Pathogénie des désordres plaquettaires lors de processus tumoral

LA PHYSIOLOGIE PLAQUETTAIRE

L’activation plaquettaire

Initialement discoïdes, les plaquettes vont devenir sphériques et plus volumineuses par pénétration de 30% d’eau [99]. Puis l’anneau de microtubules périphériques se rompt. Elles s’étalent alors et émettent des pseudopodes. Il y a également fusion des granules plaquettaires (α et denses) avec le système canaliculaire ouvert, ce qui entraîne : – une dégranulation par exocytose avec libération dans le plasma du contenu des granules (ADP, calcium, amines vasoactives…) : c’est la « release » plaquettaire
– l’expression à la surface de la plaquette activée d’un certain nombre de protéines qui étaient présentes en face interne de la membrane des granules. Il y a en particulier une très importante augmentation de l’expression sur la membrane plasmatique plaquettaire, des molécules de Gp IIb/IIIa et apparition de protéines absentes de la surface de la plaquette au repos, en particulier la GMP 140 (= P sélectine, issue des granules α, qui permet l’adhésion des plaquettes
activées aux neutrophiles et monocytes ainsi qu’à certaines cellules tumorales Cf. Chap 4-1.3.3 page 152). Les complexes Gp IIb/IIIa, initialement répartis sur l’ensemble de la membrane, se regroupent pour former des colonies. Les molécules de Gp IIb/IIIa subissent une modification de leur configuration spatiale et peuvent alors fixer des molécules de fibrinogène et du calcium ; il se forme alors des ponts fibrinogène entre les Gp IIb/IIIa de plaquettes activées adjacentes assurant ainsi l’agrégation plaquettaire.
Un certain nombre de substances peuvent activer les plaquettes et entraîner la dégranulation
:- le collagène – l’adrénaline dont la présence est consécutive à un stress – l’ADP à faible dose, en particulier provenant des globules rouges lysés au moment de la lésion vasculaire – la sérotonine libérée par le tissu endommagé – la thrombine qui est produite très rapidement, dès la mise en jeu de l’hémostase secondaire. Ces substances (et bien d’autres) favorisent l’excrétion du contenu des granules α et denses, en particulier l’excrétion d’ADP qui va activer d’autres plaquettes, assurant ainsi leur recrutement. Les plaquettes ainsi recrutées subissent les mêmes modifications morphologiques, la même explosion métabolique et viennent se fixer aux premières plaquettes par les ponts fibrinogène pour entraîner une agrégation irréversible.
Le « flip-flop » est une autre modification ultrastructurale essentielle : c’est l’inversion de polarité des phospholipides au niveau de la membrane des plaquettes activées ; le feuillet interne de la membrane passe en position externe, c’est-à-dire au contact du plasma. C’est sur les phospholipides hydrophiles ainsi extériorisés, en particulier ceux qui sont chargés négativement (phosphatidylsérine surtout) et qui constituent le facteur plaquettaire 3 (FP 3), que vont se fixer les facteurs vitamine K dépendants de la coagulation par l’intermédiaire de ponts calcium. Ce flip-flop est donc un préalable essentiel au bon déroulement de l’hémostase secondaire.
Le facteur plaquettaire 3 (FP 3) : participation des plaquettes à l’hémostase secondaire
Le FP 3 est un ensemble de phospholipides chargés négativement, essentiellement phosphatidylsérine, sur lequel viennent se fixer directement les facteurs V et VIII de la coagulation et indirectement, par l’intermédiaire de ponts calcium, les facteurs vitamine K dépendants. Ce FP 3 est donc un support physique de la coagulation où se concentrent dans un petit espace un grand nombre de facteurs de coagulation, ce qui permet des interactions nombreuses et rapides entre ces molécules. Remarquons qu’il est possible de doser le FP 3 (Cf. Chap. 2-1.2.1.2. page 69).

L’agrégation plaquettaire aspects métaboliques

Métabolisme de l’acide arachidonique

L’agrégat de plaquettes se forme par apparition successive de couches de plaquettes, réunies les unes aux autres par des ponts de fibrinogène ; il se constitue ainsi une sorte de filet qui retient les globules rouges. La surface de chaque plaquette présente le FP 3 sur lequel se fixent et se concentrent les facteurs de la coagulation. Au contraire de l’adhésion, le processus d’agrégation requière une activité métabolique plaquettaire [53]. On peut donc résumer la succession des événements comme suit : adhésion plaquettaire puis activation plaquettaire (release et activation métabolique) et agrégation plaquettaire (Cf. Fig.5 page 22).
La voie métabolique de synthèse de l’acide arachidonique est fondamentale ; elle est nécessaire à l’agrégation plaquettaire.

Production d’acide arachidonique

Deux voies anaboliques sont possibles :
– les agents inducteurs de l’agrégation seraient capables, après fixation sur un site récepteur membranaire, d’activer une phospholipase A2 calcium dépendante, qui catalyse la dégradation des phospholipides membranaires plaquettaires (phosphatidylcholine ou phosphatidyléthanolamine) en acide arachidonique – l’acide arachidonique peut aussi être produit à partir du monophosphatidyl inositol par action d’une phospholipase C et d’une glycérine lipase.
Synthèse de prostaglandines : catabolisme de l’acide arachidonique
La plus grosse partie de l’acide arachidonique subit une peroxydation sous l’influence d’une cyclooxygénase de type 1 (cox-1) dans les tubules denses plaquettaires. Il y a formation de deux endo-peroxydes cycliques instables ou prostaglandines PGG2 et PGH2 qui peuvent évoluer dans la plaquette selon trois voies métaboliques différentes (Cf. Fig. 6 page 24) : (i) production de malonaldéhyde inactif (MDA) (ii) production de thromboxane A2 (TXA2) Le thromboxane A2 est le plus puissant agent agrégant. Il favorise la sécrétion des granules denses et donc la libération d’ADP et il entraîne l’activation des plaquettes via la phospholipase C. En effet, le thromboxane A2 active la phospholipase C, qui convertit le diphosphate de phosphatidyl inositol membranaire en diacylglycérol et en triphosphate inositol. Ces 2 composés sont les médiateurs d’importants mécanismes de l’activation plaquettaire : l’activation de la protéine kinase C (qui phosphoryle des protéines) et la libération des stocks de calcium. C’est aussi un puissant agent vasoconstricteur. Le TXA2 inhibe l’adényl cyclase, entraînant changement de forme, sécrétion et agrégation plaquettaires (Cf. Fig. 7 page 25). (iii) formation de PGD2, puissant inhibiteur de l’agrégation (stimule l’adényl cyclase, inhibe la phospholipase A2). Une autre voie métabolique est possible dans les cellules endothéliales :
– les endoperoxydes cycliques de l’endothélium vasculaire mais également ceux issus du catabolisme de l’acide arachidonique plaquettaire peuvent être transformés par les microsomes de l’endothélium vasculaire en PGI2 grâce à une prostaglandine synthétase absente des plaquettes, mais présente dans les cellules endothéliales. Le PGI2 est le plus puissant inhibiteur de l’agrégation plaquettaire et un puissant vasodilatateur.

Table des matières

INDEX
INTRODUCTION
CHAPITRE 1 : RAPPELS SUR LA PHYSIOLOGIE PLAQUETTAIRE
1. Plaquettes et hémostase primaire
1.1. Temps vasculaire : la vasoconstriction
1.2. Temps plaquettaire
1.2.1. L’adhésion plaquettaire
1.2.1.1. Mécanisme général
1.2.1.2. L’activation plaquettaire
1.2.2. L’agrégation plaquettaire : aspects métaboliques
1.2.2.1. Métabolisme de l’acide arachidonique
1.2.2.2. Rôle de l’AMPc intraplaquettaire
2. Plaquettes et hémostase secondaire
2.1. Les facteurs de l’hémostase secondaire
2.2. Déroulement de l’hémostase secondaire
2.2.1. La génération de thrombine
2.2.1.1. La lésion pariétale
2.2.1.2. Le complexe prothrombinas
2.2.1.3. Les boucles de rétro-activation
2.2.1.4. L’activation du facteur IX
2.2.2. La transformation du fibrinogène en fibrine
2.2.3. Exploration de l’hémostase secondaire
2.2.3.1. Le temps de Quick
2.2.3.2. Le temps de thromboplastine partiellement activée
2.2.3.3. Le temps de thrombine
2.2.3.4. La fibrinogénémie
2.3. Régulation de l’hémostase secondaire
2.3.1. L’antithrombine III
2.3.2. Le système protéine C
2.3.3. Autres molécules impliquées dans la régulation de la génération de thrombine
3. Plaquettes et fibrinolyse
3.1. Régulation du système fibrinolytique
3.1.1. Les activateurs du plasminogène
3.1.2. Les inhibiteurs du système fibrinolytique
3.2. Plaquettes et fibrinolyse
3.2.1. Activité profibrinolytique des plaquettes
3.2.2. Activité antifibrinolytique des plaquettes
4. Plaquettes et rétraction du caillot
5. Plaquettes et réparation tissulaire
5.1. Facteurs de croissance plaquettaires
5.2. Le TGF-β
6. Plaquettes et inflammation
6.1. Plaquettes et paroi vasculaire
6.2. Plaquettes, monocytes et macrophages
6.3. Plaquettes et neutrophiles
6.4. Plaquettes, inflammation et microorganismes
7. Plaquettes et défense de l’organisme contre les microorganismes
7.1. Plaquettes et bactéries
7.2. Plaquettes et virus
7.3. Plaquettes et parasites
CHAPITRE 2 : PATHOGENIE DES DESORDRES PLAQUETTAIRES LORS DE PROCESSUS TUMORAL
1. Thrombocytopénie
1.1. Réduction de la thrombopoïèse
1.1.1. Myélophtisie
1.1.2. Myélodysplasie
1.1.3. Les tumeurs sécrétantes d’œstrogènes
1.1.4. Thrombocytopénie induite par chimiothérapie
1.1.5. Infections compliquant ou accompagnant un cancer
1.2. Augmentation de la destruction plaquettaire
1.2.1. Destruction à médiation immune
1.2.1.1. Mécanismes
1.2.1.2. Diagnostic
1.2.1.3. Anti-corps et immuns-complexes
1.2.1.4. Traitements
1.2.2. Augmentation du turn-over plaquettaire
1.2.2.1. Mécanismes
1.2.2.2. Traitement
1.2.3. Microangiopathie
1.2.3.1. Mécanismes
1.2.3.2. Diagnostic et traitement
1.3. Excès de consommation
1.3.1. La coagulation intravasculaire disséminée
1.3.1.1. Définition, diagnostic et épidémiologie
1.3.1.2. Mécanismes
1.3.1.3. Clinique et conséquences
1.3.1.4. Traitemen
1.3.2. Hémorragie associée à la tumeur
1.4. Séquestration plaquettaire
1.4.1. Splénomégalie et hépatomégalie
1.4.2. Séquestration plaquettaire et thrombopoïèse ; rôle de la thrombopoïétine
2. Thrombocytose
2.1. Désordres myéloprolifératifs
2.2. Thrombocytose idiopathique associée à une tumeur
2.3. Effet sur-compensatoire d’une thrombocytopénie
2.4. Thrombocytose induite par les alcaloïdes de la pervenche
2.5. Splénectomie
2.6. Déficience en fer
3. Dysfonctionnement plaquettaire
3.1.Hypofonctionnement plaquettaire
3.1.1. Maladie acquise de Von Willebrand
3.1.2. Dysprotéinémie
3.1.3. Désordres myéloprolifératifs et myélodysplasiques
3.1.4. Dysfonctionnement plaquettaire à médiation immune
3.1.5. Les alcaloïdes de la pervenche
3.1.6. Autres cas
3.2.Hyperfonctionnement plaquettaire
3.2.1. Désordres myéloprolifératifs et anomalies plaquettaires intrinsèques
3.2.1.1. Anomalies membranaires plaquettaires
3.2.1.2. Métabolisme de l’acide arachidonique anormal
3.2.2. Hyperagrégabilité par activation plaquettaire extrinsèque
3.2.2.1. Activité thromboplastine-like
3.2.2.2. Le procoagulant tumoral
3.3. Diagnostic d’une thrombocytopathie
3.3.1. Le temps de rétraction du caillot
3.3.2. Le temps de saignement
3.3.3. Mesure de l’adhésivité plaquettaire
3.3.4. Mesure de l’agrégation plaquettaire
3.3.5. Electrophorèse des glycoprotéines
3.4. Agents modifiant le fonctionnement plaquettaire : perspectives de traitement
3.4.1. Les antiplaquettaires
3.4.1.1. Mécanismes d’action
3.4.1.2. Les molécules
3.4.1.3. Utilisation des antiplaquettaires dans le cadres des thrombocytopathies d’origine cancéreuse
3.4.2. L’interleukine 6 : augmentation de la réactivité plaquettaire
CHAPITRE 3 : ETUDE EPIDEMIOLOGIQUE DES DESORDRES PLAQUETTAIRES LORS DE PROCESSUS TUMORAL
1. Epidémiologie de la thrombocytopénie
1.1. Importance de l’étiologie tumorale dans la pathogénie d’une thrombocytopénie
1.1.1. Prévalence de l’étiologie tumorale chez les chiens thrombocytopéniques (population= chiens thrombocytopéniques)
1.1.2. Prévalence de la thrombocytopénie au cours d’un processus tumoral (population= chiens à processus tumoraux)
1.2. Influence du type tumoral sur la thrombocytopénie
2. Epidémiologie de la thrombocytose
3. Epidémiologie des dysfonctionnements plaquettaires
CHAPITRE 4 : PLAQUETTES, CROISSANCE TUMORALE ET PRONOSTIC DE LA MALADIE
1. Plaquettes et métastases
1.1. Pathogénie de la métastase
1.1.1. Les étapes de la formation d’une métastase
1.1.2. L’angiogenèse tumorale
1.2. Activation des plaquettes par les cellules tumorales
1.3. Promotion de la dissémination tumorale par les plaquettes
1.3.1. Mécanismes de renforcement du processus de croissance et de dissémination tumorale par les plaquettes
1.3.2. Les anti-plaquettaires en tant qu’agents anti-métastatiques
1.3.3. Inhibition de l’interaction plaquette-cellule tumorale par l’héparine et potentiel effet anti-métastatique
2. Paramètres plaquettaires et pronostic d’un processus tumoral
2.1. La numération plaquettaire
2.2. La mesure du turn-over plaquettaire
2.3. Autres paramètres
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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