étude entrait donc dans le champ d’application des recherches de soins courants portant sur les DIMDV selon les articles L.1121-1.2 du Code de la Santé Publique. De ce fait, aucun critère de non-inclusion n’était fixé par la loi.
· Informations et consentement des patients:
Toute personne se présentant pour une consultation médicale au CASO de MDM a été informée de la réalisation de l’étude par le biais d’un affichage en salle d’attente (AnnexeIII.2) et oralement par l’investigateur ou son représentant. Celui-ciexpliquait soigneusement la nature, le but et les risques de l’étude, répondait aux éventuelles questions de la personne et recueillait son consentement oral.
L’information et le consentement oral ont été préférés aux documents écrits du fait du profil des personnes consultant au CASO de MDM, souvent peu à l’aise avec l’écrit et parfois réticentes, du fait notamment de leur statut parfois irrégulier sur le territoire Français, à signer un consentement nominatif. L’affichage en salle d’attente avait été traduit en plusieurs langues et l’utilisation d’interprétariat téléphonique était possible si nécessaire.

Données recueillies et modalités de recueil

· Pour les personnes non éligibles :
Afin d’évaluer les taux de participation à l’étude, d’acceptation du dépistage et de refus de test rapide, les raisons de non-participation étaient listées dans le tableau prévu à cet effet dans la base de données.
· Pour les personnes éligibles :
Après acceptation de l’étude, les données suivantesétaient recueillies pour chaque personne dans le cahier d’inclusion:
– Données sociodémographiques.
– Renseignements concernant les antécédents de vaccination et de dépistage.
– Détermination de l’indication aux dépistages VHB, VHC et/ ou VIH.
– Ressenti des personnes vis-à-vis de leur préférence de dépistage.

Performances des pratiques actuelles et des recommandations Nord-Américaines de dépistage du VHB

Environ 3,4 millions de tests de dépistage de l’hépatite B sont réalisés chaque année en France. Malgré cette forte activité de dépistage, plus de 55% des personnes infectées ignorent leur statut. En 2009, peu de données concernant les pratiques de dépistage des médecins étaient disponibles. L’objectif de cette partie d’étude était alors de décrire les pratiques, d’évaluer les performances de ces pratiques et de les mettre en parallèle avec les performances des recommandations disponibles de dépistage.
4000 personnes ont été incluses en 11 mois et 3929 ont eu un dépistage du VHB. Parmi elles, 741 (18.0%) avaient été exposées au VHB : 85 (2.2%) étaient AgHBs positifs, 528 (13.4%) étaient guéries d’une hépatite B antérieure et 131 (3.3%) présentaient des AcHBc isolés. En outre, 1710 personnes (43.5%) étaient vaccinées et 1475 (37.5%) étaient non immunisées. Au total, 2798 (68.7%) personnes incluses avaient au moins un critère de dépistage selon le CDC, 2665 (66.6%) étaient éligibles au dépistage d’après les médecins des centres (Indication médicale) et 30.4% (n=1216) reportaient un antécédent de dépistage du VHB. Un tiers (33.2%, n=1327) des personnes n’auraient pas été dépistées si elles n’avaient pas été incluses dans l’étude.
Si la totalité des 85 personnes infectées par le VHB aurait été dépistée en appliquant les recommandations CDC (Sensibilité 100%), 11 personnes (13%) ne l’auraient pas été en suivant l’avis médical et auraient donc eu une opportunité manquée de dépistage. Parallèlement 96.7% des patients préalablement exposés au VHB (Ac anti-HBc positif) auraient été dépistés en appliquant les recommandations CDC versus 72.9% en suivant l’avis médical. Avec une grande partie des personnes non-immunisés ou vaccinées qui auraient été dépistées en appliquant les recommandations CDC ou l’avis médical, les spécificités de ces algorithmes sont respectivement de 31.1 et 33.9%. Au total, les aires sous courbe Roc (AUC) sont respectivement de 0.65 et 0.60 et l’algorithme CDC a de meilleures performances globales que les avis des médecins (p=0.007). On note en outre que 27% des personnes ayant eu un dépistage préalable du VHB et 28% (n=748) des personnes éligibles au dépistage selon les médecins n’avaient aucun des critères CDC de dépistage.
La comparaison des facteurs associés au portage de l’AgHBs, à l’antécédent de dépistage VHB et à l’éligibilité actuelle au dépistage selon les médecins des centres met en évidence une nette sous-estimation du facteur de risque lié au pays de naissance et une probable surestimation de l’impact de la sexualité (Nombre de partenaire et type de sexualité) pour le dépistage des personnes infectées.
Au total, les occasions manquées de dépistage de l’hépatite B apparaissent essentiellement liées à une forte sous-estimation du facteur de risque d’exposition au VHB lié au pays de naissance. Appliquer les recommandations nord-américaines pourrait largement diminuer la part des personnes infectées ignorant leur statut mais au prix de très nombreux dépistages.

Evaluation de l’état d’avancement de la maladie hépatique des patients infectés et Statut des personnes ayant des anticorps anti-HBc isolés

Afin à terme d’évaluer l’impact médico-économique de différentes stratégies de dépistage, l’état d’avancement de la maladie hépatique des patients avec une hépatite B chronique au moment du dépistage a été être évalué. L’objectif de ce travail était de documenter l’état clinique des personnes présentant des anticorps anti-HBc isolés et des personnes infectées par le VHB dans les mois suivant le dépistage.

Statut des personnes ayant des anticorps anti-HBc isolés

Pour les patients porteurs d’un anticorps anti-HBc isolé, le suivi a consisté en la réalisation systématique d’une PCR VHB permettant d’identifier parmi ces patients ceux porteurs d’une hépatite B occulte. Parmi les 128 personnes porteuses d’anticorps anti-HBc isolé, 100% avaient une charge virale VHB indétectable. Ces personnes ont donc été considérées comme probablement guéries d’une hépatite B ancienne.

Etat clinique des personnes infectées par le VHB

En cas d’infection VHB avérée, l’évaluation de l’état d’avancement de la maladie hépatique et la décision de prise en charge thérapeutique se sont faites conformément aux recommandations internationales en vigueur [28]. Dans la mesure du possible et afin de limiter le risque d’erreur d’évaluation, le diagnostic précis a été posé à l’issue de deux consultations espacées de quelques mois.
Sur les 85 personnes dépistées AgHBs (+) lors de la phase I, 11 (13%) ont été perdues de vue malgré les nombreuses relances réalisées. Parmi les 74 personnes ayant eu une bénéficié d’une évaluation médicale complète, un patient (1.4%) a été dépisté au stade de carcinome hépatocellulaire (CHC), 11 (15.1%) ont une hépatite B chronique active avec fibrose significative ou comorbidité hépatique, 5 (6.8%) étaient des immunotolérants à charge virale très élevée (dont une femme enceinte). Au total, douze personnes (16.2%) ont bénéficié d’un traitement antiviral (Tableau 6).
Lors de la phase II, 8 personnes ont été dépistées porteuses de l’AgHBs ; parmi elles 6 ont été dépistées par sérologie standard (résultat différé) et 2 par tests rapides (résultat immédiat). Au total, plus de 5 mois après leur dépistage, seules 2 personnes (25%) ont consulté en centre spécialisé pour évaluation de leur maladie hépatique soit 1 personne sur les 6 dépistées en sérologie ELISA (16.7%) et 1 personne sur les 2 dépistées en test rapide (50%). Au vu de la faiblesse des effectifs aucune conclusion quant à l’impact de la méthode de dépistage sur la juste prise en charge des sujets infectés n’a pu être portée.

Table des matières

RESUME
INTRODUCTION : ETAT DES LIEUX DU DEPISTAGE DE L’HEPATITE B EN FRANCE EN 2009
MISE EN PLACE DU PROGRAMME OPTISCREEN B
PHASE I
Résumé du protocole
Principaux éléments de méthodologie
PHASE II
Résumé du protocole
Principaux éléments de méthodologie
PHASE III
Résumé du protocole
Principaux éléments de méthodologie
RESULTATS
RESULTATS GENERAUX
PERFORMANCES ET IMPACT DES PRATIQUES ACTUELLES ET DES RECOMMANDATIONS DE DEPISTAGE DU VHB
Performances des pratiques actuelles et des recommandations nord-américaines de dépistage du VHB
Evaluation de l’état d’avancement de la maladie hépatique des patients infectés et statut des
personnes ayant des anticorps anti-HBc isolés
PERFORMANCES ET IMPACT EN PRATIQUE DES TESTS RAPIDES VHB
Performances des tests rapides AgHBs et Ac anti-HBs
Intérêt des tests rapides pour promouvoir le lien vers le soin
Intérêt en pratique de l’utilisation combinée des tests rapides VIH-VHB-VHC en population
précaire migrante
PRATIQUES DE VACCINATION POST-DEPISTAGE
DISCUSSION/ PERSPECTIVES
REFERENCES

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