Pathologies surrénaliennes liées à une hypersécrétion hormonale

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Rôle physiologique de la surrénale

Production des hormones corticosurrénaliennes : la stéroïdogenèse

Voie commune

La synthèse des hormones surrénaliennes se fait à partir du cholestérol présent dans l’organisme. Au niveau de la surrénale, le cholestérol est transporté vers les mitochondries par une protéine activatrice de la stéroïdogenèse appelée steroidogenic acute regulatory protein (StAR) (3). Le cholestérol est clivé en prégnénolone au niveau de sa chaine latérale par des enzymes de la famille du cytochrome P450 cholesterol side-chain cleavage (cytochrome P450scc) codées par le gène CYP11A1.
La prégnénolone, va être relarguée dans le réticulum endoplasmique où elle va servir de métabolite aux différentes voies de synthèse des hormones surrénaliennes (Figure 2, [4]).

Voie des glucocorticoïdes

Synthèse

Dans la zone fasciculée, la prégnénolone va être transformée en 17 OH-prégnénolone (17OHPE) via la 17α-hydroxylase codée par le gène CYP17A1. Ensuite la 17OHPE va être transformée en 17-hydroxyprogestérone (17OHP) par l’enzyme 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2 (3β-HSD2) codée par le gène HSD3B2. Elle sera hydroxylée en 11-déoxycortisol sous l’action de la 21-hydroxylase codée par le gène CYP21A2. Le 11-déoxycortisol va être catalysé par la 11β-hydroxylase codée par le gène CYP11B1 afin de donner le produit final de cette voie métabolique, le cortisol.

Rôle

Le cortisol joue un rôle majeur dans l’adaptation de l’organisme au stress. Son action est multiple et participe à de nombreuses fonctions dans l’organisme. Au niveau de l’homéostasie glucidique, il favorise la néoglucogénèse via l’augmentation de la production hépatique de glucose. Au niveau lipidique, il augmente la production des acides gras libres dans la circulation sanguine. Au niveau immunologique, il exerce un effet anti-inflammatoire via la répression des gènes impliquées lors de la réponse pro-inflammatoire (5). Au niveau phosphocalcique, de manière physiologique, il permet aux cellules progénitrices mésenchymateuses de se différencier en ostéoblastes et augmentent ainsi la formation osseuse. De manière opposée, lors du vieillissement, le cortisol exerce un effet négatif sur les ostéoblastes et les ostéocytes avec pour conséquence la diminution de la masse osseuse (6). Il diminue également l’absorption intestinale du calcium. Au niveau vasculaire, à forte dose il peut agir sur la pression artérielle via le récepteur aux minéralocorticoïdes (MR). Au niveau hématologique, il exerce une activité pro thrombogène (7). Au niveau musculaire, il agit en synergie avec les cytokines dans le processus de protéolyse (8).

Voie des androgènes

Synthèse

Dans la zone réticulée deux voies métaboliques sont présentes afin d’aboutir à la formation de testostérone (T). La voie majeure, fait intervenir la 17OHPE qui sous l’action du cytochrome P450A1 (encore appelé 17,20 lyase) codé par le gène CYP17A1 donne naissance à la déhydroépiandrostérone (DHEA). L’enzyme 3β-HSD2 transforme le DHEA en D4-androstènedione (D4), puis l’action 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 5 (17β-HSD5) va permettre la réduction de D4 en T. La voie mineure, quant à elle, utilise la 17OHP comme précurseur et fait intervenir la 17,20 lyase afin d’obtenir de la D4 qui servira ensuite de précurseur pour la production de T. Au cours de ces transformations, une partie de la DHEA va être transformée en sulfate de DHEA (SDHEA). Le SDHEA n’a pas de rôle spécifique mais, en raison de sa demi-vie longue (8h contre 15 à 30 minutes pour la DHEA) et de son interconversion continuelle avec la DHEA (9), il constitue une réserve importante de DHEA. La T va ensuite être convertie par la 5α réductase en dihydrotestostérone (DHT) chez l’homme, au niveau des tissus périphériques et de la prostate et, chez la femme, en faible quantité au niveau ovarien. La T va également être métabolisée par l’aromatase en œstradiol (E2). Cette aromatisation peut également avoir lieu avec l’androstènedione qui va donner de l’estrone dont l’activité œstrogène est moindre. Ces transformations ont lieu dans les tissus périphériques, principalement la graisse, mais aussi en quantité moins importante dans la peau, le rein, l’os et le cerveau (10).

Rôle

Les androgènes, exercent un rôle principal dans le développement des caractères sexuels, la fonction reproductive mais aussi dans le développement de la masse musculaire et adipeuse, le développement du système pileux. Ils jouent également un rôle dans le métabolisme osseux en favorisant la croissance osseuse, la fermeture des cartilages de conjugaison et prévenant la survenue de l’ostéoporose (11).

Voie des minéralocorticoïdes

Synthèse

Au niveau de la zone glomérulée, se produit l’hydroxylation de la prégnénolone en progestérone par l’enzyme 3β-HSD2. La progestérone est ensuite métabolisée en 11-déoxycorticostérone par la 21-hydroxylase. Elle est enfin convertie en corticostérone, en 18-OH corticostérone, et enfin en aldostérone par l’aldostérone synthase codée par le gène CYP11B2.

Rôle

L’aldostérone exerce un rôle dans le contrôle de la pression artérielle via le contrôle de la balance hydrosodée. Un rôle a aussi été démontré dans le remodelage cardiaque via la présence du MR dans les cellules myocardiques. L’aldostérone favoriserait l’inflammation locale et altèrerait la fonction diastolique du ventricule droit et l’inflammation locale. (12).

Production des hormones de la médulla

Synthèse

Les catécholamines sont produites à partir de la tyrosine. La tyrosine peut provenir soit de l’alimentation, soit de l’hydroxylation de la phénylalanine par la phénylalanine hydroxylase. La tyrosine est ensuite hydroxylée par la tyrosine hydroxylase en dihydroxyphénylalanine (DOPA). Une réaction de décarboxylation par une DOPA décarboxylase va aboutir à la formation de dopamine et de noradrénaline. La noradrénaline va être méthylée en adrénaline par la phényléthanolamine N-méthyltransférase. La dopamine, la noradrénaline et l’adrénaline vont ensuite être exocytées hors de la médulla et être dégradées respectivement en 3-méthoxytyramine, normétanéphrines et métanéphrines par la catéchol-O-méthyltransférase.

Rôle

Les catécholamines de la médullosurrénale sont sécrétées en faible quantité dans le corps humain. Elles ont pour rôle de permettre le maintien du bon fonctionnement de l’organisme via leurs actions sur les récepteurs α et ß adrénergiques localisés au niveau de nombreux tissus (cœur, muscles, vaisseaux sanguins, tractus gastro-intestinal, foie…). Dans une situation de peur et de danger, le système sympathique est activé, ce qui induit une libération massive de catécholamines par la médullosurrénale, conduisant à une augmentation de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle et à une mobilisation des réserves glucidiques.

Pathologies surrénaliennes liées à une hypersécrétion hormonale

Pathologies de la corticosurrénale

Le syndrome de Cushing

Le syndrome de Cushing (SC) est l’expression clinique et biologique de l’hypersécrétion chronique de cortisol. La fréquence estimée de cette pathologie est entre 0,2 et 5 / million d’habitants par an (13,14). L’expression clinique du SC est proportionnelle à la production de cortisol sécrétée. Les principaux signes cliniques sont résumés dans la figure 3. Au niveau hormonal, le SC peut être mis en évidence par une augmentation du cortisol libre urinaire des 24h (CLU), une augmentation du cortisol salivaire ou plasmatique à minuit et l’absence, après la prise de 1 mg de dexaméthasone la veille à minuit, de freinage de la sécrétion de cortisol sanguin à 8h. Une perte de la cyclicité de sécrétion du cortisol est également souvent présente (15).

L’hyperaldostéronisme

L’hyperaldostéronisme primaire est responsable d’une HTA. Les signes cliniques sont aspécifiques et comprennent vertiges, céphalées, acouphènes et phosphènes. Les principales complications à rechercher seront l’accident vasculaire cérébral, l’œdème maculaire, le syndrome coronarien aigu, l’œdème aigu du poumon et la dissection aortique. Les étiologies principales sont les hyperplasies bilatérales des surrénales, les adénomes uni ou bilatéraux sécréteurs d’aldostérone, l’hyperplasie surrénalienne unilatérale et le corticosurrénalome. Sur le plan biologique, le diagnostic doit être évoqué lors de la présence d’une aldostérone élevée et d’une rénine basse ainsi qu’un rapport aldostérone/rénine élevé. La présence d’une hypokaliémie peut orienter le diagnostic, l’aldostérone ayant une action sur la réabsorption de sodium par la pompe NaK-ATPase au niveau rénal majorant l’excrétion urinaire de potassium.
L’imagerie de choix reste le scanner abdominal en première intention afin d’analyser l’aspect des surrénales. Le traitement dépend de différents facteurs comme l’étiologie, l’âge, les comorbidités, ou le retentissement de l’hyperaldostéronisme. Il consiste bien souvent en un traitement par surrénalectomie ou un traitement médicamenteux par blocage des récepteurs des minéralocorticoïdes.

L’hypersécrétion androgénique

Chez la femme, un excès de testostérone peut se traduire par l’apparition d’un hirsutisme, d’un développement musculaire important, d’une raucité de la voix, d’une alopécie au niveau des golfes temporaux et d’une hypertrophie clitoridienne. Les étiologies principales à rechercher seront le corticosurrénalome virilisant et l’hyperplasie congénitale des surrénales. Chez l’homme de manière exceptionnelle l’excès d’estradiol peut amener au développement d’une gynécomastie et une répartition des graisses de manière gynoïde. La principale cause évoquer et la tumeur corticosurrénalienne sécrétant de l’estradiol. Le traitement consiste en la chirurgie en cas de tumeur surrénalienne et à l’utilisation de molécules diminuant la biodisponibilité de la testostérone ou bloquant son récepteur dans les hyperplasies congénitales des surrénales chez la femme.

Pathologie de la médulla : le phéochromocytome

La surproduction de catécholamines par une tumeur de la médulla est appelée phéochromocytome. Ces tumeurs sont dans 90% des cas bénignes. Les signes cliniques, variables, regroupent une triade classiquement décrite avec céphalées, sueurs et palpitations (Triade de Ménard) bien qu’elle ne soit pas toujours présente. L’exploration biologique est faite sur le dosage des métabolites de l’adrénaline et de la noradrénaline (les métanéphrines et normétanéphrines) dans le plasma ou les urines et de la chromogranine A, protéine produite par les tissus neuroendocriniens. Au niveau morphologique, le TDM et l’IRM sont utilisés pour la détection initiale de la tumeur. Un complément par imagerie fonctionnelle peut être réalisé. Plusieurs examens sont disponibles dont la scintigraphie à la métaiodobenzylguanidine (MIBG), la tomographie par émission de positons (TEP) utilisant le 3-fluorodéoxyglycane (PET-FDG) ou les nouvelles imageries combinant la TEP et le Gallium.
Le traitement reste la surrénalectomie avec une prise en charge anesthésique rapprochée afin d’éviter une stimulation adrénergique per-opératoire. L’apparition de phéochromocytomes est le plus souvent sporadique. Les cas familiaux lors de maladies syndromiques ou lors de mutations génétiques isolées représentent 20% des cas ce qui impose de proposer systématiquement une analyse génétique.

L’hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales

La première description d’une HBMS a été réalisée par Kirschner et al. en 1964 (32). Il est fait mention d’un patient souffrant d’un syndrome de Cushing avec des modifications esthétiques progressives s’étalant sur neuf années. Le traitement chirurgical retrouvera deux surrénales hyperplasiées avec la présence de nombreux nodules dont le plus gros est mesuré à 3,5 cm. Elle est majoritairement découverte de manière fortuite. Biologiquement, un SC infraclinique est souvent présent. Il a longtemps été admis que le cortisol produit par ces hyperplasies était indépendant de la sécrétion d’ACTH puisque les taux d’ACTH mesurés étaient effondrés. Désormais, la compréhension de la physiopathologie de cette sécrétion de cortisol a évolué et il a été démontré qu’il existait une sécrétion d’ACTH intra surrénalienne qui stimulait, en partie, les nodules à produire du cortisol (33). Nous sommes donc passés d’une dénomination dans la littérature internationale d’AIMAH signifiant ACTH independant macronodular adrenal hyperplasia à BMAH pour Bilateral Macronodular Adrenal Hyperplasia. Nous poursuivrons le reste de cet exposé en dénommant les BMAH par HMBS l’acronyme français.

Epidémiologie

On estime entre 15 et 20% le nombre de syndrome de Cushing d’origine surrénalienne (34). Parmi ceux-ci, les HMBS représentent moins d’1% des étiologies retrouvées, bien derrière les adénomes surrénaliens isolés ou les corticosurrénalomes (35). L’âge de découverte se situe entre 50 et 60 ans (34) et l’on estime un retard au diagnostic de la maladie de 7 ans. La maladie est principalement sporadique mais des cas familiaux ont été décrits (36). Il existe un sex ratio de 2-3 femmes pour 1 homme atteint dans les formes sporadiques alors que le sex ratio est identique dans les formes familiales (34,37,38).

Histologie

Les surrénales hyperplasiées sont composées de plusieurs nodules supra centimétriques (Figure 5, [39]). Au niveau microscopique, il a été mis en évidence 2 types de cellules dans ces nodules :
‐ Des cellules riches en lipides appelées spongiocytes.
‐ Des cellules compactes avec un cytoplasme éosinophile.
En immunohistochimie il existe un marquage proportionnellement identique dans les deux types de cellules pour le cytochrome P450scc, la 11β-hydroxylase ainsi que la 21-hydroxylase. En revanche il a été démontré que la 3β-HSD2 est présente majoritairement dans les spongiocytes tandis que c’est la 17α-hydroxylase dans les cellules compactes (40).
La surrénale présente un aspect bosselé et lobulé en raison de la présence des multiples nodules supra centimétriques. A titre indicatif certains nodules sont indiqués par une flèche. (D’après Mete et al, Front Med, 2018)

Physiopathologie

Voie de signalisation cellulaire de l’AMPc/PKA en condition physiologique

Au niveau de la membrane de la zone fasciculée de la surrénale, l’ACTH hypophysaire va se lier au récepteur de la mélanocortine de type 2 (MC2R). Ce récepteur est un récepteur à 7 domaines transmembranaires couplé à une protéine G. Cette protéine G est faite de 3 sous unités α, β, γ. La sous unité α, après activation de la protéine G va pouvoir se lier au GTP et activer l’adénylate cyclase. A son tour, l’adénylate cyclase (AC), va permettre la production d’AMPc à partir de l’adénosine triphosphate (ATP). L’AMPc va activer la protéine PKA, tétramère composé de 2 sous unités catalytiques et 2 sous unités régulatrices, en favorisant la séparation des différentes sous unités. La libération des sous unités catalytiques va permettre l’activation de facteurs de transcription intranucléaires comme CREB (cAMP Responsive Element) ou CREM (cAMP Responsive Element Modulator) qui auront comme cibles les gènes de la stéroïdogenèse (41). La régulation de cette voie se fait en partie grâce à l’action de phosphodiestérases (PDE) capables de transformer l’AMPc en AMP, empêchant la libération des sous unités catalytiques de PKA (Figure 6A).

Récepteurs illégitimes

Le concept de récepteurs illégitimes surrénaliens remonte aux années 1971 par Schorr et Ney (42). En 1982, Hamet et al., décrit un cas de syndrome de Cushing dépendant de la prise alimentaire avec la présence d’un adénome surrénalien (43). Il était évoqué la présence d’une élévation du cortisol lors des repas chez une patiente souffrant d’un SC. La première description de récepteurs illégitimes dans les HMBS responsables d’un SC a été décrite en 1992 par Reznik et al. et Lacroix et al. (44,45). Le groupe de Y. Reznik et coll. a pu démontrer la présence d’une hypersécrétion de cortisol liée à une expression anormale du récepteur au Gastric Inhibitory Polypeptide (GIP). En effet la patiente étudiée souffrait d’un syndrome de Cushing avec une élévation de son cortisol en post prandial. Le GIP a donc été suspecté en raison de sa sécrétion per prandiale. Chez cette patiente, les taux per et post prandiaux de GIP n’étaient ni modifiés ni élevés. De plus, l’injection de GIP en intraveineux a montré une augmentation de la sécrétion du cortisol.
Il existait donc bien un lien entre le GIP et la sécrétion de cortisol. L’absence d’élévation du GIP au cours du repas associée à l’augmentation de cortisol a permis de proposer le concept de sécrétion due à un récepteur physiologiquement non présent sur la membrane de la surrénale. Par la suite d’autres récepteurs ont été mis en évidence (46–49) et désormais on les classe en 2 catégories :
‐ Les récepteurs eutopiques : il s’agit de récepteurs présents de manière physiologique dans les cellules corticosurrénales mais surexprimés. Parmi ceux-ci citons les récepteurs de la LH/hCG (50), le récepteur V1 de la vasopressine (AVP) (49) ou de la sérotonine 5-HT4 (51).
‐ Les récepteurs ectopiques : il s’agit de récepteurs non présents de manière physiologique dans les cellules corticosurrénaliennes et présents dans les HMBS. Parmi ceux-ci citons, entre autres, les récepteurs du GIP (44), du glucagon (52), les récepteurs β adrénergiques (53) et les récepteurs V2 et V3 de l’AVP (47,54).
Ces récepteurs se situent dans la membrane basale et vont activer la voie de l’AMPc/PKA en se substituant à l’ACTH et son récepteur MC2R (Figure 6B). De ce fait, l’expression de cortisol induite, va à son tour inhiber la sécrétion d’ACTH hypophysaire et diminuer la présence de MC2R. En effet, il a été démontré que le MC2R était significativement diminué dans les HBMS (46). La présence de plusieurs récepteurs différents au sein de surrénales d’HMBS a été démontrée (47,55), potentialisant la sécrétion de cortisol. L’origine de ces récepteurs n’est pas actuellement connue. Divers mécanismes multiples sont proposés selon le récepteur impliqué. Ainsi la présence en immunohistochimie d’un marqueur spécifique des cellules de Leydig, le relaxin-like factor (56) appuie l’hypothèse selon laquelle la présence de récepteur à LH/hCG serait due à un défaut de migration des cellules destinées à devenir des cellules gonadiques lors de l’embryogenèse. En effet, au début de l’embryogénèse les futures cellules surrénaliennes et gonadiques sont regroupées au sein du primordium adrénogonadique. Sous l’action de facteurs de transcription comme SF-1 la migration des cellules va permettre l’apparition des ébauches surrénaliennes et gonadiques. La présence en immunohistochimie d’INSL3 (insulin-like Leydig cell marker 3), peptide présent au niveau gonadique chez l’Homme au niveau du tissu surrénalien hyperplasié chez les HMBS sous-tend également cette hypothèse (33). Récemment une étude sur les SC liés à la présence du récepteur au GIP (GIPR) a mis en évidence la présence de duplications somatiques au sein des nodules d’HMBS, dans la région chromosomique 19q13.32 contenants le locus du récepteur du GIP (57). Ces duplications étaient juxtaposées à des régions codantes de l’ADN régulatrices fortement exprimées entrainant une surexpression du GIPR. L’expression du GIPR était activée par des éléments de réponse aux glucocorticoïdes (GRE pour glucocorticoid response element en anglais) positionnés dans l’intron précédent le locus du GIPR. La stimulation du GIPR par le GIP conduit ainsi à la production postprandiale de cortisol, qui maintient l’expression du GIPR illégitime formant ainsi une boucle régulatrice positive intracrine et/ou paracrine responsable de l’excès de cortisol. Ces deux mécanismes montrent que l’origine est probablement multiple et que plusieurs événements sans lien peuvent amener à la présence de ces récepteurs.

Table des matières

REMERCIEMENTS
TABLE DES MATIERES
LISTE DES ABREVIATIONS
LISTE DES FIGURES ET TABLEAUX
INTRODUCTION
I La surrénale
I.1 Anatomie
I.2 Rôle physiologique de la surrénale
I.2.1 Production des hormones corticosurrénaliennes : la stéroïdogenèse
I.2.2 Production des hormones de la médulla
I.3 Pathologies surrénaliennes liées à une hypersécrétion hormonale
I.3.1 Pathologies de la corticosurrénale
I.3.2 Pathologie de la médulla : le phéochromocytome
II L’hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales
II.1 Epidémiologie
II.2 Histologie
II.3 Physiopathologie
II.3.1 Voie de signalisation cellulaire de l’AMPc/PKA en condition physiologique
II.3.2 Récepteurs illégitimes
II.3.3 Génétique
II.3.4 Sécrétion paracrine d’ACTH
II.3.5 Synthèse de la physiopathologie dans les HMBS
II.4 Clinique
II.5 Biologie
II.5.1 Hormonologie standard
II.5.2 Recherche des récepteurs illégitimes
II.6 Imageries morphologique et fonctionnelle
II.7 Traitement
III Autres causes d’hyperplasie des surrénales
IV Objectifs de l’étude
PATIENTS ET MÉTHODES
I Caractéristiques de l’étude
II Populations
II.1 Sujets contrôles
II.2 Patients HMBS
III Déroulement de l’étude
IV Analyses hormonales (Tableau 4, Annexe)
IV.1 La 17 OHP
IV.2 Le test au Synacthène
IV.3 Le CLU
IV.4 Le cortisol
IV.5 L’ACTH
IV.6 Le SDHEA
V Analyses génétiques
VI Analyses statistiques
RÉSULTATS
I Caractéristiques des populations étudiées (Tableau 1)
I.1 Patients
I.1.1 Sujets contrôles
I.1.2 Patients atteints d’hyperplasie macronodulaire des surrénales
I.2Mode de découverte
I.3 Symptomatologie clinique
I.4 Données morphologiques
I.4.1 Imagerie classique des surrénales
I.4.2 Imagerie fonctionnelle des surrénales
I.5 Données génétiques
I.6 Données hormonales des patients atteints d’hyperplasie macronodulaire des surrénales
I.6.1 Cortisol libre urinaire
I.6.2 Cortisol matinal après freinage minute
I.6.3 ACTH
I.6.4 Cortisol sérique
I.6.5 Pic de cortisol sous Synacthène
I.6.6 Sulfate de DHEA
I.7 Caractéristiques des patients HMBS en fonction de la présence ou l’absence de mutation de CYP21A2
I.8 Caractéristiques des patients HMBS en fonction de la présence ou de l’absence de la mutation de ARMC5
I.9Evolution des paramètres hormonaux chez 11 patients après traitement par surrénalectomie unilatérale
I.9.1 Cortisol libre urinaire
I.9.2 Cortisol sérique à 8h et 00h
I.9.3 Cortisol matinal sérique après freinage minute
I.9.4 Pic de cortisol après Synacthène
I.9.5 ACTH à 8h
II Etude de la 17OH progestérone chez les patients HMBS
II.1 Taux de base
II.2 17OHP après stimulation par le Synacthène
II.3 Relation entre le pic de 17OHP et la taille des surrénales
II.4 Relation entre le pic de 17OHP et le pic de cortisol sous Synacthène
II.5 17 OHP de base et après stimulation chez les patients HMBS en fonction de la présence ou de l’absence d’une mutation pour le gène CYP21A2
II.6 17 OHP de base et après stimulation chez les patients HMBS en fonction de la présence ou de l’absence d’une mutation pour le gène ARMC5
II.7 Effet de la surrénalectomie sur le pic de 17OHP chez 11 patients HMBS ayant été traités chirurgicalement
DISCUSSION
CONCLUSION ET PERSPECTIVES
BIBLIOGRAPHIE

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