Pathologies du métabolisme du fer

Généralités :

  Le fer est un cofacteur qui joue un rôle critique dans de nombreux processus biologiques, tels que le transport d’oxygène, le transport d’électrons ou la synthèse d’ADN. Lorsqu’il est sous forme libre, il est susceptible d’être engagé dans des réactions d’oxydoréduction conduisant à la formation de radicaux libres, pouvant générer un stress oxydatif lorsque les défenses antioxydantes de la cellule sont dépassées. Pour éviter la toxicité du fer, les organismes vivants ont développé des systèmes protéiques pour le transporter au travers des membranes cellulaires et le stocker sous une formenon toxique et facilement mobilisable en cas de besoin. Ainsi, une part importante du fer (65 % de la quantité totale de fer dans l’organisme) se trouve sous une forme héminique dans l’hémoglobine, la myoglobine et les enzymes respiratoires (cytochromes, oxydases, peroxydases, etc.). Le fer des réserves (forme non héminique, 35 % du total) est totalement capté par la ferritine, la protéine majeure de stockage intracellulaire. Enfin, une faible fraction du fer est présente dans le plasma associée à la transferrine (Tf),une protéine plasmatique le transportant vers les cellules. Il existe une autre forme de fer qui joue un rôle non négligeable dans l’homéostasie du fer mitochondrial : il s’agit des structures fer-soufre (Fe-S), assemblées dans la mitochondrie, qui sont des cofacteurs pour de nombreuses protéines mitochondriales (enzymes de la chaîne respiratoire) et quelques protéines cytosoliques [13].

Régulation de l’absorption du fer au niveau de l’entérocyte :

  Dans l’entérocyte, des protéines IRP (Iron Regulatory Proteins), peuvent se lier à des régions particulières (Iron Responsive Elements ou IRE) situées en 3’ ou 5’ des ARNm de la ferritine, du récepteur de la Tf, et du DMT1 :
* Si le taux de fer est bas dans l’entérocyte, les IRP se fixent sur les IRE des ARMm, ce qui primo induit la synthèse de récepteur de Tf et de DMT1 (qui augmentent l’absorption du fer), et secundo diminue la synthèse de ferritine (ce qui diminue la possibilité de stockage du fer dans cet entérocyte).
* Quand il y a trop de fer dans l’entérocyte les IRP ne peuvent se lier aux ARNm, ces derniers sont dégradés et la synthèse du récepteur de Tf et de DMT1diminuent donc l’absorption du fer diminue. En fonction des vitesses de synthèse et de dégradation au niveau des ARNm, à l’état normal plus l’entérocyte capte de fer au pôle basal moins il en absorbe au niveau intestinal. La protéine HFE : est une protéine HLA-like qui se lie à la béta-2 microglobuline et se couple au récepteur de la Tf. Ce complexe interagit avec l’apotransferrine 1 au niveau membranaire et régule l’absorption du fer au niveau du pôle basal del’entérocyte (endocytose de transferrine plasmatique portant du fer). L’hepcidine, peptide de 25 AA joue un rôle majeur dans le contrôle de l’absorption intestinale du fer et sa réutilisation par le système des macrophages. Elle a été isolée en 2001 par deux équipes à la recherche de nouveau peptides antimicrobiens à visées thérapeutiques. C’est est un petit peptide hormonal synthétisé par le foie (« hep » pour hépatocyte et « idine » pour son activité antimicrobienne). Elle agit en empêchant l’export du fer des entérocytes et des macrophages. Elle se fixe sur la ferroportine présente à la membrane de ces cellules et provoque sa dégradation. La production d’hepcidine est augmentée par le fer et diminuée par l’anémie et l’hypoxie. L’hepcidine est également très fortement induite dans les situations d’infections et d’inflammations, provoquant la séquestration du fer dans l’entérocyte et le macrophage. La diminution des niveaux de fer plasmatique qui en résulte contribue à l’anémie inflammatoire. Au contraire, les déficits en hepcidine (primitifs ou secondaires) permettent d’expliquer la majorité de surcharges héréditaires en fer. La balance martiale est positive jusqu’à la puberté (absorption accrue et mise en réserves). Elle devient négative si les spoliations sanguines augmentent.

Transport du fer :

  Le fer provenant des entérocytes (5%) et le fer provenant de l’hémolyse (95%) sont pris en charge par la transferrine(ou sidérophiline). Cette molécule transporteuse distribue le fer vers les lieux d’utilisation (moelle osseuse surtout) ou de stockage (foie surtout).
-La transferrine est une glycoprotéine de PM 76000 synthétisée par l’hépatocyte.
-Les normes varient de 1 à 3 g/1.
-Chaque molécule peut transporter deux molécules de fer à l’état ferrique.
-Physiologiquement les molécules de transferrine sont saturées au tiers avec un coefficient de saturation (CS) à 33 % et une capacité totale de fixation (CTF) de 45 à 75 micromoles/l. Le récepteur à la transferrine (RTf) est un dimère de deux sous-unités identiques de PM de 95 kDa, liés par des ponts disulfures. Il existe deux récepteurs à la transferrine : RTf1 et RTf2. L’ARNm de RTF2 est particulier, limité principalement au foie. L’affinité de la transferrine pour RTF2 est 30 fois plus faible que pour RTF1.Les précurseurs érythropoïétiques de la moelle osseuse peuvent exprimer jusqu’à 1 million de molécules de RTf1 à leur surface. La fixation de la transferrine sur son récepteur induit la formation d’une vésicule d’endocytose et la réduction du fer qui favorise la dissociation du fer de sa liaison avec la transferrine.

Défaut de régulation de l’hepcidine (IRIDA) :

  La souris Mask, présentant un déficit de pousse des poils, une carence en fer, une hepcidine sérique élevée et une diminution de l’absorption intestinale du fer, a permis d’identifier un nouveau gène impliqué dans la régulation de l’hepcidine, le gène TMPRSS6 [21]. Ce gène code pour une sérine protéase membranaire d’expression hépatique, appelée Matriptase 2 (MT2). Cette protéine comporte un court domaine intracytoplasmique, un domaine transmembranaire et un ectodomaine composé de deux domaines CUB, trois domaines LDLR et un domaine sérine protéase. La protéine MT2 est synthétisée sous forme de zymogène et elle est activée via un clivage autocatalytique. L’hypothèse admise actuellement est que cette protéine, lorsqu’elle est activée, régule l’expression de l’hepcidine en dégradant la forme membranaire de HJV, corécepteur des BMP indispensable à l’expression de l’hepcidine [59]. Des mutations du gène TMPRSS6 ont été identifiées chez certains patients souffrant d’une anémie avec déficience en fer, réfractaire au traitement par le fer oral (IRIDA), une maladie autosomale récessive caractérisée par un fer sérique et un pourcentage de saturation de la Tf bas, une microcytose et un niveau d’hepcidine plasmatique anormalement élevé. Les mutations trouvées chez les patients IRIDA, soit inactivent le domaine sérine protéase, soit affectent les différents domaines fonctionnels qui sont probablement impliqués dans le contrôle de la dimérisation ou de l’activation de la protéine (Guillem, et al. soumis) [58]. Il est souhaitable de faire le diagnostic moléculaire de cette pathologie dans la mesure où les patients répondent au traitement par fer intraveineux, en corrigeant partiellement leur anémie mais de façon prolongée. De nombreuses anémies microcytaires avec carence martiale, réfractaire au traitement par fer oral pourraient relever de cette pathologie probablement sous-diagnostiquée dont la prévalence est encore mal connue.

La carence martiale :

  La prévalence de la carence martiale était de 2,5 % dans notre étude et les SC représentaient la majorité de ses patients avec 68,4 % contre 15,8 % pour les SS et les Sbeta+. Akinbami et al [2] retrouvaient dans leur série de 103 patients SS, une prévalence de 7,76 % de cas de carence martiale définie par une ferritinémie < 15 ng/mL.Dans l’étude de Rao et al [54], la prévalence de la carence martiale définie par une ferritinémie < 30 ng/mL était de 28 % (17 patients) chez 60 patients et les résultats de la fibroscopie du tractus gastro-intestinal et de la rectoscopie étaient négatifs dans les 17 patients. Ces différences peuvent s’expliquer par des seuils de définition de la carence martiale différents selon les auteurs. L’anémie était régulièrement associée à une microcytose, une hypochromie et un taux de CRP normal. Comme on pouvait s’y attendre, le taux des LDH était élevé chez tous les malades particulièrement chez les sujets SS. La carence martiale était particulièrement associée à l’HVG. Elle était fréquente également au cours d’autres complications dont la rétinopathie, la néphropathie, l’ONA et l’HTAP. Nous n’avons pas fait d’études de cas-témoins ou multiparamétriques pour préciser la responsabilité de la carence martiale dans la survenue de ces complications. Dans le groupe des malades en carence martiale, on notait 12 hommes contre 7 femmes. Ce résultat est similaire à ceux de Rao et al [54] et de Davies et al [14]. Ce constat pourrait signifier que la cause de la carence martiale n’est probablement pas gynécologique, comme on peut observer dans la population générale.

Surcharge martiale et anomalies cardiaques :

  L’atteinte cardiaque au cours de la drépanocytose peut se traduire par une cardiomyopathie au doppler cardiaque et une inversion de l’onde T, un bas voltage et des troubles du rythme (tachyarythmie auriculaire, extrasystole et tachycardie ventriculaire) à l’électrocardiogramme. L’insuffisance cardiaque congestive est rare mais peut être fatale [9]. Dans notre série, l’échographie cardiaque a noté une prévalence de 87,9 % d’hypertrophie ventriculaire gauche dans les cas de surcharge martiale. Cette HVG variait significativement selon les classes de ferritinémie. Ce résultat diffère de celui de Raouf H et all [55] qui retrouve à l’échographie cardiaque 10 % d’hypertrophie ventriculaire gauche. La prévalence de l’HTAP était 16, 9% au cours de la surcharge martiale et n’était pas significativement différente selon les classes de ferritinémie. Comparativement à la thalassémie, l’atteinte cardiaque au cours de la drépanocytose est très peu décrite vu que ces patients sont transfusés tardivement. Si l’imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRM T2) est actuellement la meilleure technique permettant d’évaluer le dépôt de fer cardiaque, elle n’est pas pour autant corrélée avec la surcharge en fer hépatique.

Surcharge et traitement

  Dans notre étude aucun patient en surcharge martiale n’avait reçu un traitement par le chélateur du fer.La prise en charge de la surcharge en fer chronique post-transfusionnelle repose principalement sur l’administration de déféroxamine (Desferal®) par voie sous cutanée. Ce chélateur du fer est prescrit depuis plus de 40 ans [27,60].La défériprone, traitement chélateur du fer administré par voie orale en 3 prises par jour, est également disponible uniquement à l’hôpital et dans une indication précise :« traitement de la surcharge en fer chez les patients qui présentent une thalassémie majeure et pour lesquels un traitement par la déféroxamine est contreindiqué ou inadapté ». Dans le phénotype hémolytique, la majorité des patients en surcharge martiale prenait de l’acide folique et plus de la moitié avait été transfusée au moins une fois. Il n’a pas été observé de différence de ferritinémie selon que les malades recevaient ces thérapies ou non. Une étude récente rapportée par Fung et al [24] concernant 199 drépanocytaires transfusés et 64 drépanocytaires non transfusés, a noté une différence significative entre les ferritinémies (3459 ng/mL dans le premier groupe versus 90 ng/mL chez les non transfusés). De même, dans une étude anglaise [53] faite chez 37 patients drépanocytaires (SS, SC, Sß), le coefficient de corrélation entre la ferritinémie et le nombre de CGR reçus était significatif (OR +0,86).Davies et al [29], en évaluant la ferritinémie chez 31 patients drépanocytaires homozygotes, ont montré que celle-ci était significativement plus importante chez les patients polytransfusés (p< 0,05). Peu d’études ont contredit cette relation étroite entre la ferritinémie et le nombre de CGR reçus [30]. La transfusion au long cours, pourrait être à l’origine d’une élévation de la fraction libre non liée à la transferrine (FNLT), et très cytotoxique, qui s’accumule dans de nombreux organes tels le foie, le cœur, l’hypophyse, la peau, le tissu endocrinien, et le cerveau. Ces atteintes, fréquentes chez les thalassémiques, sont rares chez les drépanocytaires : l’atteinte cardiaque (20% versus 0%), le dysfonctionnement hépatique (37% versus 7%), la fibrose hépatique (81% versus 39%) et l’atteinte endocrinienne (37 % versus 0 %) [62]. Nous n’avons pas au cours de cette étude, fait une comparaison des malades en fonctions du nombre de CGR reçus.

Table des matières

INTRODUCTION
OBJECTIF
1. Objectif général
2. Objectifs spécifiques
METABOLISME DU FER
I. Généralités
II. Homéostasie du fer
1. Les besoins en fer
1.1. Les pertes en fer
1.2. Les apports en fer
2. L’absorption du fer
2.1 Captation du fer de l’intestin par le pôle entérocytaire
2.2 Transport vers la circulation sanguine au niveau du pôle basal
2.3 Régulation de l’absorption du fer au niveau de l’entérocyte
3. Transport du fer
4. Réserves
III. Pathologies du métabolisme du fer
1. Anémies microcytaires hypochromes acquises ou héréditaires
1.1. Défaut d’utilisation du fer ou anémie sidéroblastique
1.2. Défaut de la voie d’acquisition du fer
1.3. Défaut de régulation de l’hepcidine (IRIDA)
2. Hémochromatose
3. Hyperferritinémies
4. Anémie des états inflammatoires
5. Carence en fer
IV. Explorations du métabolisme du fer
1. Fer fonctionnel
1.1. Taux d’hémoglobine
1.2. Indices érythrocytaires
1.2.1. Volume globulaire moyen (VGM)
1.2.2. Teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine
1.2.3. Indice de distribution des globules rouges
1.3. Utilité pratique des indices érythrocytaires
2. Fer de transport plasmatique et d’alimentation tissulaire
2.1. Fer sérique
2.2. Transferrine et coefficient de saturation en fer
2.3. Ferritine érythrocytaire
2.4. Récepteur soluble de la transferrine
2.5. Utilité pratique de l’exploration biologique du fer de transport plasmatique et d’alimentation tissulaire
3. Fer des réserves
3.1. Ferritine sérique
3.2. Coloration de Perls
3.3. Capacité totale de saturation de la transferrine
3.4. Utilité pratique de l’exploration du fer des réserves
4. Dosage de l’hepcidine
Conclusion
METHODOLOGIE
1. Cadre d’étude
A- CRLD
Locaux
Activités
a) Consultation externe/hôpital du jour
b) Formation/recherche
c) CCC
d) Conseil génétique, dépistage
Personnels
B- Centre d’Infectiologie Charles Mérieux (CICM)
Centre d’infectiologie Charles Mérieux
Activités de recherche
Présentation de l’équipe du LRM
C- laboratoire d’épidémiologie cardiovasculaire INSERM/université Paris Descartes UMR970 (Paris)
2. Patients et méthodes
2-1 Type et période d’étude
2-2 Population d’étude
– Critères d’inclusion
– Critères d’exclusion
2-3 Mode de recrutement
2-4 Recueil des données biologiques
2-5 Recueil des données cliniques
3. Définitions opérationnelles
4. Saisies et analyses des données
5. Considérations éthiques
RESULTATS ET COMMENTAIRES
I. Description des caractéristiques sociodémographiques des patients 
1. Répartition des patients selon l’âge et le phénotype d’expression clinique
2. Répartition des patients selon le sexe
3. Répartition selon l’ethnie
4. Distribution des patients selon les classes de ferritinémie
II. Carence martiale
1. Distribution de la carence martiale selon le phénotype hémoglobinique
2. Valeurs moyennes de certains paramètres de la NFS selon le phénotype hémoglobinique
3. Taux moyens de LDH et de CRP chez les drépanocytaires en carence martiale
4. Carence martiale et complications chroniques répertoriées
III. Surcharge martiale
1. Fréquence de la surcharge martiale selon l’âge
2. Fréquence de la surcharge martiale selon le sexe
3. Fréquence de la surcharge martiale selon le phénotype drépanocytaire
4. Fréquence de la surcharge selon le phénotype d’expression clinique
5. Quelques paramètres anthropométriques, cliniques et thérapeutiques selon le phénotype drépanocytaire
6. Association entre le degré de surcharge martiale et les complications drépanocytaires
7. Taux moyens de certains paramètres biologiques selon le degré de surcharge en fer
8. Association entre la surcharge martiale et les thérapeutiques reçues
8.1 Surcharge martiale et thérapeutique reçue par les malades dans le phénotype hémolytique
8.2 Association entre le degré de surcharge martiale et les thérapeutiques reçues dans le groupe des phénotypes non hémolytiques
DISCUSSION
1. Critique de la méthodologie
2. Description
• L’âge
• Le sexe
• L’ethnie
• Distribution de la ferritinémie
3. Carence martiale
4. Surcharge martiale
Surcharge martiale et anomalie hépatique
Surcharge martiale et anomalie rénale
Surcharge martiale et anomalie cardiaque
Surcharge martiale et biologie
Surcharge martiale et traitement
CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
Conclusion
Recommandations
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES

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