PARTICULARITÉS DES CANCERS DU SEIN FAMILIAUX

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Examens paracliniques

Imagerie

Plusieurs examens d’imagerie sont disponibles. La mammographie est bilatérale et comparative. (22) L’échographie complète la mammographie car elle permet un diagnostic différentiel entre tumeurs solides et tumeurs liquidiennes. Devant un aspect écho-mammographique ambigu l’IRM peut permettre de trancher. (23)
La classification ACR permet de décrire l’imagerie du sein en classant les anomalies en fonction de leur aspect. (24) (25) (Voir Annexe 5)
NB : Le dépistage par mammographie représente globalement une part de 28 à 65% dans la réduction du taux de mortalité par cancer du sein.

Examen anatomopathologique 

L’examen anatomopathologique permet d’établir le diagnostic et de révéler le type histologique.
A part le diagnostic de confirmation du cancer, l’examen anatomopathologique a aussi pour objectifs de:
– préciser le type du cancer et apporter des informations supplémentaires sur le stade du cancer.
– préciser les caractéristiques des cellules cancéreuses comme le grade histopronostique, la présence de récepteurs hormonaux ou encore l’expression du gène HER2.

Bilan d’extension

Les principaux sites de métastases sont les poumons, le foie, les os et le cerveau. Le bilan d’extension comprend un examen clinique complet, une radiographie pulmonaire et scanner thoracique, une échographie hépatique et scanner abdominal, un dosage des marqueurs biologiques ACE et CA 15.3, et une scintigraphie osseuse.

Facteurs pronostiques et prédictifs

Un facteur pronostique permet en l’absence de traitement de prédire l’évolution de la maladie en termes de risque de rechute et de décès. Un facteur prédictif permet de prédire l’évolution d’une tumeur sous traitement et d’orienter une décision thérapeutique.

Classification TNM et stades cliniques

Le stade TNM détermine l’étendue clinique de la maladie au moment du diagnostic. Trois critères sont pris en compte : la taille et l’infiltration de la tumeur (T), l’atteinte ou non des ganglions lymphatiques (N pour nodes) et la présence ou non de métastases (M). (Voir Annexe 6)

Classification selon la poussée évolutive (PEV)

Elle a été proposée initialement par l’IGR.
• La PEV 1 se définit par le doublement du volume tumoral en moins de 6 mois. Son affirmation n’est pas toujours simple : interrogatoire fiable, examen clinique régulier, mammographies, patient ayant différé son traitement.
• La PEV 2 correspond à une inflammation d’une partie du sein.
• La PEV 3 correspond à une inflammation de tout le sein (mastite carcinomateuse).
Les signes inflammatoires se définissent cliniquement :
Érythème cutané, œdème, augmentation de la chaleur locale, douleur. L’inflammation est généralement d’apparition et de progression rapides. Elle peut apparaître d’emblée ou sur une tumeur négligée.

Grade histopronostique

C’est un élément important qui permet une stratification pronostique nette des cancers du sein. Le grade SBR modifié par Elston et Ellis (Nottingham) est actuellement recommandé.
Il est basé sur l’architecture des cellules tumorales, sur l’aspect des noyaux, et sur le nombre de mitoses. Il existe 3 grades du meilleur (grade I) au plus sombre (grade III) (voir Annexe 7)

Classification moléculaire

La classification moléculaire est établie à partir de résultats d’analyses immunohistochimiques des blocs de paraffine. Perou et al. ont été les premiers en 2000 à subdiviser les cancers du sein en sous-groupes selon leur profil d’expression génique.
On distingue actuellement, quatre sous-types bien individualisés : luminal, basal, HER2+, normal-like. (30) (31)
Ces catégories moléculaires ont des pronostics différents ce qui apporte un intérêt majeur dans le traitement des cancers du sein. (32)
Classification moléculaire selon PEROU et al.
– Type « luminal » A : RE/RP +, CK8-18 +, HER2 -, Ki 67 bas
– Type « luminal » B : RE/RP +, CK8-18 +, HER2 -, Ki 67 haut
– Type « basal » : RE/RP -, HER2 – (triple négatif), EGFR +, CK5-6 +
– Type « HER2 » : HER2 +++
– Type « normal-like » (Voir Annexe 8)

Principes thérapeutiques

Chaque cancer a sa spécificité. Il dépend de la patiente (état général, âge, statut hormonal, etc.) et des caractéristiques de sa maladie (type, localisation, évolution, etc.).
(33) Une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) permet d’établir un programme personnalisé de soins (PPS). (19)

Buts

Le traitement est préventif, curatif, ou palliatif.

Moyens et indications

Les traitements du cancer du sein s’organisent autour de quatre approches complémentaires et souvent associées : chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie et thérapies ciblées (hormonothérapie, immunothérapie)
La chirurgie constitue le traitement de base. La tumeur est totalement enlevée et la pièce opératoire est envoyée en analyse anatomo-pathologique. La chirurgie est radicale (mastectomie radicale) dans les formes invasives ou partielle (mastectomie partielle, tumorectomie, quadrantectomie) dans les formes non invasives et très localisées. Selon la taille de la tumeur, la technique du ganglion sentinelle et le curage des ganglions axillaires y sont associés. (34)

La radiothérapie est un traitement loco-régional qui consiste à diriger des rayons de haute énergie (photons gamma ou X) sur la tumeur dans le but d’endommager le génome des cellules cancéreuses, empêchant ainsi leur division et provoquant la mort cellulaire. Elle peut-être pré-opératoire (néo-adjuvante) ou post-opératoire (adjuvante) et n’est exclusive qu’en cas d’inopérabilité. (35)
La chimiothérapie est un traitement général qui consiste à administrer des médicaments cytotoxiques. La classification des agents anticancéreux se fait suivant leur mécanisme d’action sur le cycle cellulaire et leur appartenance à des familles chimiques. C’est un traitement adjuvant des formes invasives mais elle peut-être pré-opératoire (néo-adjuvante) dans les formes à potentialité métastatique. (19)

Les thérapies ciblées consistent à utiliser des molécules qui s’attaquent plus spécifiquement aux cellules cancéreuses ou à leur environnement, réduisant ainsi considérablement les effets secondaires d’une chimiothérapie classique. (36)
L’hormonothérapie repose sur le blocage de l’action ou de la synthèse des œstrogènes. (37) En association à la chimiothérapie, elle est d’usage lorsque la tumeur possède des récepteurs hormonaux. Deux types de médicaments sont utilisés : les anti-œstrogènes (tamoxifène) et les inhibiteurs de l’aromatase (létronazole). (38) Ces derniers qui agissent contre la transformation (aromatisation) des androgènes surrénaliens en œstrogènes sont indiqués en première intention chez les femmes ménopausées. Une castration ovarienne (chirurgicale, radique, ou médicamenteuse par utilisation des agonistes de la LH-RH) constitue également une option envisagée pour les femmes non ménopausées. (39) (40) 41)
L’immunothérapie par anticorps monoclonaux (Trastuzumab) s’attaque aux tumeurs surexprimant la protéine HER2. (42)
L’anti-angiogenèse (Bevacizumab) quant à elle consiste à bloquer la croissance des vaisseaux sanguins nécessaires au développement de la tumeur. (43)

Surveillance

Elle consiste en la surveillance des effets secondaires du traitement (complications précoces et tardives), puis à la surveillance de l’évolution de la maladie (contrôle régulier, dépistage d’une récidive locale, dépistage d’une métastase à distance). (19)

PARTICULARITÉS DES CANCERS DU SEIN FAMILIAUX

Définition et incidence

On entend par cancers du sein familiaux des cancers du sein qui se manifestent chez plusieurs individus issus d’une même branche familiale. Ces agrégations familiales représenteraient 20 à 30% de tous les cancers du sein. (44)
Les cancers du sein familiaux peuvent être divisés en deux catégories distinctes :
– Les cancers du sein familiaux pour lesquels un gène de prédisposition familiale a été identifié. (45)
– Les cancers du sein familiaux pour lesquels aucun gène de prédisposition n’a été identifié.

Carcinogenèse

Qu’un individu présente une prédisposition génétique au cancer du sein ou non, les mécanismes de l’oncogenèse restent similaires. Le cancer du sein survient suite à une accumulation d’une série d’altérations génétiques dans les cellules mammaires.
On décrit deux phases principales :
– La phase d’initiation est l’ensemble des mécanismes qui aboutissent à la transformation d’une cellule normale en cellule cancéreuse.
– La phase de promotion est l’ensemble des mécanismes qui vont permettre aux cellules cancéreuses de se développer.

Importance de l’anamnèse familiale

En oncologie, l’anamnèse familiale est une information essentielle pour, évaluer le risque de développer un cancer et, d’autre part, apprécier la probabilité de l’existence d’une prédisposition génétique dans une famille donnée.

Le diagnostic clinique des principales formes «héréditaires» de cancer du sein peut être ainsi posé en fonction des antécédents oncologiques personnels et/ou familiaux. Sur le plan anamnestique, les éléments cardinaux pour évoquer un syndrome de cancers familiaux sont les suivants : (48)
– plusieurs cas de cancer de même type dans une même branche familiale (maternelle ou paternelle)
– présence de cancers sur plusieurs générations
– jeune âge au diagnostic (moins de 50 ans)
– association avec un ou plusieurs types de cancer dans la même branche familiale (p. ex. cancers du sein et de l’ovaire, cancers colorectal et de l’endomètre)
– atteinte multiple ou bilatérale
– présence d’un cancer du sein chez un homme
– origine particulière (p. ex. population juive ashkénaze dans les formes familiales de cancer du sein/ovaire).

Historique des découvertes des gènes de prédisposition au cancer du sein

La composante génétique de la prédisposition au cancer du sein a été l’objet d’intenses investigations depuis une vingtaine d’années.
Dans les années 90, deux gènes majeurs prédisposant au syndrome du cancer du sein familial et au syndrome du cancer du sein et de l’ovaire ont été isolés : BRCA1 (BRCA pour Breast Cancer) localisé sur le bras long du chromosome 17 (17q21) en 1994 (51) et BRCA2 sur le bras court du chromosome 13 (13q12) en 1995. (52) D’autres gènes majeurs très rares qui confèrent également un risque accru dans un contexte de syndrome de cancer familial ont été découverts à la même époque : le TP53 (Maladie de Li Fraumeni), PTEN (Cowden). (53) (54) (Voir tableau II)

Plusieurs études ont été menées à travers le monde afin de localiser un autre gène majeur nommé « BRCA3 » pour expliquer les cas de cancers du sein familiaux non BRCA1/2. (55) (56) (57) (58)
La plupart des études tendent à démontrer que les formes familiales non BRCA1/2 seraient le fait de gènes non encore identifiés et de modèles de transmission plus complexes : modèle récessif (à faible pénétrance = expression phénotypique faible voire inapparente), oligogénique ou multifactoriel (déterminisme multigénique associé à des interactions gènes-environnement) (57) (59)
Le développement récent de l’utilisation des biopuces à ADN qui permettent d’étudier le génotype d’un individu (60), et leur application dans les GWAS (Genome Wide Association Studies) (61) ou études d’association pan-génomiques (sur une vaste proportion du génome) ont permis de localiser de nouveaux gènes de susceptibilité : CHEK2, BRIP1, PALB2, CASP8, …
Actuellement, environ 30% des gènes cartographiés expliquent les agrégations familiales de cancer du sein (Voir figure 2)

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : REVUE DE LA LITTERATURE
I- LE CANCER DU SEIN EN GENERAL
1. Définition
2. Epidémiologie
2.1 Le cancer du sein en chiffres
2.2 Facteurs de risque multiples et notion de population à risques
3. Dépistage
4. Anatomie et physiologie du sein
5. Histopathologie
6. Diagnostic
6.1 Clinique
6.2 Examens paracliniques
6.3 Bilan d’extension
7. Facteurs pronostiques et prédictifs
7.1. Classification TNM et stades cliniques
7.2. Classification selon la poussée évolutive (PEV)
7.3. Grade histopronostique
7.4. Classification moléculaire
8. Principes thérapeutiques
8.1 Buts
8.2 Moyens et indications
8.3 Surveillance
II – PARTICULARITÉS DES CANCERS DU SEIN FAMILIAUX
1. Définition et incidence
2. Carcinogenèse
3. Importance de l’anamnèse familiale
4. Prédispositions génétiques aux cancers du sein
4.1 Rappels sur des notions de génétique et sur les types de transmission héréditaire
4.2 Historique des découvertes des gènes de prédisposition au cancer du sein
4.3 Particularités des cancers du sein BRCA 1/2
5. Intérêt et limites d’un examen d’oncogénétique
DEUXIEME PARTIE : NOTRE ETUDE
I- OBJECTIF
II- MATERIELS ET METHODES
1. Cadre de l’étude
2. Le type d’étude
3. Recrutement des dossiers
3.1 Critères d’inclusion
3.2 Critères d’exclusion
4. Méthodologie
5. Paramètres évalués
5.1 Paramètres communs aux « Familiaux » et « Non familiaux »
5.2 Paramètres propres aux cancers du sein familiaux
6. Matériel et analyse statistique
III- RÉSULTATS
1. Résultats du recrutement
2. Population d’étude
3. Paramètres communs aux cancers du sein familiaux et non familiaux
3.1 Age
3.2 Sexe
3.3 Origine ethnique
3.4 Niveau socio-économique
3.5 Facteurs de risque personnels de cancer du sein.
3.6 Côté atteint
3.7 Région atteinte
3.8 Classification selon le stade UICC
3.9.Type histologique
3.10 Grade histopronostique
3.11 Classification moléculaire
4. Etude des paramètres épidémiologiques propres aux cancers du sein familiaux
4.1 Le nombre d’antécédents familiaux de cancer du sein
4.2 Antécédents familiaux de cancer du sein et degré de parenté
4.3 Antécédents familiaux de cancers d’une ou plusieurs autres localisations
TROISIEME PARTIE : NOS COMMENTAIRES ET SUGGESTIONS38
I- COMMENTAIRES
1. Recrutement des dossiers
2. Paramètres communs aux cancers du sein familiaux et cancers du sein non familiaux.
2.1 Age médian et répartition par tranches d’âge
2.2 Sexe
2.3 Origine ethnique
2.4 Niveau socio-économique
2.5 Facteurs de risque personnels
2.6 Côté atteint
2.7 Région mammaire atteinte
2.8 Stade UICC
2.9 Type histologique
2.10 Grade histopronostique
2.11 Classification moléculaire
3. Paramètres épidémiologiques propres aux cancers du sein familiaux
3.1 Nombre d’antécédents familiaux de cancer du sein
3.2 Antécédents familiaux de cancer du sein et degré de parenté
3.3 Antécédents familiaux de cancers d’une ou plusieurs autres localisations
II- SUGGESTIONS
CONCLUSION
ANNEXES
BIBLIOGRAPHIE

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