Soutenance mémoire
Le paludisme est l’infection parasitaire la plus répandue dans le monde. Elle est redoutable en zone tropicale où le parasite Plasmodium falciparum est très abondant. Elle est aussi difficile à éradiquer totalement à cause des formes hépatiques dormantes de Plasmodium vivax très répandu responsables des accès de reviviscence palustre. D’un côté, le seul médicament efficace contre la forme hépatique de P. vivax actuellement est la primaquine qui présente des effets secondaires. De l’autre côté, P. falciparum est devenu résistant à l’artémisinine, menacant l’efficacité des combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine, traitement de première intention recommandé. Il est donc urgent de trouver de nouvelles molécules possédant de nouveaux mécanismes d’action pour répondre à ces besoins.
Paludisme, la situation en 2013
Le paludisme est une maladie infectieuse dévastatrice. En 2013, il a été recensé 198 millions de cas et 584 000 décès. Les femmes enceintes et les enfants sont les plus vulnérables. Les pays de l’Afrique sont les plus menacés avec 450 000 décès d’enfants de moins de cinq ans en 2013 parmi les 525 600 décès recensés. Dans le cas de Madagascar, 30% des 23 000 000 habitants présentent un risque élevé de transmission ; environ 400 000 cas et 641 décès ont été recensés en 2013 (WHO, 2014). Cette maladie y représente la huitième cause de morbidité. Sa répartition est hétérogène, définissant quatre faciès épidémiologiques :
– le faciès équatorial sur la côte caractérisé par une forte et pérenne transmission ;
– le faciès tropical sur la côte ouest avec une transmission longue de plus de 6 mois ;
– le faciès subdésertique dans le sud où la transmission est épisodique et courte ;
– le faciès des Hautes Terres Centrales où le paludisme est épidémique.
Le rapport de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) en 2014 note un progrès dans la réduction des cas de paludisme et des décès. Cinquante cinq pays sont en bonne voie pour réduire de 75% leur taux d’incidence de la maladie d’ici 2015, par rapport à 227 000 000 de cas estimés en 2000. Douze pays avec transmission du paludisme en 2000 rapportent zéro cas en 2013. De 2000 à 2013, le taux de mortalité a diminué de 47% à l’échelle mondiale par rapport à 882 000 décès en 2000. Ces progrès ont été obtenus grâce à la prévention (moustiquaires, pulvérisation intra-domiciliaire d’insecticides, traitements préventifs intermittents pour les femmes enceintes) et à la prise en charge des tests de diagnostic et des traitements antipaludiques. Ceci a été possible grâce à une augmentation importante des soutiens financiers. En 2013, le financement atteint 2,7 milliards de dollars dont plus de la moitié est destiné aux pays d’Afrique. Cependant, ce montant est loin d’atteindre les 5,1 milliards de dollars nécessaires (WHO, 2014).
La prévention est le premier niveau de lutte contre le paludisme. Malheureusement, une partie de la population n’y a pas accès à cause de manques de moyens et d’éducation. Les moustiquaires imprégnées d’insecticides sont utilisées dans 97 pays dont 45 pays africains. La moitié de la population africaine subsaharienne a eu accès aux moustiquaires en 2013. La pulvérisation intra-domiciliaire est pratiquée par 7% des populations à risque. Cependant dans plus de deux tiers des pays et depuis 2010, on observe une résistance aux insecticides parmi lesquels les pyréthrinoïdes qui sont les plus utilisés. Les traitements préventifs intermittents pendant la grossesse ont augmenté bien que ce soit encore insuffisant. En 2013, seulement six pays parmi 16 ont adopté la chimioprévention du paludisme saisonnier chez les enfants âgés de moins de 5 ans recommandé par l’OMS. Les tests de diagnostic s’intensifient. Dans le cas de l’Afrique, 40% des patients suspectés de paludisme ont reçu un test de diagnostic en 2010, et ce chiffre atteint les 62% en 2013. Un meilleur accès au traitement est rapporté. Plus de 70% de patients avaient bénéficié de traitements combinés à base d’artémisinine (ACT) en 2013. Cependant, on note une moindre efficacité et une résistance à l’artémisinine dans la région du Grand Mékong (WHO, 2014). A Madagascar, le programme de contrôle du paludisme a été basé sur la généralisation de la prise en charge des cas avec les ACT associées à l’utilisation de Test de Diagnostic Rapide (TDR) dans presque la totalité des formations sanitaires publiques. Afin d’éliminer cette maladie, un plan stratégique de lutte a été mis en place en 2013 dans le but de réduire le taux de mortalité à zéro d’ici fin 2017.
Paludisme, la pathologie
Le parasite responsable du paludisme est le Plasmodium. Il se transmet par des piqûres de moustique du genre Anopheles. Cinq espèces sont actuellement connues pour infecter l’homme : Plasmodium falciparum (P. falciparum), Plasmodium vivax (P. vivax), Plasmodium ovale (P. ovale), Plasmodium malariae (P. malariae) et Plasmodium knowlesi (P. knowlesi) (White, 2008). Seule l’espèce P. falciparum est mortelle chez l’homme. Les symptômes (fièvre, maux de tête et vomissements) apparaissent 10 à 15 jours après l’infection. Dans le cas du neuropaludisme, les complications neurologiques peuvent aboutir au coma. Le cycle de vie du parasite comprend deux étapes : un cycle sexué chez le moustique et un cycle asexué chez l’homme qui comprend la phase hépatique et la phase érythrocytaire .
La phase hépatique démarre avec la pénétration des formes sporozoïtes dans la cellule hépatique provenant de la piqûre de l’anophèle et ayant migré via la circulation sanguine vers le foie. Le sporozoïte dans l’hépatocyte se développe sous forme schizonte sphérique multinucléée contenant des milliers de nouveaux parasites appelés mérozoïtes. Ce processus de maturation des schizontes peut prendre plusieurs années dans le cas d’infection par P. vivax et P. ovale donnant des formes quiescentes de parasites appelées hypnozoïtes. Les mérozoïtes sont libérées après éclatement des hépatocytes et migrent dans le sang .
La phase érythrocytaire commence par la pénétration des mérozoïtes dans les globules rouges où ils se développent. Un mérozoïte évolue, d’une part, en forme anneau, en trophozoïte puis en schizonte. Ce dernier contient 8 à 36 mérozoïtes qui seront libérés après éclatement de l’érythrocyte pour infecter d’autres érythrocytes. Un mérozoïte se transforme, d’autre part, en gamétocyte uninucléé capable de produire, une fois ingéré par un moustique, des gamètes mâles et femelles. Le stade asexué érythrocytaire chez l’homme est le plus étudié et ciblé par la majorité des médicaments.
Paludisme, les médicaments
L’histoire de la pharmacie antipaludique (Figure 2) démarre en 1820 avec la découverte de la quinine par Pierre-Joseph Pelletier et Joseph Bienaime Caventou (Pelletier, 1820). La découverte du bleu de méthylène, un composé redox, marque une nouvelle étape en 1891 (Guttman, 1891). Le papyrus Ebers d’Egypte datant de 1600 av. J.-C. a recommandé l’utilisation de l’Artemisia annua (ou wormwood ou qinghao) contre les symptômes du paludisme (Baker, 2001), mais ce n’est qu’en 1971 que l’artémisinine est isolée par des scientifiques chinois (Qinghaosu Antimalaria Coordinating Research Group, 1979 ; Tu, 2011). Depuis de nombreux nouveaux composés ont été synthétisés de novo ou isolés de plantes.
Antifolates
La compréhension du rôle de l’acide folique et ses dérivés chez l’homme a permis d’identifier et de développer des antifolates. Les agents antifolates utilisés pour le traitement du paludisme se divisent en deux groupes.
– Les inhibiteurs de la dihydrofolate réductase (DHFR)
La proguanil 12 est le premier antifolate à visée antipaludique. Sa combinaison avec un naphtoquinone est utilisée comme médicament de prévention. La pyriméthamine 13 est un dérivé 2,4-diaminopyrimidine inhibant également DHFR. La résistance du parasite à ces antifolates est due à quatre mutations de DHFR (N51I/C59R/S108N/I164L). Une seule mutation de S108N n’est pas suffisante pour créer la résistance à la pyriméthamine 13 (Sirawaraporn, 1997).
– Les inhibiteurs de la dihydropteroate synthase (DHPS)
La sulfadoxine 14 appartient à cette classe d’inhibiteurs. Sa combinaison avec la pyriméthamine 13 est très efficace comme traitement prophylactique et curatif. Deux mutations de DHPS (A437G et K540E) chez des parasites sont responsables de la résistance à la sulfadoxine 14 (Sirawaraporn, 1997).
8-aminoquinolines
La primaquine 15 faisant partie de cette classe est le seul médicament pour traiter P. vivax ou P. ovale. Elle tue les hypnozoites évitant les phénomènes de reviviscences. Son inconvénient est sa toxicité pour les personnes déficientes en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) provoquant chez ces patients une anémie hémolytique (Ganesan, 2012). Son mécanisme d’action est très peu connu mais une étude montre que son activité dépend de sa métabolisation dans le foie par le cytochrome P450 CYP 2D6 en métabolites phénoliques (Pybus, 2013). Ces métabolites sont oxydoréductibles et vont générer des espèces réactives de l’oxygène (ROS) (Vásquez-Vivar, 1992) (Vásquez-Vivar, 1994). Il n’existe pas de cibles validées pour prévenir la rechute. Aussi, aucune résistance évidente n’a été reportée. Le manque d’études approfondies sur la résistance à la primaquine pose un problème pour la conception de nouvelles molécules antihypnozoïtes. Un autre inconvénient est le polymorphisme génétique provoquant une non-réponse au médicament pour certains patients (Pybus, 2012). Néanmoins, des analogues de ce médicament sont actuellement en phase clinique de développement tel que la tafénoquine 16 et le NPC-1161-B 17.
La tafénoquine 16 est un dérivé 5-phénoxyle de la primaquine plus efficace et moins toxique que celle-ci (Brueckner, 1998). Elle est en phase de développement menée par l’Armée des USA et Glaxo Smith Kline (GSK) pour le traitement prophylactique du paludisme. La phase clinique III a démarré en 2014. Avec la chloroquine, elle permet de traiter et prévenir la rechute avec P. vivax (Llanos-Cuentas, 2014). NPC 1161-B 17 est un autre dérivé, candidat prometteur mais ses effets indésirables ne sont pas encore connus. Comme la primaquine 15, ses dérivés requièrent également les enzymes CYP2D pour leur activité antipaludique (Marcsisin, 2014). Il est donc proposé que leurs métabolites soient également oxydoréductibles.
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Table des matières
I. INTRODUCTION
II. REVUE BIBLIOGRAPHIQUE
A. Paludisme, la situation en 2013
B. Paludisme, la pathologie
C. Paludisme, les médicaments
D. Composés antipaludiques en développement
E. Nouvelles approches et structures dans la recherche de molécules antipaludiques
F. Résumé des cibles des antipaludiques
III. INDOLONE-N-OXYDES, SERIES DERIVES ET ACTIVITES ANTIPALUDIQUES
A. Introduction
B. Pharmacomodulation des indolone-N-oxydes
1. Synthèse
2. Activités biologiques in vitro
3. Fonctionnalisation du noyau indolone-N-oxyde par un fluorophore
4. Conclusion
C. Dérivés 2-aryl-3H-indol-3-ones
1. Interactions des 2-aryl-3H-indol-3-ones avec l’albumine
2. Activités biologiques in vivo
D. Conclusion
IV. PRODUITS NATURELS ANTIPALUDIQUES
A. Introduction
B. Clitocybines et dérivés
C. Extraits issus de plantes malgaches
D. Conclusion
V. CONCLUSION GENERALE
VI. PARTIE EXPERIMENTALE
VII. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
VIII. LISTE DES ILLUSTRATIONS (figures, schémas, tableaux)
IX. ANNEXES
