ORGANISATION DE LA PHARMACOVIGILANCE DANS LE MONDE

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Missions et intérêt de la pharmacovigilance

Missions de la pharmacovigilance

Des événements tels que l’histoire de la thalidomide font ressortir l’extrême importance des systèmes efficaces de contrôle de médicament.
La mission première da la pharmacovigilance est d’améliorer la prise en charge et la sécurité des patients. Ceci, pour tout ce qui touche à l’utilisation des médicaments ou interventions médicales ou paramédicales dans les conditions normales d’utilisation. En aucun cas, un effet indésirable d’un médicament ne doit pas être analysé sans tenir compte de ses propriétés générales et de la gravité de la maladie pour laquelle il est prescrit. Après avoir obtenu l’AMM, le médicament doit donc faire l’objet d’une permanente surveillance afin de déceler d’éventuels effets indésirables et de réévaluer le rapport bénéfice/risque du médicament y compris sur le plan économique.
Au cours des dix dernières années, il a été de plus en plus admis que le champ de la pharmacovigilance ne devait pas se limiter à la seule détection des nouveaux signaux alarmants pour la sécurité. La modification, le consumérisme, l’exposition de libre échange et de communication transfrontière qui en ont résulté, l’utilisation croissante d’Internet, ont contribué à changer la manière dont les gens ont accès aux produits médicaux et aux informations les concernant. Cette évolution des schémas d’utilisation des médicaments nécessite de modifier l’approche de la pharmacovigilance. Il faut l’adapter plus étroitement. Il faut lui permettre de répondre aux nouvelles habitudes de consommation des médicaments apparues dans la société. Les missions de la pharmacovigilance se sont donc vues élargies. Elles concernent en outre la détection des problèmes liés à la mauvaise utilisation des produits de santé (erreur ou échec thérapeutique, dépendance, tolérance ou résistance, intoxication ou toxicomanie), la détection des médicaments contre faits ou qualité inférieure. Elles concernent l’assurance de l’usage rationnel des médicaments. La pharmacovigilance a aussi pour impératif, la promotion d’une meilleure connaissance de la pharmacovigilance, une éducation et une formation clinique dans ce domaine. Enfin, elle visent à améliorer l’efficacité de la communication pertinente entre les professionnels de santé et le grand public.

Intérêt de la pharmacovigilance

Les accidents ou les incidents graves enregistrés à une large échelle à partir des médicaments sont sans doute aussi anciens que les médicaments eux mêmes. La pharmacovigilance a précisément permis qu’ils soient mieux et plus vite repérés. Il convient donc de rappeler d’abord cette évidence.
A titre d’exemples, nous pouvons citer:
 Le cas du Rofécoxib (Vioxx®), C’est un anti inflammatoire non stéroïdien indiqué pour soulager la douleur et l’inflammation lors des rhumatismes. Le 30 septembre 2004, le fabricant Merck annonçait l’arrêt dans le monde entier de la commercialisation du produit parce que les résultats intermédiaires d’un essai clinique montrent que le Rofécoxib augmente le risque d’accidents cardiovasculaires graves (infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux) au delà de 18mois de traitement quotidien continu (28).
 On a également le communiqué du 13/03/08 de l’AFSSAPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) et parvenu au Sénégal pour le retrait urgent du lot CNK0061 du Nifluril® pommade (anti inflammatoire non stéroïdien pour le motif de contamination microbienne).
La pharmacovigilance assure une meilleure sécurité dans le système et une prise plus rationnelle des cas d’effets secondaires pour le patient.
Au plan communautaire, elle diminue la morbidité et la mortalité. Les systèmes de santé, les professionnels de santé sont plus alertes à diagnostiquer un effet indésirable. Ils reçoivent plus d’informations pour prendre des décisions et améliorer l’usage rationnel des produits de santé.
Au niveau des programmes de santé, elle permet de réduire les échecs et les résistances aux traitements. Elle améliore la pratique clinique et participe à la recherche et à la formation.
Les industries pharmaceutiques sont Aussi protégées des fausses rumeurs et peuvent améliorer l’éthique et leur image de marque (34).

ORGANISATION DE LA PHARMACOVIGILANCE DANS LE MONDE.

Nous parlerons l’organisation au niveau national et au niveau international et des partenaires de la pharmacovigilance.

Au niveau national

La pharmacovigilance comprend:

Une autorité nationale de réglementation du médicament (ANR).

Le développement d’un système de pharmacovigilance efficace nécessite la présence d’une ANR des médicaments efficace, capable de réagir aux signaux émanant du centre ou des centres de pharmacovigilance et de prendre les mesures réglementaires nécessaires.

Un ou plusieurs centres nationaux de pharmacovigilance (CNPV).

Selon les recommandations de l’OMS, le centre national de pharmacovigilance peut être domicilié dans un département hospitalier ou universitaire, compétant en pharmacovigilance clinique, en toxicologie clinique ou en épidémiologie.
Dans le modèle original, le système de pharmacovigilance était fortement centralisé. Il était composé d’un centre national rassemblant les déclarations des professionnels de santé dans le pays. Il permettait une vision globale de situations, beaucoup de pays préfèrent aujourd’hui un système plus décentralisé avec des centres régionaux ou départementaux.
Un centre national fonctionnait comme point focal pour des centres régionaux ou locaux. Ainsi, la collecte des donnés est plus rentable en nombre et en qualité si l’activité est organisée au niveau régional, particulièrement dans les pays étendus ou formés de régions culturellement différentes. Les centres régionaux, avec possibilité de liaison rapide avec les centres nationaux, peuvent améliorer la communication et le feedback.
Chaque pays a besoin de créer son propre système de pharmacovigilance. En effet, le profil des effets indésirables ainsi que le problème lié à l’utilisation des médicaments peuvent différer d’un pays à un autre, voire d’une région à une autre dans un même pays. Ces différences peuvent résider dans les modalités de fabrication du médicament, sa distribution et son utilisation (indication, dosage…), la génétique, le régime alimentaire, la qualité et la composition (expient) des produits pharmaceutiques localement produits.

Au niveau international.

Le succès du système de pharmacovigilance international de l’OMS dépend des apports des centres nationaux de pharmacovigilance. Ces centres constituent un pôle essentiel d’expériences et de compétences. Ce pôle joue un rôle actif dans le développement continu du programme de l’OMS et de la pharmacovigilance dans son ensemble.
Le centre international de la pharmacovigilance de l’OMS à UPPSALA en Suède: Uppsala Monitoring Center (UMC), se charge d’alimenter la base de données mondiales Vigibase sur les effets indésirables liés aux médicaments. Il analyse les notifications arrivant dans la base de données. Il recense ainsi précocement les signaux d’alerte concernant les réactions indésirables graves dues à des médicaments, évalue le risque et entreprend des recherches sur les mécanismes pouvant aider à mettre au point des médicaments plus surs et plus efficaces. En 2004, cette base donnée compte plus de 3 millions de notifications (fig2) (28;34).

Les partenaires de la pharmacovigilance

Les partenaires de la pharmacovigilance sont les pouvoirs publics, les industries pharmaceutiques, les hôpitaux et les universités, les centres antipoison et les centres d’informations sur les médicaments, les professionnels de santé, les patients, les consommateurs et les médecins. Main dans la main, les différents partenaires doivent veiller à la sécurité d’emploi des produits de santé et à leur usage rationnel.

ORGANISATION DE LA PHARMACOVIGILANCE AU SENEGAL

Le Sénégal s’est doté d’un système national de pharmacovigilance(SNPV) ré-organisé par l’arrête № 05036 du 22/04/2009 du ministre de la santé et de l’action sociale qui remplace un arrêté de 1998.
Le SNPV est composé de l’ensemble de structures publiques et privées qui interviennent dans les activités de pharmacovigilance. Parmi ces structures on peut citer :
• Au niveau central (DPL ou Direction de la Pharmacie et des Laboratoires, CAP ou centre anti poison, DPM ou Direction de la Prévention médicale, LNCM ou Laboratoire National de Contrôle des Médicaments, Programme de santé, PNA ou Pharmacie Nationale d’Approvisionnement etc.)
• Au niveau intermédiaire (la région médicale)
• Au niveau périphérique (les districts et les postes de santé, cabinets médicaux, officines de pharmacie etc.)
Dans cet arrêté, l’article 7 stipule que la DPL est chargée de recueillir les déclarations sur les effets indésirables graves et/ou inattendus susceptibles d’être dus à un médicament ou à un vaccin que doivent leur adresser un médecin, pharmacien, chirurgien dentiste, sage femme et infirmier. Ils doivent contribuer à l’information et à la formation en matière de pharmacovigilance notamment pour les membres de professions de santé.
Le SNPV est un système très jeune. Il souffre d’un manque de moyens qui ne lui permet pas de faire fonctionner les commissions et les centres régionaux de pharmacovigilance. Ceci a pour conséquence une faiblesse des notifications et de la sensibilité sur le système de pharmacovigilance.
Toutefois des efforts sont faits notamment avec l’aide des programmes de santé sur la lutte contre le paludisme (PNLP) et la vaccination.
En effet, dans le cadre de la lutte contre le paludisme, une vaste campagne de sensibilisation a été mise en place depuis 2006-20007 au niveau des districts sanitaires de santé sur la pharmacovigilance d’ACT (Combinaison Thérapeutique à base de Dérivés d’Artémisine). De plus en plus, des fiches de notification sont collectées aux niveaux de ces districts (33).
La DPL reçoit également les notifications via l’OMS qui proviennent des pays occidentaux pour le retrait de certains produits. Elles organisent des séminaires d’informations et de sensibilisation sur la pharmacovigilance en collaboration souvent avec le CAP et la DPM.
Le CAP est responsable des activités techniques du SNPV notamment en ce qui concerne l’établissement de l’imputabilité.

PRINCIPAUX CAS DE PHARMACOVIGILANCE

Après une revue littéraire faite sur plusieurs molécules qui ont fait l’objet de pharmacovigilance, on a choisi 8 molécules qui feront l’objet de notre étude. Ce choix se justifie surtout par l’ampleur des préjudices causés par ces molécules, du fait qu’elles ont fait couler beaucoup d’encre et de salive et surtout leurs rôles dans le développement de la pharmacovigilance comme le drame du thalidomide. Ces molécules sont : le thalidomide (Contergan®), le benfluorex (Médiator®), la Rofécoxib (Vioxx®), la Rosiglitazone (Avandia®), la Cérivastatine (Staltor®, Lipobay®), la Méthaqualone (Quaalude®), l’association Dextropropoxyphène/Paracétamol (Di-Antalvic®), le Diéthylstilbestrol ou DES (Distilbène®)

LE SCANDALE DU THALIDOMIDE

Le Thalidomide est un médicament qui a été commercialisé dans de nombreux pays dans les années 1950 en tant que sédatif et à été prescrit à des femmes comme anti nauséeux. Ce médicament qui s’est avéré par la suite comme tératogène a été à l’origine de nombreuses malformations congénitales graves, ce qui a conduit à son retrait du marché en 1962 (40).

Historique du scandale du Thalidomide.

C’est dès la fin de l’année 1958 que plusieurs médecins observaient une recrudescence de malformations congénitales habituellement rares. A Bonn, Weicker et Hungerland constatent un pourcentage grandissant de dysmélies (difformités des membres): ils signalent 2 cas en 1959, 4 cas en 1960, 10 en 1961.
Le sujet est évoqué pour la première fois au cours d’un colloque à Düsseldorf en novembre 1961 et déjà l’éventuelle responsabilité du thalidomide y est envisagée par un certain Dr Lenz (40).
La réaction de la Chimie Grünenthal (laboratoire fabricant) ne tarde pas ; dans ce contexte de suspicion, le CONTERGAN® est retiré du marché allemand le 27 novembre 1961. Il en va de même pour toutes les spécialités contenant du thalidomide (40 ; 41).
Le 2 décembre 1961, la Distillers Biochemicals Company décide du retrait du DISTAVAL® (thalidomide)
En Angleterre le 16 décembre 1961, W.G. McBride, médecin australien, signale avoir lui-même observé une incidence croissante de certaines difformités congénitales. Empiriquement, il établit un lien entre ces dernières et la prise de DISTAVAL » par la mère au cours de sa grossesse (42).
Les malformations observées sont diverses mais semblent avoir en commun un développement défectueux du mésenchyme. Mc Bride profite de la publication d’un de ses articles pour lancer un « appel à témoins », souhaitant ainsi collecter d’autres informations pour étayer sa thèse ou dissiper ses doutes (42).
L’incidence classique des dysmélies est de 0,1 à 0,2 % en temps normal. Au cours des années 1960-61, elle atteint 3,56 %0 dans la région de Bonn (40).
Au début de l’année 1962, suite à la conférence de Düsseldorf, le Dr Lenz a pu dénombrer 115 cas de malformations caractéristiques à travers la République Fédérale Allemande, la Belgique, l’Angleterre et la Suède. Outre DISTAVAL® et CONTERGAN®, toutes les spécialités renfermant du thalidomide (et donc le thalidomide lui-même) semblent être incriminées (43). Il décrit plus précisément ce qui avait été désigné comme le «Syndrome de Wiedemann », du nom du premier observateur des lésions. Celles-ci sont caractérisées par des anomalies des membres à type d’amélie (absence de membres), de phocomélie (absence d’un segment de membre), d’absence de pouces ou de doigts, de malformations des os longs de la jambe (fémur et tibia), mais aussi d’absence d’oreilles, d’hémangiome (tumeur bénigne constituée par des vaisseaux dilatés), ou encore d’anomalies cardiaques.
D’après les différents témoignages, il semble que le fléau frappe indifféremment les nouveau-nés de sexe féminin ou masculin.
Chez les enfants survivants, les facultés intellectuelles paraissent conservées.
Entre janvier et mars 1962, une suite de témoignages émanant d’auteurs différents viennent renforcer l’hypothèse des docteurs Lenz et Mc Bride.
Ainsi, Speirs ne dénombre pas moins de 10 enfants anormaux nés à Stirlingshire (Ecosse) au cours de l’année 1961. Tous souffrent de difformités des membres. Une enquête rétrospective est réalisée auprès des médecins de famille et des mères elles-mêmes. Les autres facteurs tératogènes éventuels (radiations, infection, malnutrition, médicament) sont envisagés et rejetés un à un. Au final, 8 des 10 cas présentés relèvent d’une exposition certaine au thalidomide (44).
De nombreux auteurs, Speirs en Ecosse, Kohler, Fisher et Dunn à Birmingham, Scott Russel et Mc Kichan à Sheffield, soulignent l’implication de plus en plus probable du thalidomide dans les problèmes congénitaux alors constatés (45 ; 46).
Les investigations démontreront plus tard que seuls les pays commercialisant le thalidomide sont concernés par la catastrophe.
A l’époque, la période critique d’exposition fœtale au thalidomide semble s’étendre de la 4ème à la 8ème semaine de grossesse. Le risque de malformations serait alors supérieur à 20 % Lenz estime que plus de 3 000 « bébés du CONTERGA® » auraient vu le jour depuis 1959 dans la seule Allemagne de l’Ouest (43).
La dose minimale supposée tératogène, est faible. C’est du moins ce que laisse entendre Stabler, médecin à Newcastle, qui rapporte le cas suivant : en début de grossesse, une de ces patientes a pris du thalidomide à raison de 50 mg/jour pendant une semaine seulement. A la naissance, son bébé présente une phocomélie. Il décède à la 33ème heure (47).
A Edinbourg, Ferguson confirme: au début de sa grossesse, une mère a reçu 100 mg de thalidomide trois soirs de suite, puis 50 mg les deux soirs suivants. Son enfant n’a pas de membres et présente un naevus vasculaire du nez et de la lèvre supérieure (48).

Les conséquences de ce drame

Les conséquences ont concernés surtout les enfants, les mères et la recherche biomédicale.

Conséquence du drame du thalidomide pour les enfants

Le bilan

Dès janvier 1962, Lenz prévoit plus de 3 000 victimes du CONTERGAN® en Allemagne de l’Ouest (20). En 1965, plus de 5 000 enfants allemands vivant avec des malformations des membres sont dénombrés.
En juin 1990, les dernières estimations font état de plus de 12 000 cas de malformations congénitales engendrés par le thalidomide; 10 000 concernant l’Allemagne (49).

La prise en charge

 les grossesses en cours
Retiré du marché allemand dès le 27 novembre 1961, le thalidomide peut alors potentiellement faire de nouvelles victimes jusqu’en août 1962. Cependant, la médiatisation de l’affaire doit avoir raisonnablement restreint son usage, du moins chez les femmes enceintes.
Se pose tout de même la question de la prise en charge des grossesses à risque.
En février 1962, le problème des fœtus âgés alors de presque 4 mois est soulevé Cl).
Dès mars 1962, M.Y. Oliver, médecin à Edinbourg, s’inquiète de la conduite à tenir. Elle propose que chaque femme enceinte éventuellement exposée bénéficie d’une radiographie et ce, sans délai. Dans l’hypothèse de malformations fœtales constatées, une interruption de grossesse doit être proposée à chacune de ces futures mères. Le Dr Oliver poursuit en insistant sur l’urgence du problème quand bien même celui-ci ne concernerait que quelques familles (50).
En réponse à cela, le Dr Smithells, exerçant à Liverpool, trouve démesurée l’enquête nationale réclamée par M.YÜLIVER. Le nombre de cas potentiels lui paraît trop faible. Il craint par ailleurs de générer une anxiété notoire chez les familles et précise enfin que la radiographie ne peut mettre en évidence la totalité des malformations attribuées au thalidomide (47).
Le débat devient plus éthique que médical. En effet, proposer l’avortement à ces femmes revient à en faire de même pour toutes celles qui portent un enfant anormal. Deux types d’arguments s’opposent:
 Certains handicaps ne remettent pas en cause la viabilité de l’individu. Du reste, le risque tératogène, on l’a vu, ne s’exerce pas à 100 % et des malformations identiques peuvent survenir spontanément. Dans ces conditions, peut-on imputer la difformité fœtale de façon systématique au médicament pour décider de l’avortement?
 Peut-on laisser naître des enfants que l’on sait anormaux du fait même de l’erreur humaine ? La défaillance médicale reconnue, peut-on laisser des centaines de familles vivre ce drame au quotidien et pour des années?
Le législateur lui-même se saisit de l’affaire. C’est à la Chambre des Communes qu’un certain nombre de députés déposent un projet de loi autorisant les parents à tuer les enfants nés difformes. Mais le Premier Ministre se refuse à présenter ce projet. Il en va de même pour le droit à l’avortement dans le contexte du thalidomide (50).
Les exemples de détresse individuelle ne manquent pas.
Au cours d’un voyage en Angleterre, une jeune américaine absorbe du DISTAVAL » alors qu’elle est enceinte. Une peur panique la saisit quand elle apprend les méfaits probables du médicament. Ne pouvant légalement pratiquer l’avortement dans son pays, elle se rend bientôt en Suède pour mettre un terme à sa grossesse. Rappelons que le droit à l’avortement a été reconnu en 1973 aux U S.A.et en 1975 en France (44).
Citons encore ce médecin de Liège qui, en mai 1962, rédige selon les réclamations d’une famille entière, une ordonnance de somnifères à fortes doses. Ceux-ci sont administrés par la jeune mère elle-même à son enfant amélique, au 4ème jour de sa courte vie.
Toute la famille et le prescripteur sont écroués. La mère et le médecin sont condamnés (44).
D’autre part, certains revendiquent « le respect de la vie humaine et le droit de vivre pour tous ceux à qui la vie a été donnée» (44).
Le grand public et le monde médical s’interrogent, la presse se passionne.
Le désarroi n’épargne personne.
 les enfants nés et leurs familles
Le taux de survie des enfants du thalidomide est de l’ordre de 2 sur 3, laissant prévoir à l’époque, un nombre croissant d’handicapés moteurs (40).
En juin 1962, l’urgence de la prise en charge de ces enfants est abordée. C’est ainsi que quelques propositions sont formulées: il convient d’établir rapidement un bilan des lésions pour chacune des victimes et d’orienter celles-ci vers un service de chirurgie orthopédique, en vue de corriger les malformations externes. Le port de prothèses doit, en effet, améliorer le quotidien de ces enfants à tout niveau, pratique ou esthétique afin de leur donner le maximum d’indépendance par le biais d’une adaptation optimale. D’autre part, la prise en charge des enfants inclut l’évaluation de leurs besoins chirurgicaux ainsi qu’un soutien psychologique des familles (51).
 Le procès
En mai 1961, l’épouse de Karl Schulte-Hillen, avocat à Hambourg, donne naissance à un enfant présentant les malformations caractéristiques. Six semaines auparavant, la sœur de cet avocat accouchait d’un enfant lui-même atteint. Bien décidé à connaître les tenants et les aboutissants de ces deux tristes événements, Schulte-Hillen prend bientôt contact avec un certain Dr Widukind Lenz. Et nous voici au réel point de départ de l’histoire.
Alors que Lenz poursuit ses investigations, le jeune avocat crée l’association des parents de victimes du CONTERGAN® qui, dès le 15 juillet 1962, porte l’affaire devant les tribunaux contre La Chimie Grünenthal (52).
Après trois ans de procédure judiciaire, la Cour estime l’affaire classée et reconnaît la faible part de responsabilité de la firme pharmaceutique.
Elle précise de plus, qu’un médecin ne peut être tenu responsable d’un dommage imprévisible engendré par un médicament dès lors que celui-ci a été correctement prescrit.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE: GENERALITES SUR LA PHARMACOVIGILANCE
I.HISTORIQUE DE LA PHARMACOVIGILANCE
II. DEFINITION DES PRINCIPAUX TERMES EN PHARMACOVILANCE
III. POURQUOI LA PHARMACOVIGILANCE
III-1. Les dangers liés aux médicaments ou l’iatrogénie médicamenteuse
III-1-1. Rappel
III-1-2. Ampleur du préjudice
III-2. Missions et intérêt de la pharmacovigilance
III-2-1. Mission de la pharmacovigilance
III-2-2. Intérêt de la pharmacovigilance
IV. ORGANISATION DE LA PHARMACOVIGILANCE DANS LE MONDE
IV-1. Au niveau national
IV-1-1. Autorité de réglementation
IV-1-2. Un ou plusieurs centres national ou nationaux de Pharmacovigilance
IV-2. Au niveau international
IV-3. Les partenaires de la pharmacovigilance
V. ORGANISATION DE LA PHARMACOVIGILANCE AU SENEGAL
DEUXIEME PARTIE : PRINCIPAUX CAS DE PHARMACOVIGILANCE
I. LE SCANDALE DU THALIDOMIDE
I-1. Historique du scandale du Thalidomide
I-2. Les conséquences de ce drame
I-2-1. Conséquence du drame du thalidomide pour les enfants
I-2-1-a Le bilan
I-2-1-b La prise en charge
I-2-2. Conséquences directes sur l’utilisation du médicament chez la femme enceinte
I-2-3. Conséquences en matière de recherche biomédicale
I-2-4. Conséquences sur le développement de la pharmacovigilance
I-2-5. Conclusions sur le drame du thalidomide
I-3. L’utilisation actuelle de la thalidomide
II. L’AFFAIRE DU MEDIATOR® (BENFLUOREX)
II-1. Rappel sur les Anorexigènes
II-1-1. Amphétamines et anorexigènes amphétaminiques
II-1-2. Anorexigènes fenfluraminiques : fenfluramine (PONDERAL®) et dexfenfluramine (ISOMERIDE®)
II-2. La chronique des anorexigènes
II-2-1. Mise sur le marché des anorexigènes amphétaminiques et apparition d’effets indésirables graves
II-2-2. Mise sur le marché des anorexigènes fenfluraminiques et apparition d’effets indésirables graves
II-3. Présentation du Médiator
II-4. Historique du Médiator
II-5. Chronique du retrait du Médiator
II-6. Qu’est ce que une valvulopathie
II-7. Les victimes du Médiator
III. CAS DE L’ASSOCIATION DEXTROPROPOXYPHENEPARACETAMOL
III-1. Quelques produits contenants du Dextropropoxyphène
III-2. Pourquoi le Dextropropoxyphène est retiré du marché
III-3. Les conséquences de ce retrait
IV. LE CAS DE L’AVANDIA® (ROSIGLITAZONE)
IV-1. Généralités sur la Rosiglitazone
IV-1-1. Mode d’action
IV-1-2. Efficacité
IV-2. Effets indésirables et retrait
V. LE CAS DU VIOXX® (ROFECOXIB)
V-1. Les effets indésirables graves du VIOXX et du CELEBREX®
V-2.Le retrait du rofécoxib
VI. L’HISTOIRE DU DISTILBENE® (DIEHYLSTILBESTROL)
VI-1. Rappel des faits
VI-2. Les victimes du DES
VI-3. Le retrait proprement dit du DES
VI-4. La polémique juridique de ce retrait
VI-4-1. Aux Etats-Unis
VI-4-2. En France
VI-4-3. Aux Pays-Bas
VII. LE CAS DU METHAQUALONE
VII-1. L’histoire du Méthaqualone
VII-2. Les effets du Méthaqualone
VII-3. Le retrait du Méthaqualone
VIII. LA CERIVASTATINE OU STALTOR®
VIII-1. Causes de retrait de la cérivastatine et les effets secondaires des statines
VIII-2. Les mesures prises par l’AFSSAPS
IX. DISCUSSION DES 8 PRINCIPAUX CAS PRESENTES
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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