Parallèle entre médicaments Génériques et Biosimilaires

Télécharger le fichier pdf d’un mémoire de fin d’études

Le médicament biosimilaire

Un médicament biologique

Le Code de la Santé Publique, à l’article L.5121-1, 14°, définit un médicament biologique, également appelé « biomédicament », de la façon suivante : « Tout médicament dont la substance active est produite à partir d’une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d’essais physiques, chimiques et biologiques ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle ».
En conséquence un médicament est dit biologique si celui-ci renferme un principe actif issu du vivant, c’est-à-dire extrait ou produit à partir d’un organisme vivant (comme une cellule, un organe ou même l’organisme vivant dans son intégralité). Les sources biologiques potentielles sont diverses, par exemple : les micro-organismes (bactéries, virus ou levures), les cellules animales, végétales ou encore les cellules humaines. Il est possible de différencier deux types de médicaments biologiques :
– Les biomédicaments, au sens strict, issus de sources biologiques naturelles. On retrouve dans cette première catégorie la pénicilline issue de champignons, les insulines ou héparines d’origine porcine ou bovine, les œstrogènes naturels provenant d’urine de jument. Le principe actif est extrait et purifié pour en faire un médicament. Les médicaments biologiques « naturels » furent les premiers découverts mais ils ont rapidement fait face à plusieurs problèmes. Tout d’abord, un risque de pénurie de matières premières (car le taux d’extraction était faible) et un risque élevé de contamination biologique ou immunologique. Les avancées récentes dans les connaissances des biotechnologies ont résolu ces difficultés et grâce à cela, la catégorie des médicaments biologiques a pris son essor.
– Les médicaments issus de sources biologiques modifiées. Il s’agit de produits de synthèse reproductibles industriellement, obtenus par génie génétique, une synthèse biologique (et non chimique). Les technologies biologiques ont permis le développement d’un plus grand nombre de médicaments que si l’Homme ne s’était restreint qu’aux médicaments biologiques naturels.2
Dans la suite de ce travail, le terme de médicament biologique n’évoquera que cette 2e catégorie, les médicaments biologiques « transformés » issus des biotechnologies.
Les biomédicaments peuvent être de différentes natures pharmacologiques, dont les plus représentées sont : les vaccins, les anticorps (Ac) monoclonaux, les facteurs de croissance, les hormones et les enzymes. On trouve également plus rarement, des médicaments dérivés du sang, des allergènes, des produits de thérapie génique ou cellulaire.
• Les vaccins : Historiquement, le vaccin représente la première méthode médicale d’origine biologique utilisée par l’Homme. Le premier vaccin développé était dirigé contre la variole et a été découvert en 1796 par Edward Jenner, médecin anglais. Le principe de la vaccination consiste à stimuler le système immunitaire du patient pour entrainer la production d’anticorps contre une maladie infectieuse donnée.
Au cours du temps plusieurs types de vaccins ont été développés, tout d’abord créés à partir d’agents infectieux (ou leurs toxines) inactivés ou atténués. Puis plus récemment, ont été développés des vaccins « nouvelle génération » :
– les vaccins recombinants : ils consistent en l’insertion d’un gène pathogène au sein d’un vecteur sélectionné (bactérie, cellule animale ou levure). Puis ce vecteur est injecté à l’Homme et il produira l’antigène en grande quantité ;
– les vaccins génétiques à ARNm : l’ARNm du pathogène est injecté au patient. C’est le corps humain qui produira directement et grâce à ses propres cellules, la protéine virale d’intérêt, déclenchant le système immunitaire.
• Les protéines thérapeutiques : Leur utilisation permet de pallier l’absence d’une protéine naturelle, si celle-ci n’est pas produite par le corps humain ou si elle est produite mais de manière insuffisante ou non fonctionnelle. Les protéines thérapeutiques peuvent être de forme identique à la protéine naturelle ou de forme améliorée, et peuvent être de taille et de complexité structurelle extrêmement variables. Cette classe comprend les facteurs de croissance, les hormones, les enzymes, les cytokines, les protéines de fusion et les facteurs plasmatiques.
• Les anticorps monoclonaux : Les Ac monoclonaux sont également des protéines et font partie de la catégorie spécifique des protéines de défense de notre système immunitaire. Ils sont fabriqués par culture cellulaire et sont capables de reconnaitre spécifiquement l’intrus ciblé. Aujourd’hui il existe une trentaine de type d’Ac monoclonaux autorisés, qui sont facilement identifiables dans la classe des médicaments biologiques par leur suffixe en « mab ».

Définition d’un médicament biosimilaire

Sur le modèle de l’invention et du développement des médicaments génériques, répliques de médicaments chimiques existants, les laboratoires ont logiquement souhaité « copier » les médicaments biologiques déjà découverts. Cependant leur nature particulière n’a pas permis de les regrouper sous la notion de médicament générique. La définition d’un biosimilaire a été décrite pour la première fois par l’article 10(4) de la directive 2001/83/CE et par l’article 6 du règlement (CE) n°726/2004. En France, l’article L.5121-1, 15° a) du CSP, modifié par la Loi n°2007-248 du 26 février 2007 – art. 4 définit : « Sans préjudice des articles L. 611-2 et suivants du code de la propriété intellectuelle, est un médicament biologique similaire, tout médicament biologique de même composition qualitative et quantitative en substance active et de même forme pharmaceutique qu’un médicament biologique de référence mais qui ne remplit pas les conditions prévues au a) du 5° du présent article pour être regardé comme une spécialité générique en raison de différences liées notamment à la variabilité de la matière première ou aux procédés de fabrication et nécessitant que soient produites des données précliniques et cliniques supplémentaires dans des conditions déterminées par voie réglementaire.
Un médicament biologique ne peut être qualifié de médicament biologique de référence que si son autorisation a été délivrée au vu d’un dossier comportant, dans des conditions fixées par voie réglementaire, l’ensemble des données nécessaires et suffisantes à elles seules pour son évaluation ».
La définition des médicaments biosimilaires débute exactement de la même manière que celle des médicaments génériques : une composition qualitative et quantitative en substance active et une forme pharmaceutique identiques sont fondamentales. Un biosimilaire est également élaboré à partir d’une spécialité de référence, dont la définition est la même que celle d’un princeps de médicament générique. Un générique est donc la « copie » d’un médicament chimique et un biosimilaire est la « copie » d’un médicament biologique.
La comparaison s’arrête à ces deux seuls points communs car la définition précise par la suite que les médicaments biosimilaires ne peuvent pas répondre à la définition du médicament générique, ils ne sont donc pas encadrés par les mêmes textes de loi. A leur apparition, une nouvelle catégorie de médicaments a donc dû être créée par le législateur et ajoutée au Code de la Santé Publique. L’Agence Européenne du Médicament (EMA) confirme explicitement que ce type de produits ne peut être assimilés à de « simples génériques » : « Due to the complexity of biological/biotechnology-derived products the generic approach is scientifically not appropriate for these products »3, à cause de la nature biologique des principes actifs, de leur variabilité naturelle et de la complexité des processus de production permettant d’aboutir au produit fini. En effet, ces particularités ne permettent pas d’obtenir une copie strictement identique de la molécule étudiée mais seulement de s’en approcher très fortement. Les médicaments biosimilaires ne sont pas totalement identiques au médicament biologique de référence, ni même entre eux, mais ils possèdent une forte ressemblance, ils sont semblables.
Les caractéristiques du biosimilaire doivent être suffisamment similaires à celles du produit de référence pour établir la même efficacité et la même tolérance. Les différences existant entre les deux médicaments ne doivent donc générer aucun impact sur la qualité, l’efficacité et la sécurité. Tout comme le médicament générique, efficacité et sécurité du médicament biosimilaire sont garanties par un niveau d’exigence identique à celui du médicament de référence. Mais apporter une preuve irréfutable que la sécurité et l’efficacité ne sont pas influencées par ces légères divergences est plus compliquée que pour un médicament générique et nécessite la réalisation d’un plus grand nombre d’études et des études plus complexes.
D’autres différences concernant le produit fini peuvent aussi être tolérées, toujours en partant de ce même principe que l’activité biologique n’en sera pas modifiée. Il est autorisé : une formulation en excipients différente et une présentation ou un dispositif d’administration différents. En ce qui concerne la posologie et le schéma d’administration, ils doivent être identiques au médicament biologique de référence.

Quelles différences avec un générique ?

• Structure moléculaire et taille
Les biomédicaments sont en très grande majorité de nature protéique, des polymères d’acides aminés, mais il existe également des biomédicaments sous forme de polymères complexes de sucres ou de polymères d’acides nucléiques. Les médicaments biologiques sont des molécules bien plus grandes et complexes que les actifs chimiques (souvent de 200 à 1000 fois plus grosse). Par exemple, la masse moléculaire de l’acide acétylsalicylique, principe actif de l’Aspirine® est de 180 Dalton seulement, comparée à celle d’un anticorps monoclonal qui peut atteindre 150 000 Dalton. Elles sont de ce fait beaucoup plus difficile à caractériser et les méthodes d’analyse des molécules d’origine biologique se doivent d’être plus sophistiquées pour pouvoir étudier leur structure moléculaire, leurs propriétés physicochimiques et fonctionnelles et leur activité biologique. Au sein même de la catégorie des médicaments biologiques, les tailles et structures des molécules retrouvées sont extrêmement diverses, comme nous le montre la figure 2.
Figure 2 : Exemples de protéines de médicaments biologiques – source : Les médicaments biosimilaires dans l’UE, Guide d’information destiné aux professionnels de la santé – Élaboré conjointement par l’Agence européenne du médicament et la Commission européenne, https://european-union.europa.eu, 2019.
• Stabilité du principe actif
D’autres différences majeures avec les médicaments chimiques peuvent être relevées, dont la stabilité très inférieure des principes actifs d’origine biologique ; leur nature protéique les rendant très sensibles aux moindres changements environnementaux. Les contrôles nécessaires pour assurer la qualité, la stabilité, la pureté et l’efficacité des produits sont donc beaucoup plus nombreux : en moyenne 50 contrôles pour un médicament chimique contre 250 pour un médicament biologique.
Ces caractéristiques de taille, structure et stabilité imposent à tout médicament biologique d’être administré par voie injectable (par voie sous-cutanée ou intraveineuse majoritairement), contrairement aux médicaments chimiques qui possèdent divers modes d’administration (orale, injectable, locale comme cutanée ou oculaire etc). En effet, les molécules étant complexes, lourdes et fragiles, cela rend leur absorption par l’organisme plus longue et difficile avec un risque plus élevé de dégradation par les enzymes digestives.
• Concept de micro-hétérogénéité
L’une des principales raisons, pour laquelle la stricte analogie moléculaire entre médicament biologique de référence et médicament biosimilaire est inatteignable, est la variabilité intrinsèque des principes actifs de nature biologique. Les organismes vivants présentent naturellement des variations. La substance active issue de ces organismes présente alors un faible degré de variabilité intrinsèque appelée la micro-hétérogénéité, contrairement aux molécules de petites tailles obtenues par synthèse chimique qui présentent peu d’hétérogénéité. Ces différences sont expliquées par plusieurs facteurs intervenant à différentes étapes : type d’organisme exprimant le gène, conditions de croissance, processus de purification, formulation, conditions de stockage et de transport.
Par exemple dans le cas d’une protéine, son activité biologique est déterminée par sa séquence d’acides aminés et son repliement (sa structure 3D). Ce sont ces deux facteurs primordiaux qui doivent impérativement être identiques entre référence et biosimilaire et qui permettent de maintenir une action thérapeutique strictement identique. L’une des différences les plus fréquentes est la glycosylation de certains acides aminés (AA) : la fixation d’une molécule de sucre à la protéine.
La faible variabilité entre les deux ne doit pas être cliniquement significative et doit se situer dans un intervalle acceptable permettant d’assurer une sécurité et une efficacité constantes, le mode d’action du médicament ne doit jamais être affecté. Des contrôles stricts sont toujours appliqués pendant la fabrication pour veiller à l’homogénéité entre les lots, que la variabilité naturelle reste dans les limites acceptables par les autorités de santé et qu’elle n’aura pas d’influence significative.
Figure 3 : Variabilité entre un biosimilaire et son médicament de référence – Source : Les médicaments biosimilaires dans l’UE, Guide d’information destiné aux professionnels de la santé – Élaboré conjointement par l’Agence européenne du médicament et la Commission européenne, https://european-union.europa.eu, 2019.
• Méthodes de production
C’est en raison de la complexité structurelle des molécules d’origine biologique qu’il est impossible de les produire par synthèse chimique. Ainsi les techniques de production sont bien plus compliquées et élaborées que celles des médicaments dérivés de la chimie. La durée du processus de fabrication est, elle aussi, différente : seulement quelques semaines pour aboutir à un médicament chimique alors qu’en moyenne 6 à 9 mois sont nécessaires pour obtenir un produit fini d’origine biologique. Les industries pharmaceutiques doivent recourir à des procédés biotechnologiques parmi lesquels on note trois grandes techniques principalement utilisées :
– La technologie de « l’ADN recombinant » : L’approche par recombinaison génétique consiste à introduire un gène, c’est-à-dire un fragment d’ADN, au sein d’un micro-organisme, d’une cellule végétale ou animale, de manière à modifier son code génétique et amener cette cellule à exprimer le gène et à produire la protéine voulue.
– L’expression contrôlée des gènes : Il s’agit par cette technique de réguler l’expression de gènes codant pour des protéines biologiquement actives, ce qui permet de contrôler l’activité de ce gène et dans quelle mesure il est exprimé.
– La méthode de l’hybridome : Les hybridomes servent à produire les médicaments à base d’anticorps monoclonaux. Un hybridome est une cellule créée artificiellement par fusion d’un lymphocyte B (productrice d’anticorps) avec une cellule tumorale myélomateuse (cellule cancéreuse immortelle). Cette technologie permet l’obtention d’anticorps monoclonaux en très grande quantité et a valu le prix Nobel de médecine en 1984 à ses inventeurs, M. Kohler et M. Milstein.
Les cellules animales couplées à des vecteurs d’expression leur permettant d’exprimer des gènes humains sont la source la plus utilisée (environ 60% des biomédicaments en sont issus). Les bioproductions sont ensuite réalisées à partir de bactéries et de levures (30%), d’organismes entiers (10%), végétaux ou animaux, comme pour la production d’antithrombine humaine par une chèvre génétiquement modifiée.
• Immunogénicité potentielle
L’immunogénicité potentielle est due à nos propriétés naturelles, via le système immunitaire, de reconnaissance des protéines qui nous sont étrangères puis de réaction pour les éliminer. Ce potentiel immunogène est plus fort pour les médicaments biologiques que pour les médicaments chimiques dont les petites molécules ne sont pas reconnues par le système immunitaire. La majorité des médicaments biologiques n’entrainent pas ou peu de réponses immunitaires des patients mais dans certains cas rares, cet effet indésirable peut se révéler grave voire mortel. Cette réponse immunologique peut également se solder par une diminution de l’efficacité du médicament biologique, les anticorps produits par le patient venant neutraliser ses effets (mode d’action des vaccins). La caractéristique d’immunogénicité potentielle est donc elle aussi très étudiée pour tout nouveau médicament biologique en développement.
Figure 4 : Différences entre médicaments chimiques et biologiques – source : Bradier Al. et al. (2019) De la biologie de synthèse aux biomédicaments, Chimie et biologie de synthèse: Les applications, pp. 57-66, https://doi.org/10.1051/978-2-7598-2316-1-006

Aspects réglementaires

La procédure d’AMM

Les 4 types de procédures

Pour assurer la qualité, l’efficacité et la sécurité des médicaments, ceux-ci sont soumis, au préalable de leur commercialisation, à une procédure administrative d’autorisation aussi nommée procédure d’enregistrement. En France et en Europe, la procédure d’enregistrement permettant la commercialisation des produits pharmaceutiques implique une évaluation du dossier d’AMM par l’Autorité de Santé compétente. Elle aboutit, dans le cas d’une issue positive, à l’Autorisation de Mise sur le Marché du médicament. L’AMM est un document qui se compose d’une décision d’octroi de l’AMM et de 4 annexes : annexe I (le résumé des caractéristiques du produit RCP), annexe II (informations sur les fabricants, la composition quantitative et le cas échéant, les conditions relatives à l’AMM), annexe IIIa (l’étiquetage) et annexe IIIb (la notice).
Une demande d’AMM peut être réalisée selon 4 types de procédure d’enregistrement différentes, dont le choix dépend de la réglementation et de la stratégie réglementaire du laboratoire : une première de type nationale et les trois suivantes, de type européennes :
• La procédure nationale (NP) : Si la NP est sélectionnée comme stratégie d’enregistrement du médicament, l’évaluation du dossier et la délivrance de l’AMM sont sous la responsabilité de l’autorité de santé nationale du pays demandeur. Pour la France, il s’agit de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM). Les laboratoires optent actuellement de moins en moins pour les NP en faveur des procédures européennes car l’autorisation octroyée permet une commercialisation du produit uniquement sur le territoire national.
Les procédures européennes peuvent, quant à elles, concerner un minimum de 2 états de l’Union Européenne (UE) et jusqu’à l’intégralité des membres de l’UE, au nombre de 27 depuis le 31 janvier 2020 suite au Brexit et au retrait du Royaume-Uni. Trois autres états, non-membres de l’UE, sont également autorisés à intégrer les procédures communautaires : les trois pays de l’Espace Economique Européen (EEE) : l’Islande, la Norvège et le Lichtenstein. En conclusion une procédure européenne peut permettre à son demandeur l’autorisation simultanée de commercialisation du même produit dans 30 états de l’UE et de l’EEE.
• La procédure de reconnaissance mutuelle (MRP) : La MRP est obligatoire depuis le 1er janvier 1998 pour tout médicament possédant déjà une AMM dans un état de l’UE (via une NP) et qui est destiné à être mis sur le marché dans plus d’un Etat Membre (EM). Le laboratoire titulaire de l’AMM fait alors appel à une MRP pour augmenter l’étendue géographique de la commercialisation. Elle se base sur le principe de reconnaissance de l’évaluation préalablement réalisée par le pays de référence (appelé RMS, reference member state), par les autres EM (appelés CMS, concerned member state) choisis pour l’extension. La MRP se divise en deux étapes :
– la phase initiale est la NP, comme décrite ci-dessus, d’une durée de 210 jours, à l’issue de laquelle une AMM nationale est octroyée dans un pays donné (le RMS). Le RMS rédige alors un rapport d’évaluation (90 jours).
– la deuxième phase est celle de la reconnaissance mutuelle pendant laquelle les CMS peuvent effectuer des commentaires sur ce rapport (90 jours). Si le rapport ou les réponses apportées aux questions soulevées sont satisfaisants, les CMS donnent tous leurs accords et l’AMM est accordée. Il intervient alors une dernière étape de notification nationale de l’AMM (30 jours).
• La procédure décentralisée (DCP) : La DCP a été créée plus tardivement, instaurée le 1er novembre 2005 par la directive 2001/83/CE modifiée. Ce type de procédure s’applique si le laboratoire souhaite commercialiser dans plusieurs états européens mais que le médicament n’a pas encore obtenu d’AMM dans l’un des pays. Lors d’une DCP, le laboratoire choisit son Etat Membre de Référence (RMS) qui coordonnera l’ensemble des échanges au cours de la procédure. Elle a l’avantage d’être plus rapide que la MRP, car elle ne nécessite pas de NP initiale. En effet, le dossier est soumis simultanément dans tous les états (RMS+CMS). L’AMM européenne est octroyée en 210 jours puis elle est suivie de la phase de notification nationale de 30 jours, comme la MRP.
Pour ces 3 types de procédures, NP, MRP et DCP, tous les médicaments sont éligibles sauf s’ils entrent dans le champ obligatoire de la procédure centralisée.
• La procédure centralisée (CP) : Cette dernière permet l’octroi de l’AMM et donc la commercialisation du médicament dans toute l’Union Européenne. L’évaluation est unique, réalisée par l’Agence Européenne du Médicament (EMA) et elle est obligatoire pour certaines catégories de médicaments, dont les biosimilaires.

Focus sur la procédure centralisée

La procédure centralisée a été instaurée en 1995 et est définie dans le Règlement n°2001/93/CE modifié par le Règlement n°726/2004/CE. L’évaluation scientifique des dossiers d’AMM selon cette procédure est sous la responsabilité de l’Agence Européenne du Médicament (European Medicines Agency, EMA). Selon l’opinion émise par l’EMA, l’Autorité en charge de la délivrance des Autorisations de Mise sur le Marché des médicaments issus de procédure centralisée est la Commission Européenne. L’AMM est alors communautaire et valable dans les 30 états (27 de l’UE + 3 de l’EEE).

Table des matières

INTRODUCTION
PARTIE I : Parallèle entre médicaments Génériques et Biosimilaires
1. DES DIFFERENCES MAJEURES
1.1. Définitions et caractéristiques
1.1.1. Le médicament générique
1.1.1.1. Trois conditions indispensables
1.1.1.2. Notion de bioéquivalence
1.1.1.3. Un principe actif chimique
1.1.2. Le médicament biosimilaire
1.1.2.1. Un médicament biologique
1.1.2.2. Définition d’un médicament biosimilaire
1.1.2.3. Quelles différences avec un générique ?
1.2. Aspects réglementaires
1.2.1. La procédure d’AMM
1.2.1.1. Les 4 types de procédures
1.2.1.2. Focus sur la procédure centralisée
1.2.2. Le Dossier d’AMM
1.2.2.1. Généralités
1.2.2.2. Bases légales et dossier d’AMM abrégé
1.2.2.3. Dossier d’AMM du médicament biosimilaire
1.2.3. La Dénomination des produits
1.2.3.1. Génériques
1.2.3.2. Médicament Biosimilaire
2. UN POINT COMMUN : LA FIN DU DROIT DE PROPRIETE INTELLECTUELLE
2.1. La protection intellectuelle
2.1.2. Le Certificat Complémentaire de Protection
2.2. La protection des données de l’AMM
2.3. Situation actuelle des biosimilaires
2.3.1. Innovation apportée et pathologies ciblées
2.3.2. Brevets déjà tombés dans le domaine public
2.3.2.1. Premier médicament « de référence » issu des biotechnologies
2.3.2.2. Premier biosimilaire
2.3.2.3. Etat des lieux au 31/12/2021
2.3.3. Futures chutes de brevet
PARTIE II : Problématique actuelle de la substitution et impacts économiques
1. LE DROIT DE SUBSTITUTION
1.1. Principe général du droit de substitution
1.1.1. Création
1.1.2. Nouveautés apportées par la LFSS 2020
1.1.3. Répertoire des médicaments génériques
1.1.4. Les médicaments hybrides
1.2. Notion d’interchangeabilité et de permutation
1.2.1. L’interchangeabilité
1.2.2. La permutation
1.3. La substitution appliquée aux biosimilaires
1.3.1. Evolution chaotique de la réglementation depuis 2014
1.3.1.1. 2014
1.3.1.2. 2016
1.3.1.3. 2017
1.3.2. Des pour et des contre
1.3.3. LFSS 2022
2. POINT DE VUE ECONOMIQUE
2.1. Etat des lieux du marché
2.1.1. Marché total du médicament biologique
2.1.1.1. Dans le monde
2.1.1.2. En France
2.1.2. Marché du médicament biosimilaire
2.1.3. Taux de pénétration
2.2. Economies substantielles pour l’Assurance Maladie
2.2.1. Fonctionnement général de l’attribution des prix de médicaments
2.2.1.1. En ville
2.2.1.2. A l’hôpital
2.2.2. Différence Référence/Biosimilaire
2.2.3. Enjeu des médicaments biosimilaires
2.2.4. Un objectif d’efficience mais pas seulement
2.3. Leviers de développement des médicaments biosimilaires
2.3.1. Une stratégie nationale, mise en oeuvre au niveau régional
2.3.1.1. PNGDRESS
2.3.1.2. ARS et OMEDIT
2.3.2. Rôle clé de l’hôpital
2.3.2.1. Le CAQES
2.3.2.2. Expérimentation d’incitation à la prescription
2.3.2.3. Actions d’information
2.3.3. Ne pas négliger la ville
2.3.3.1. Incitation à la prescription
2.3.3.2. ROSP sur l’insuline glargine
2.3.3.3. L’entrée en jeu des pharmaciens
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

Télécharger le rapport complet