Soutenance mémoire
Propriétés pharmacologiques
Contrairement aux sulfamides, la metformine ne stimule pas la sécrétion d’insuline : elle n’a pas d’effet hypoglycémiantchez le sujet non diabétique ; chez le diabétique, elle permet de réduire l’hyperglycémie sans entraîner d’accident hypoglycémique (sauf en cas de jeûne ou d’association synergique).
Le mode d’action périphérique de la metformine est une diminution de la production hépatique deglucose (néoglucogénèse) à partir du lactate et du pyruvate, ainsi qu’une augmentation de lasensibilité périphérique à l’insuline et de l’utilisation cellulaire du glucose par une action sur les substrats IRS (protéines substrats du récepteur de l’insuline) du récepteur de l’insuline.
Elle entraîne également un ralentissementde l’absorption intestinale du glucose.
Elle aurait des effets favorables sur le métabolisme lipidique, en réduisant le cholestérol total et le LDL-cholestérol, ainsi que les triglycérides totaux. .
L’effet essentiel des biguanides peut donc être qualifié d’antihyperglycémique en diminuant la résistance à l’insuline par action directe sur les cellules cibles de l’insuline principalement dans le foie et le muscle.
Le mécanisme chimique d’action pourrait impliquer une fixation de l’extrémité lipophile du biguanide sur les lipoprotéines membranairesalors que la partie ionique (le biguanide est protoné au pH physiologique) modifierait les potentiels électrostatiques de surface. Ceci pourrait provoquer selon les cellules, tissus, organes ou espèces des effets métaboliques pouvant être différents. Chez des sujets sains, des mécanismes de contre régulation viennent masquer les effets du médicament et la glycémie n’est pas modifiée ; au contraire chez les diabétiques, l’hyperglycémie est réduite.
Données pharmacocinétiques
La metformine présente une absorption digestive variable et incomplète ; la biodisponibilité est moyenne avec d’importantes variations inter – individuelles (30 à 75%), l’effet de prise alimentaire ne semble pas entraîner de modification sensible.
Pour une prise orale de 500 mg, la concentration maximale (0,6 à 2,25 mg/l) est atteinte en 1 à 3 h. Il n’y a pas de premier passage hépatique important et pas de biotransformation. Ceci est l’objet de quelques controverses ; diverses études, aussi bien chez l’animal que chez l’homme, n’ont pas pu mettre en évidence de métabolite urinaire, mais environ 20% de la dose ne sont pas retrouvés.
La metformine ne se fixe pas aux protéines plasmatiques, le volume de distribution varie de 1 à 5L/kg ; il existeune importante fixation au niveau de l’œsophage, de l’estomac, du duodénum ainsi qu’à celui des reins et des glandes salivaires. L’élimination rénale (sous forme inchangée) par sécrétion tubulaire empruntant le système de transport actif des cations, varie de 30 à 60% ; l’élimination fécale oscille de 20 à 30%. Quatre vingt dix pour cent (90%) de la dose administrée sont au total éliminés en 12 h.
La metformine présente le phénomène de non – linéarité : diminution de la biodisponibilité (de 86 à 42%)et diminution de la quantitéexcrétée par l’urine (de 90 à 42%) lors d’augmentation de la dose de 0 ,5 à 2g (ISNARD et al.) [32]
Effets secondaires
Acidose lactique
Le risque de survenue d’acidose lactique représente la complication majeure du traitement, annoncée par l’apparition de crampes musculaires, troubles digestifs, douleurs abdominales, asthénie.
L’acidose lactique concerne surtout la phenformine (estimation à environ 1 cas pour 500 années – patients) ce qui a justifiéson retrait dans de nombreux pays (1977 aux USA, 31 mai 1978 en France, 1982 au Royaume – UNI). [1]
Effets secondaires sévères ou irréversibles
Les traitements de longue durée par la metformine peuvent entraîner des perturbations de l’absorption digestive de l’acide folique et de la vitamine B12. Bien que seulement de rares cas d’anémies mégaloblastiques aient été décrits, les phénomènes de malabsorption semblent concerner au moins un tiers des patients soumis à des traitements au long cours. Ilest donc recommandé de leur fournir une supplémentation en vitamine B12 qui se révèle généralement efficace.
Effets symptomatiques
Des troubles gastro – intestinaux doses – dépendantes sont rapportés dans 5 à 20% des cas ; ils nécessitent l’installation progressive de la posologie ou la diminution des doses de metformine. Les symptômes les plus fréquemment décrits par les patients sont : goût métallique, distension abdominale, nausées, vomissements, diarrhées, anorexie ; certains d’entre eux, semblent en relation avec l’accumulation du produit dans les muqueuses concernées.
Ce n’est que très occasionnellement que sont rapportés des lassitudes, des asthénies, des urticaires. Les accidents hypoglycémiques ne sont décrits que dans lesassociations avec les sulfonylurées ou l’insuline et en cas d’absorption de dosemassive d’alcool.
Interactions médicamenteuses
Elles sont moins nombreuses qu’avec les sulfonylurées en raison de l’absence de métabolisation, de fixation protéique et surtoutd’effet hypoglycémiant.
Cependant les produits hyperglycémiant (glucocorticoïdes, ACTH et tétracosactide, diurétiques, estroprogestatifs, danazol,chlorpromazine, βstimulants…) peuvent modifier l’évolution de la maladie diabétique et nécessiter soit l’adaptation de la posologie de la metformine, soit son association à une sulfonylurée.
Utilisations thérapeutiques
Diabète non insulino – dépendant
Il s’agit surtout des diabètes de l’obèse, de la cinquantaine, de pléthore sans acétonurie quand le régime alimentaire seul s’est révéléinopérant tant pour la normalisation du poids corporelque celle de la glycémie.
En moyenne, la metformine s’avère capable d’abaisser la glycémie de 25 à 30% chez 80% des patients.
Le traitement doit être installé progressivement ; il est préférable de faire prendre les comprimés au cours du repas demanière à diminuer les effets secondaires.
Un des bénéfices les plus nettement constatés concernela perte (ou plutôt la stabilisation) du poids des patients mais l’effet sur l’intolérance au glucose est aussi largement reconnu.
Diabète insulino – dépendant
La metformine n’est utilisée qu’en complément de l’insulinothérapie dans le DID insulino-traité, le diabète instable, lediabète insulino-résistant. L’association permet de réduire la dose d’insuline (diminution de l’insulino – résistance) et de mieux stabiliser la glycémie.
Obésité et hyperinsulinisme
Il s’agit d’un usage occasionnel pour permettre à des patients non diabétiques de mieux supporter un régime hypocalorique, mais les effets sur la surcharge pondérale sont moins nets qu’en cas de DNID.
Hyperlipoprotéinémies
Dans certains pays, on utilise les biguanides, chez les diabétiques avec hyperlipoprotéinémie associée. L’effet protecteur contre le risque athéromateux semble avoir été confirmé par des études cliniques. Les effets bénéfiques sur l’équilibre fibrinolyse/fibrinoformation sont, eux aussi, encours de validation tout comme l’action anti ischémique avec empêchement possible de la formation du thrombus artériel, amélioration de la déformabilité des érythrocytes et diminution de la perméabilité capillaire.
Les thiazolidinédiones ou glitazones
Les glitazones ou Thiazolidinediones sont une nouvelleclasse d’antidiabétiques oraux agissant comme insulinsensibilisateurs. Les trois principales glitazones utilisées jusque là dans le traitement du diabète type2, notamment aux Etats Unis, au Japon etplus récemment en Europe [53], sont :
– la troglitazone retirée du marché pour sa toxicité hépatique ;
– la rosiglitazone ;
– la pioglitazone.
Propriétés pharmacologiques
Il s’agit d’une classe d’ADO agonistes aux récepteurs gamma prolifératifs et activateurs de la péroxisome (PPAR- γ) du muscle, des cellules hépatiques et du tissu adipeux. Ces récepteurs appelés PPARs (péroxisome Proliferator-Activated Receptors) comportent trois types : les PPAR alpha, delta et gamma.
Ce sont les PPAR gamma qui sont activés par les glitazones, cette activation aboutit à une diminution de l’insulinorésistance. Plusieurs mécanismes seraient impliqués dans cette action insulinosensibilatrice dont, notamment, une diminution de diverses molécules impliquées dans l’insulinorésistance comme les acides gras libres, la leptine et le Tnfalpha. Ces molécules s’opposent à l’action de l’insuline et l’activation des PPARgamma par les glitazones inhibe leur libération et réduit ainsi leur effet d’insulinorésistance. Les glitazones auraient aussi un effet cytoprotecteur vis à vis des cellules béta langhérancielles.
Outre la baisse de la glycémie à jeûn et de l’HbAlc, les glitazones ont une action favorable sur les paramètres lipidiques,ils diminuent surtout les triglycérides et augment le HDL cholestérol.
Indications thérapeutiques
Le répaglinide est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 ou diabète sucré non insulino- dépendant, lorsque l’hyperglycémie ne peut plus être contrôlée de façon satisfaisante par le régime alimentaire,l’exercice physique et la perte de poids.
Le répaglinide est aussi indiqué en association avec la Metformine chez les diabétiques de type II insuffisamment équilibrés par la Metformine en monothérapie.
Les inhibiteurs del’alpha – glucosidase
Afin de mieux corriger les hyperglycémies post – prandiales en cas d’insuffisance des mesures diététiques et thérapeutiques habituelles, il est apparu intéressant de rechercher des substances capables de limiter l’absorption intestinale des glucides.
Une nouvelle classe thérapeutique a vu le jour, celle des inhibiteurs de l’α-glucosidase. Ils inhibent de façon compétitive et réversible, la liaison des oligosaccharides aux alpha- glucosidases de la bordure en brosse de l’intestin grêle ; retardant l’hydrolyse de ces glucides en monosaccharides et donc leur absorption. Il en résulte une réduction des glycémies post prandiales.
Rappels sur la digestion des glucides alimentaires
La digestion des glucides alimentaires est assurée par les alpha-amylases de la lumière intestinale (salivaire et pancréatique) et par les glucosidases de la bordure en brosse des entérocytes.
– Les alpha-amylases hydrolysent la plupart des liaisons α1-4 de l’amidon avec formation de maltose, maltotrioses et « α– dextrines limites », comportant 5 à 8 résidus glucose.
– Les alpha-glucosidases hydrolysent tousles disaccharides alimentaires qui atteignent le jéjunum sansmodification, ainsi que les résidus provenant de la digestion de l’amidon à l’exception du lactose, hydrolysé par une β-glucosidase.
Les trois principales enzymes impliquées sont :
La gluco-amylase qui hydrolyse les liaisons α1-4 avec formation de glucose ;
La saccharase (sucrase) qui hydrolyse le saccharose en glucose et fructose ;
L’αdextrinase (isomaltase)qui hydrolyse les liaisons α1-6 des « dextrines limites ».
Effets secondaires
C’est essentiellement au niveau digestif qu’apparaissent les effets indésirables : distension abdominale, diarrhées, météorismes. Moins fréquemment : constipation, nausées, vomissement, douleurs abdominales, spasmes sont décrits.
Tous ces symptômes sont en relation avec le mécanisme d’action, les glucides non absorbés dans l’intestin sont soumis à des fermentations avec formation de gaz.
Cependant cette diminution de l’absorption glucidique n’a aucun retentissement sur le poids corporel comme le démontre l’échec des tentatives d’utilisation dans le traitement de l’obésité.
Ces effets diminuent généralement aucours du traitement. Si ces symptômes persistent, la posologie devra être temporairement ou définitivement réduite.
Les effets systémiques sont rares, sinon inexistants. Quelques hypoglycémies ont été décrites lors d’associations avec les sulfonylurées, ce qui nécessite des adaptations de posologie. Des élévations des transaminases (réversibles à l’arrêt du traitement) ont été décrites chez un petit nombre de patients (<4%). Enfin, des patients (environ1%) soumis au traitement par l’Acarbose présentent une anémie (diminution de la teneur en hémoglobine et de l’hématocrite) dont l’origine est controversée maisqui pourrait être reliée à une diminution de l’absorption du fer.
Interactions médicamenteuses
Il ne semble pas que l’Acarbose puisse modifier sensiblement les effets de médicaments tels que la digoxine ou les βbloqueurs.
Par contre, l’efficacité de l’Acarbose semble diminuer en cas de prise de topiques intestinaux, d’absorbants tel que lecharbon et naturellement des préparations contenant des enzymes pancréatiques.
Contre indications
Les affections digestives avec troubles de l’absorption sont aggravées par l’Acarbose sans que des corrections thérapeutiques puissent être apportées. Les patients diabétiques qui présentent en outre une pancréatite chronique ou une entéropathie due au gluten nepeuvent bénéficier de la thérapeutique de l’Acarbose.
Utilisations thérapeutiques
Aussi bien dans les DID que dans les DNID, l’Acarbose apparaît comme un complément aux mesures diététiques et nécessite une adaptation des posologies de l’insuline ou des sulfonylurées.
Les autres utilisations de l’Acarbose concernent le « dumping syndrome » : évacuation accélérée de l’estomac en station debout et surtout les hypertriglycéridémies où le rôle des glucidesest bien établi. Par contre, il faut rappeler qu’aucune amélioration de l’obésité n’a pu être démontrée.
Miglitol
Le Miglitol est un inhibiteur de l’αglucosidase dérivé de la nojirimycine et de sa forme réduite, le 1-désoxynojirimycine.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LE DIABETE SUCRE ET SON TRAITEMENT
ORAL
CHAPITRE I : GENERALITES SUR LE DIABETE SUCRE
I. HISTORIQUE
II. LE DIABETE SUCRE
A. Le diabète insulino-dépendant
B. Le diabète non insulino- dépendant
C. Les complications du diabète
D. Le traitement du diabète
CHAPITRE II : LE TRAITEMENT ORAL DU DIABETE SUCRE
I. LES SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS OU SULFONYLUREES
A. Historique
B. Structures générales
C. Caractéristiques physico-chimiques
D. Mécanisme d’action
E. Propriétés pharmacocinétiques
F. Interactions médicamenteuses
G. Effets secondaires
H. Indications thérapeutiques
II. LES BIGUANIDES
A. Structures – Nomenclature
B. Caractéristiques physico – chimiques
C. Propriétés pharmacologiques
D. Données pharmacocinétiques
E. Effets secondaires
F. Interactions médicamenteuses
G. Contre indications
H. Utilisations thérapeutiques
III. LES THIAZOLIDINEDIONES OU GLITAZONES
A. Structures générales
B. Caractéristiques physico-chimiques
C. Propriétés pharmacologiques
D. Données pharmacocinétiques
E. Effets secondaires
F. Contre indications
G. Utilisations thérapeutiques
IV. GLINIDES OU MEGLITINIDES
A. Structures générales
B. Présentation pharmaceutique
C. Propriétés pharmacologiques
D. Données pharmacocinétique
E. Effets secondaires
F. Interactions médicamenteuses
G. Contre indications
H. Indications thérapeutiques
V. LES INHIBITEURS DE L’ALPHA –GLUCOSIDASE
A. Rappels sur la digestion des glucides alimentaires
B. Acarbose
C. Miglitol
DEUXIEME PARTIE : IATROGENIE EN THERAPEUTIQUE ANTIDIABETIQUE ORAL
CHAPITRE I : GENERALITES SUR LA IATROGENIE
I. DEFINITIONS ET DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES
A. Définitions
B. Données épidémiologiques
II. ACCIDENTS IATROGENES NON MEDICAMENTEUX
A. Pathologie iatrogène due aux produits dérivés du sang
B. Pathologies iatrogènes due aux agents physiques
C. Pathologie iatrogène des examens invasifs
D. Pathologie iatrogène en chirurgie et en réanimation
III. IATROGENIE INDUITE PAR LE MEDICAMENT
A. Définition
B. Classification des effets indésirables
C. Principaux facteurs de risque
D. Manifestationscliniques
E. Prévention de la iatrogénie médicamenteuse
IV. PHARMACOVIGILANCE
A. Définition
B. Organisation etmoyens
C. Que déclarer etpar qui ?
D. Imputabilité des accidents d’origine médicamenteuse
CHAPITRE II : IATROPATHOLOGIE DUEAUX ANTIDIABETIQUES ORAUX
I. TERRAINS A RISQUE
A. Alcoolisme
B. Grossesse et allaitement
C. Insuffisance cardiaque et respiratoire
D. Insuffisance hépatique
E. Insuffisance rénale
F. Malade âgé
II. HYPOGLYCEMIES SOUS SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS
A. Causes
B. Gravité
C. Manifestations cliniques
D. Devenir du patient
III. ACIDOSE LACTIQUE SOUS BIGUANIDES
A. Données épidémiologiques
B. Situations à risque d’acidose lactique contre – indiquant sa
C. Diagnostic
D. Manifestationscliniques
E. CAT (conduite à tenir)
IV. TRAITEMENTS MEDICAMENTEUX DES FACTEURS DE RISQUE VASCULAIRES ASSOCIES
V. PREVENTION DE L’IATROPATHOLOGIE DUE AUX ADO
A. Prévention des risques majeurs [29]
B. Prévention des effetsindésirables
TROISIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
CONTEXTE ET OBJECTIFS DE L’ETUDE
MATERIELS ET METHODES
I. MATERIELS
A. Cadre d’étude
B. Populations de l’étude
C. Instruments de collecte des données
II. METHODE
A. Procédure
B. Collecte des données
C. Synthèse des résultats
RESULTATS
I. PATIENTS
A. Répartition par structure hospitalière
B. Etude du dossier patient
C. Etude des cas deiatrogénie
II. PRATICIENS
A. Répartition des praticiens selon la structure hospitalière
B. Etude des cas de iatrogénie médicamenteuse liée aux ADO
DISCUSSION
I. BIAIS ET LIMITE DE L’ETUDE
A. Taille de la population
B. Durée de la réalisation de l’étude
C. Mode d’inclusion des cas
D. Méconnaissance médicale
II. COMMENTAIRES ET DISCUSSION
A. Prédominance féminine des patients diabétiques detype2
B. Forte représentativité de la tranche d’âge 55-65 ans
C. Importance des personnes âgées dans le domaine de l’iatrogénie
D. Connaissance par le patient de l’effet indésirable
E. Les signes cliniques de l’iatrogénie et les familles d’ADO incriminées
F. Les causes de la iatrogénie et la proportion de iatrogénie évitable
G. Proportion des hospitalisations imputables aux effets indésirables des ADO
RECOMMANDATIONS
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
