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Papillomavirus et cancer
Papillomavirus
Quelques caractéristiques générales
Les papillomavirus humains font partie de la famille des papillomaviridae. Cette famille comporte plus d’une centaine de virus, dont une quarantaine est pathogène pour l’homme. Leur tropisme est strictement épithélial, et on distingue parmi eux des papillomavirus muqueux et cutanés, responsables de tumeurs bénignes et malignes chez l’homme et chez l’animal, avec une grande spécificité d’espèce. L’infection par un papillomavirus chez l’homme est très fréquente, puisque l’on considère qu’environ 80% des adultes sexuellement actifs ont été un jour contaminé par l’un de ces virus.
En clinique courante, on peut distinguer deux grands groupes de papillomavirus :
– Les papillomavirus à bas risque, c’est-à-dire ceux responsables d’infections et de tumeurs bénignes, par exemple le Human Papilloma Virus (HPV) 6 et HPV 11.
– Les papillomavirus à haut risque responsables de tumeurs cancéreuses, aux premiers rangs desquels les HPV 16 et 18, responsables d’environ 70 % des cas de cancers du col de l’utérus.
D’autres classifications existent, selon la séquence génomique ou le tropisme des papillomavirus.
D’un point de vue structural
Ce sont des virus à ADN double brin de petite taille. Leur génome comporte environ 8000 paires de bases. Celui-ci est entouré d’une capside dont les protéines qui la compose sont la cible des vaccins. Ce sont des virus nus, ce qui leur confère une très grande résistance dans le milieu extérieur. Ils sont notamment résistants à la congélation ainsi qu’à la dessiccation, et peuvent être transmis de manière indirecte via les surfaces qu’ils contaminent ou par le contact des mains. Ces caractéristiques expliquent la grande contagiosité des papillomavirus, et leur prévalence importante dans la population.
Cycle viral et infection cellulaire
L’infection de la cellule par HPV se fait par endocytose, souvent au niveau de la jonction endocol/exocol pour ce qui concerne l’atteinte du col utérin, ou à la faveur d’une lésion cutanée ou muqueuse. Le virus infecte ensuite les cellules souches de la membrane basale de l’épithélium, où l’ADN viral est libéré de sa capside sous forme épisomale et migre vers le noyau cellulaire.
Grâce aux enzymes cellulaires, la réplication virale se met en place et permet le maintien de 50 à 100 copies du génome viral dans les cellules des couches basales. (5) Cette première étape de la réplication virale est contrôlée par les protéines E1 et E2. (6) La poursuite du cycle viral est en lien étroit avec la différenciation des cellules épithéliales. Alors que la réplication de l’ADN viral se déroule dans les couches basales, les protéines de structures L2 et L3 permettant l’encapsidation des particules virales s’expriment dans les couches plus différenciées de l’épithélium. A la fin de la différenciation cellulaire, les cellules épithéliales desquament et libèrent les virus à la surface, permettant leur diffusion. Ces cellules infectées sont porteuses de koïlocytes visibles sur le frottis cervico-utérin, pathognomonique de l’infection par HPV.
Clairance ou persistance du virus
Dans la grande majorité des cas, les papillomavirus sont éliminés spontanément dans les deux ans suivant l’infection. Dans 10% des cas environ, le virus persiste et l’infection peut évoluer vers une lésion de bas grade voire de haut grade.
Cette évolution dépend de différents facteurs, notamment du type d’HPV responsable de l’infection, de la charge virale, mais également du système immunitaire de l’hôte ou d’autres facteurs co-carcinogènes. (6) (tabac, terrain génétique par exemple). En cas de persistance de l’infection, peuvent alors se développer des lésions de bas grade, (CIN 1 ou LSIL) pour néoplasie cervicale intra épithéliale de grade 1 ou Low Grade Squamous Intra Epithelial Lesion. Celles-ci se définissent par l’atteinte de moins d’un tiers de la hauteur de l’épithélium. Ces lésions peuvent régresser spontanément, se stabiliser ou évoluer vers une dysplasie plus importante, dite de Haut grade (CIN2 et CIN 3 ou HSIL pour high squamous Intra epithelial Lesion).
Oncogénèse
Généralités
Si plus de deux-cent types de papillomavirus ont été identifiés, seule une quarantaine est pathogène pour l’homme. Parmi ceux-ci on en distingue une quinzaine impliquée dans certains cancers, aux premiers rangs desquels HPV 16 et HPV 18 responsables de près de 70% des cas de cancer du col de l’utérus (4). En dehors des papillomavirus dit à haut risque, on retrouve d’autre HPV responsables de lésions bénignes comme les condylomes pour HPV 6 et HPV 11 ou les verrues plantaires planes pour HPV 3 et HPV 10.
L’implication des papillomavirus dans les cancers est suspectée depuis 1976 avec la mise en évidence d’un lien entre cancer du col utérin et HPV 16 par Harald Zur Gausen, prix nobel de médecine en 2008 (9). On considère aujourd’hui que les papillomavirus sont responsables de l’intégralité des cancers du col de l’utérus, mais jouent également un rôle majeur dans le développement des cancers de la vulve, du pénis, de l’anus et dans le développement de cancers des voies aérodigestives supérieures chez des patients jeunes, sans notion d’intoxication alcoolotabagique.
Pathogénicité des HPV
L’implication des papillomavirus dans les différents cancers est en lien étroit avec la persistance du virus au sein des tissus concernés. Cette persistance entraine après plusieurs années d’évolution l’apparition de modifications cellulaires de bas grade ou de haut grade. Cette modification cellulaire résulte de l’action de plusieurs oncoprotéines. D’abord, la prolifération cellulaire est stimulée par les protéines E6 et E7 virales. Puis, du fait de la persistance du génome viral au sein des cellules infectées, l’ADN viral peut être intégré au sein de l’ADN de la cellule hôte. Cette intégration s’effectue en clivant les protéines E1 et E2. L’intégration de l’ADN viral représente l’ultime étape dans l’évolution de l’infection par HPV, et entraine l’arrêt de la réplication virale du fait des clivages dans le génome viral.
Après l’intégration de l’ADN viral, l’oncogenèse est accélérée sous l’effet des protéines E6 et E7.
– La protéine E6 inhibe la protéine p53, empêchant la correction des anomalies de l’ADN, et inhibant l’apoptose cellulaire.
– La protéine E7 facilite la réplication cellulaire en inhibant la protéine pRB maintenant la cellule en état de division permanente, permettant la prolifération.
Ainsi, l’action combinée de ces deux oncoprotéines permet la prolifération de cellules porteuses d’anomalies conduisant à l’apparition de dysplasies.
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Table des matières
I. Introduction
II. Généralités
1- Papillomavirus et cancer
A- Papillomavirus
a. Quelques caractéristiques générales
b. D’un point de vue structural
c. Cycle viral et infection cellulaire
d. Clairance ou persistance du virus
B- Oncogénèse
a. Généralités
b. Pathogénicité des HPV
c. Epidémiologie des cancers
2- Vaccination contre le papillomavirus
A- Généralités
a. Contexte
b. Approches vaccinales
B- Couverture vaccinale
a. Dans le monde
b. Situation actuelle en France
C- Polémique autour de la vaccination
a. Plaintes
b. Données de pharmacovigilance en France
c. Littérature médicale
D- Efficacité de la vaccination contre le papillomavirus en 2022
a. Efficacité théorique
b. En pratique
III. Etude
1- Matériels et méthode
A- Populations étudiées
a. Médecins généralistes
b. Parents d’adolescents
B- Elaboration des questionnaires
a. Le questionnaire à destination des médecins généralistes
b. Questionnaire à destination des parents d’adolescents
C- Distribution des questionnaires
a. Auprès des médecins
b. Auprès des parents d’adolescents
D- Recueil des résultats
E- Aspect légal
2- Résultats
A- Taux de participation
B- Populations étudiées
a. Médecins généralistes
b. Parents d’adolescents
C- Réponses des médecins
D- Réponses des parents
E- Mise en relation des deux questionnaires
3- Discussion
A- Limites de l’étude
a. Méthodologique
b. Biais de sélection
b. Taux de réponse
B- Analyse des résultats
C- Etude des réticences
a. D’un point de vue global
b. Peur des effets secondaires
D- Axes d’amélioration
a. L’information et l’implication des adolescents dans la décision de vaccination
b. Impact des médias et influence de l’information par le médecin généraliste
c. Place de l’école dans la campagne de vaccination
d. Calendrier vaccinal
IV. Conclusion
V. Bibliographie
VI. ANNEXES
