Origine de la pathogénicité des lagovirus

La première définition du mot virus fut donnée par un ingénieur chimiste hollandais, Martinus Wilhem Beijerinck en 1898 après avoir transmis la maladie de la mosaïque, maladie qui touche les feuilles des plantes, en inoculant à un plant de tabac sain de la sève filtrée d’un plant de tabac malade. Dans cet inoculum, aucune bactérie ne fut observée au microscope, Beijerinck désigna alors l’agent pathogène comme Contagium vivum fluidum à savoir un fluide vivant contagieux (Chastel, 1997). Ce n’est qu’en 1939 que l’agent infectieux de la maladie de la mosaïque, le virus de la maladie de la mosaïque du tabac (Tobacco Mosaic Virus, TMV), fut observé au microscope électronique (Kausche et al., 1939). La définition moderne du mot virus fut donnée par le biologiste André Lwoff en 1957 : « Les virus sont infectieux et potentiellement pathogènes ; ce sont des entités nucléo-protéiques possédant un seul type d’acide nucléique (ARN ou ADN) ; ils sont reproduits (par la cellule) à partir de leur matériel génétique ; ils sont incapables de croître et de se diviser ; ils sont dépourvus de système de Lipman » (Lwoff, 1957).

Depuis le TMV, de très nombreux virus ont été découverts. Ces virus sont classés par le comité international de la taxonomie des virus (ICTV) en fonction de leurs caractéristiques comme le type de génome (virus à ADN, virus à ARN, simple brin ou double brin …) ou l’hôte (vertébrés, plantes …). Aujourd’hui, l’ICTV a classé 6590 espèces virales à travers 4 domaines, 9 royaumes, 16 phylum, 2 sousphylum, 36 classes, 55 ordres, 8 sous-ordres, 168 familles, 103 sous-familles, 1421 genres et 68 sousgenres (https://talk.ictvonline.org/taxonomy/).

Les virus étudiés dans cette thèse font partie du domaine Riboviria (virus à ARN), royaume Orthornavirae (virus possédant le gène codant la RdRp), phylum Pisuviricota (virus à ARN simple brin et double brin infectant les eucaryotes), sous-phylum Pisoniviricetes (virus à ARN positif simple brin possèdant le gène codant la protéase 3C ou 3C-like), ordre des Picornavirales, famille des Caliciviridae et genre Lagovirus. L’ordre des Picornavirales regroupe les virus non-enveloppés, de forme icosaédrique et de symétrie T=3, dont le génome viral possède une petite protéine (inférieure à 5 kDa) liée de manière covalente en 5’ et code une polyprotéine clivée par une ou plusieurs protéases virales (Le Gall et al., 2008). La famille des Caliciviridae rassemble les virus qui possèdent une architecture de la capside particulière comprenant 32 dépressions en forme de calice à la surface de la capside (cf. II. Caractéristiques physico-chimiques et structurales des Lagovirus – 1. Morphologie) (Vinje et al., 2019).

Le genre Lagovirus regroupe des virus non-pathogènes et des virus pathogènes pour les lagomorphes. Les premiers lagovirus pathogènes décrits sont le virus de la Maladie Hémorragique du Lapin (RHDV) affectant le lapin européen (Oryctolagus cuniculus) et le virus du Syndrome du Lièvre Brun Européen (European Brown Hare Syndrome Virus, EBHSV) affectant plusieurs espèces de lièvres (Lepus europaeus, L. timidus et L. corsicanus) (Abrantes et al., 2012). L’EBHSV a émergé au début des années 1980 en Suède après l’observation de fortes mortalités dans les populations de lièvres et à rapidement diffusé en Europe (Gavier-Widen and Morner, 1991). Le RHDV a quant à lui été détecté pour la première fois en 1984 en Chine (Liu et al., 1984). Le RHDV a également rapidement diffusé en Europe puis sur les continents Américain et Africain (Morisse et al., 1991). Le RHDV fut introduit volontairement en Australie pour réguler les populations de lapins dans la faune sauvage (Cooke and Fenner, 2002). Ces deux virus présentent des caractéristiques morphologiques et génétiques proches. Les virus RHDV et EBHSV induisent la maladie hémorragique du lapin (RHD) et le syndrome du lièvre brun européen (EBHS) chez leurs hôtes. Ces maladies se caractérisent par une hépatite virale souvent fatale chez leurs hôtes. Elles induisent d’importantes pertes économiques pour l’industrie du lapin et ont un impact écologique majeur au niveau de la faune sauvage (Capucci et al., 1991; McIntosh et al., 2007; Delibes-Mateos et al., 2014). L’impact de la RHD dans les élevages a été contrôlé par des mesures sanitaires et la vaccination jusqu’à l’émergence d’un nouveau génotype de virus en 2010, le RHDV2.

Ce nouveau virus, capable d’infecter à la fois les lapins (O. cuniculus) et plusieurs espèces de lièvres, provoque lui aussi des hépatites virales et a rapidement diffusé partout dans le monde (Le GallReculé et al., 2011; Puggioni et al., 2013; Camarda et al., 2014; Le Gall-Recule et al., 2017; Velarde et al., 2017; Rouco et al., 2019). L’arrivée du RHDV2 a relancé les études scientifiques sur les lagovirus et notamment sur l’origine de la pathogénicité des lagovirus pathogènes. Deux hypothèses sont aujourd’hui étudiées pour expliquer l’émergence des lagovirus pathogènes : l’émergence du pouvoir pathogène à partir de souches de lagovirus non-pathogènes, par mutations ponctuelles ou recombinaisons homologues, et le saut de la barrière d’espèce à partir d’une espèce sympatrique des léporidés (Esteves et al., 2015).

Ces deux hypothèses nous ont conduits à nous intéresser au cours de ce travail de thèse à caractériser le génome des lagovirus non-pathogènes présents en France, jusqu’à lors peu étudiés, et à tenter de développer un nouveau système de génétique inverse dans le but d’identifier les motifs de pathogénicité des lagovirus.

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Table des matières

INTRODUCTION
A. INTRODUCTION GENERALE
B. LES CALICIVIRUS DES LEPORIDES
I. Taxonomie des Lagovirus
1. Génogroupe GI
2. Génogroupe GII
II. Caractéristiques physico-chimiques et structurales des Lagovirus
1. Morphologie
2. Organisation génomique
3. Protéines virales
3.1. Les protéines non-structurales
3.2. Les protéines structurales
4. Propriétés physico-chimiques
5. Résistance aux agents physico-chimiques
III. Cycle viral
1. Cellules cibles
1.1. In vitro
1.2. In vivo
2. Les étapes du cycle viral
IV. Propriétés biologiques
1. Hémagglutination
2. Caractéristiques antigéniques
3. Evolution génétique
3.1. Evolution par mutations ponctuelles ou recombinaison homologue
3.2. Franchissement de la barrière d’espèce
V. Maladies causées par les lagovirus
1. Espèces cibles
2. Evolution clinique
2.1. Suraiguë
2.2. Aiguë
2.3. Subaiguë
2.4. Chronique
3. Lésions macroscopiques et microscopiques
3.1. Lésions provoquées par un lagovirus pathogène
3.2. Lésions provoquées par les lagovirus non-pathogènes
CONCLUSION