Optimisation du traitement de la β-aminophosphine protonée 

Voie B : Synthèse d’aziridiniums par quaternarisation d’aziridines

Nous avons vu précédemment la formation d’ions aziridiniums par S N 2 intramoléculaire d’un groupe partant (alcool activé ou halogène) par une amine tertiaire. Il est également possible d’obtenir ces ions aziridiniums à partir d’aziridines qui sont quaternarisées par l’action d’un agent électrophile (Schéma 11). Les électrophiles mis en jeu peuvent soit être présents sur le même squelette donnant lieu à une réaction de type S N 2 intramoléculaire, soit être une source externe d’agent alkylant donnant lieu cette fois à une S N 2 intermoléculaire.
De Kimpe et al15 ont également exploité cette stratégie pour accéder à des amines β-halogénées. Ils ont donc traité l’aziridine 28 par 1 équivalent de bromures de benzyle diversement fonctionnalisés dans l’acétonitrile pour obtenir les composés β-halogénés escomptés. La particularité de cette réaction est, qu’après quaternarisation de l’aziridine, le contre ion bromure de l’aziridinium va jouer le rôle de nucléophile provoquant l’ouverture de l’ion ponté ( Schéma 14). La régiosélectivité de la réaction est concordante avec les observations que les auteurs ont pu faire dans leurs précédentes recherches sur le sujet . Bien que la réactivité attendue soit l’attaque du nucléophile sur la position la moins contrainte stériquement, il se produit l’inverse lorsque le nucléophile se trouve être l’ion bromure. On peut formuler comme hypothèse que le groupe cyano rendrait davantage électrophile le carbone le plus contraint, favorisant l’attaque de l’ion bromure sur cette position. Les temps de réaction particulièrement longs sont dus à l’étape limitante qui se trouve être la quaternarisation de l’aziridine.

Conclusion

La chimie des ions aziridiniums est attractive de par la modularité des composés obtenus par leurs ouvertures. Comme nous l’avons vu, ces ouvertures et plus particulièrement leur régiosélectivité peuvent dépendre de nombreux facteurs, tels que le solvant, la température et en particulier la nature des nucléophiles.
Les phosphiraniums, auxquels nous allons nous intéresser, sont de primes abords structurellement proches des aziridiniums: un cycle à trois chainons contenant un hétéroatome tétrasubstitué. Cette observation est néanmoins à nuancer car si la structure des espèces est comparable, les structures électroniques des hétéroatomes mis en jeu et donc leur réactivité diffèrent notablement. En nous basant sur les différents modes d’obtention des aziridiniums et leurs conditions d’ouvertures sur le carbone, nous devrions pouvoir extrapoler cette chimie sur les phosphiraniums en prenant en compte les différents facteurs divergents que nous allons à présent étudier dans la partie suivante.

Le phosphore

Dans cette partie, les principales caractéristiques du phosphore seront présentées de façon générale puis de manière plus spécifique, notamment avec l’étude de la réactivité connue des phosphoniums et surtout des phosphiraniums.

Généralités sur le phosphore

L’atome de phosphore appartient à la famille des éléments du groupe XV et a la structure électronique suivante 1s. Les 3 électrons des orbitales 3p sont disponibles pour former des liaisons. Cependant, le phosphore appartenant à la troisième période, ses orbitales 3d sont assez proches énergétiquement des orbitales 3p pour pouvoir intervenir dans de nouvelles liaisons.
Cette possibilité d’extension de ses couches de valence porte ainsi le nombre maximal de liaisons possibles du phosphore à 5.
Le phosphore partage avec l’azote une capacité singulière relative à leur géométrie. En outre, lorsque l’atome d’azote est substitué par trois groupements différents, sa géométrie tétraédrique peut faire apparaitre un élément de chiralité. Cette chiralité est détruite par « l’effet parapluie », c’est-à-dire une inversion sur l’atome d’azote. Celle-ci intervient plus de 1000 fois par seconde et nécessite de fournir une énergie faible de 7.20 kcal.mol -1 . Concernant la chiralité du phosphore on observe les mêmes règles à ceci près que l’énergie nécessaire, pour que « l’effet parapluie » se produise est de 35.8 kcal.mol -1 . Cette énergie est 5 fois plus importante que pour l’azote ; cela permet de bloquer les phosphines arylés à faible température et d’empêcher l’inversion d’une forme à l’autre. Ainsi, il est possible d’avoir des phosphines énantiomériquement pures (Schéma 15) pour lesquelles la chiralité est centrée sur l’atome de phosphore.

Vingt-trois isotopes du phosphore sont connus, incluant toutes les possibilités entre le phosphore 

Eu égard aux valences multiples qu’il est susceptible d’adopter, le phosphore peut exister sous différents états d’oxydation (Tableau 3). On peut remarquer que dans la plupart de ces états d’oxydation, le doublet non liant du phosphore est retrouvé dans la double liaison avec l’oxygène. Il est à signaler que cette propension des composés trivalents du phosphore à former des oxydes pourra se révéler problématique pour la conduite de notre projet dans la mesure où les propriétés nucléophiles du phosphore (donc du doublet non liant) sont requises pour la mise en œuvre de la stratégieproposée pour la formation des phosphiraniums visés.

Les phosphoniums en synthèse

Les sels de phosphoniums quaternaires constituent une classe de composés organophosphorés fondamentaux ayant trouvé de nombreuses applications notamment comme agents de synthèse, Plus récemment, les sels de phosphoniums ont trouvé de nouvelles applications dans le domaine très prisé de la catalyse. Rappelons que l’objectif de cette thèse est de développer une réaction S N 2 d’ouverture de phosphoniums à trois chaînons, centrée sur les carbones du cycle. Des paramètres comme la nucléofugacité du motif phosphonium ou les propriétés acide de Lewis des phosphoniums devraient donc s’avérer prépondérantes. Afin d’illustrer ces deux aspects de leur réactivité, nous avons choisi de présenter des applications catalytiques récentes. Les phosphoniums sont en effet souvent évoqués comme intermédiaires réactionnel dans les cycles catalytiques mettanten jeu des phosphines comme catalyseur nucléophile ou base de Brönsted. Signalons quel’utilisationdes phosphines comme base de Brönsted ou comme ligands de métaux, domaines très vastes,nesera que brièvement abordé. Ils peuvent aussi être directement utilisés sous leur forme cationique, commeorganocatalyseurs de type acide de Lewis (AL) ou catalyseur PTC (catalyse de transfert de phase).

Les phosphines en catalyse

les phosphines comme catalyseurs nucléophiles

Au cours des réactions catalysées par les phosphines, ces dernières se lient de façon covalente au substrat par attaque nucléophile, provoquant la réaction des espèces mises en jeu et exerçant,dans de nombreux cas, un contrôle de la chiralité grâce à leur environnement chiral (géométrie du phosphore ou groupement sur le phosphore). Lors de la séquence, le phosphonium est exclu du substrat soit sous sa forme native permettant un turn-over, soit sous la forme d’un oxyde de phosphine comme dans le cas de la réaction de Wittig ou de Mitsunobu. Il faut cependant noter que dans ce dernier cas, les phosphines en présence sont plus considérées comme des catalyseurs réactifs car elles doivent être utilisées au minimum en quantité stœchiométrique. Notons que, récemment, ont été développés les premiers exemples de telles réactions en régime catalytique que nous ne discuterons pas ici.
Dans ce cadre, une approche régio- et stéréosélective pour la formation de cyclopentènes utilisant une phosphine chirale pour catalyser une cycloaddition [3+2] entre une oléfine électrodéficiente et des allénoates a été développée. Le groupe de Miller a en effet été le premier à utiliser un acide α-aminé multifonctionnel dérivé de phosphine 33 comme catalyseur (Schéma 17). Il a montré notamment que l’allène, racémique ou non, pouvait être sujet à une transformation asymétriquedynamique et cinétique avec une gamme de chalcones.

Les phosphines comme ligands de métaux

Les phosphines se lient à certains métaux par des interactions se produisant grâce au doublet non liant des phosphines (base de Lewis). Ainsi, même si les phosphines ne sont pas quaternaires car non chargées, elles restent fortement liées au métal et peuvent être assimilées à des phosphines quaternaires, donc à des phosphoniums non formellement établis. Ces complexes phosphines métaux ont trouvé d’innombrables champs d’application en catalyse organométallique, notamment énantiosélective, et un domaine très prisé est la catalyse de réactions d’hydrogénation asymétriques.
De tels procédés permettent d’obtenir par exemple des molécules biologiquement actives et représentent des enjeux financiers importants. Les catalyseurs utilisés sont généralement composés d’un métal et de son ligand (Figure 6).

Les phosphoniums en catalyse

Grace à leur orbitales σ* basse en énergie, les sels de phosphoniums ont également commencé à être utilisés comme acide de Lewis, constituant ainsi une nouvelle classe d’organocatalyseur.

En tant qu’Acide de Lewis

Une des particularités des phosphoniums utilisés en tant qu’acide de Lewis est la possibilité d’exploiter leur caractère bivalent. Le groupe de Tian a ainsi montré qu’il est possible de catalyser la cyanosilylation de cétone par des phosphoniums avec de faibles charges catalytiques (1-5 mol %) à température ambiante avec de très bons rendements (Tableau 7). La bivalence de ces catalyseurs est due au cation (phosphonium) et à l’anion (contre-ion). D’après les auteurs, le phosphonium serait responsable de l’activation de type acide de Lewis de la fonction cétone base de Lewis, grâce à ses orbitales 3d, alors que le contre-ion chlorure a été reconnu par le groupe de Ohkuma et al comme étant capable d’activer le nucléophile TMSCN dans le même type de réactions catalysées par LiCl.
Ces hypothèses sont soutenues par les résultats obtenus montrant que le catalyseur est essentiel (entrée 1) et que le cation (phosphonium) et le contre-ion agissent de manière synergique. Le simple changement d’un ion chlorure par un ion bromure (entrées 2 et 3) diminue drastiquement les rendements de même que la variation du phosphonium (entrées 2 et 4). Il ressort donc de cet exemple que, les entités cationique et anionique doivent être choisies et modulées très rigoureusement pourobtenir la réactivité souhaitée.

Conclusion

Pour conclure sur ce chapitre principalement consacré à la bibliographie des oniums, en particulier l’ouverture des oxiraniums, des aziridiniums et ultimement des phosphiraniums, nous allons rappeler les principaux paramètres à prendre en compte pour la mise en œuvre d’une ouverture SN2 C-centrée (Figure 12). Comme il a été montré précédemment, les oxiraniums et les aziridiniums sont très différents des phosphoniums. Comme mentionné précédemment l’azote et l’oxygène sont plus électronégatifs que le carbone, contrairement au phosphore. Dans le cas des époxydes ou des aziridines, la polarisation des liaisons C-O et C-N oriente donc l’attaque des nucléophiles sur les carbones du cycle. Ce phénomène est naturellement accentué en série onium, augmentant l’électrophilie des carbones et facilitant leur ouverture par des nucléophiles. A l’inverse, la polarisation de la liaison C-P défavorise l’attaque d’un nucléophile sur les carbones d’un phosphirane.
Cependant, la question en série phosphonium reste posée. En effet, aucune donnée, à notre connaissance, n’indique si la quaternarisation du phosphore induit une inversion de la polarisation suffisante pour favoriser une attaque centrée sur les carbones. Un autre point de divergence vient de la valence qui, dans le cas des phosphoniums, n’est pas la valence maximale comparée à celle des deux autres types d’oniums ce qui peut faire craindre l’attaque du nucléophile non seulement sur lecarbone mais également sur le phosphore. Le choix des partenaires réactionnels, en particulier les éléments structuraux présents sur le phosphore des phosphiraniums étudiés, sera donc crucial pour limiter l’ouverture sur le phosphore. Par ailleurs, il est important de souligner que le phosphore est un bon nucléophile, ce qui pourrait ainsi poser problème dans le cas de l’ouverture par un nucléophile qui pourrait ensuite se voir éjecter par le phosphore dans le cas de réactions réversibles. Un soin particulier devra donc être porté au choix du nucléophile qui devra présenter des propriétés nucléophiles et nucléofuges appropriées. Nous avons vu la réactivité particulière des phosphoniums et les défis liés notamment à l’oxophilie du phosphore ou à l’instabilité relative de ce type de composé y compris pendant leur synthèse. De même, il y a peu d’information sur l’influence du contre-ion et de l’encombrement stérique, ou encore sur la régiosélectivité lors de l’étape d’ouverture. Cependant, en contrôlant drastiquement tous les paramètres, il devrait être possible d’élaborer une méthode de synthèse classique pour ensuite développer l’étape d’ouverture C-centrée des phosphiraniums.

Synthèse d’ions phosphiraniums

Introduction

Les phosphoniums sont classiquement obtenus par quaternarisation de phosphines tertiaires. Cette quaternarisation s’opère de façon similaire à celle des amines, soit par alkylation/arylation (réaction intermoléculaire) avec un agent électrophile externe (éq 1), soit comme dans le cas plus spécifique de la formation d’ions aziridiniums, par déplacement d’un groupe partant en position  (réaction intramoléculaire) aboutissant à une fermeture de cycle (éq 2) (Schéma 43). Le doublet de la phosphine permet l’attaque de l’électrophile mis en jeu selon un processus de type S N 2 similaire à la quaternarisation des amines tertiaires. Lors de cette étape de quaternarisation, le groupe partant libéré devient le contre ion. Dans une grande majorité d’exemples décrits, le contre ion est souvent un halogénure (chlorure ou bromure) ou un sulfonate de type mésylate, tosylate ou triflate.

Conclusion

Différentes voies d’accès aux ions phosphiraniums ont été étudiées. Une première voie basée sur la cyclisation (S N 2) d’une phosphine judicieusement fonctionnalisée sur le carbone adjacent a montré de nombreuses limites sur le squelette styrènique choisi. Ainsi, bien que plusieurs précurseurs potentiels aient pu être synthétisés (phosphine β-fonctionnalisée par un trichloroacétimidate, un acétate, un fluor, di-bromo/chloro/mésyle/tosyle ou sulfite), aucun n’a permis l’obtention des phosphiraniums correspondants. En revanche, l’étude d’une seconde voie par fonctionnalisation de phosphines cycliques s’est révélée plus intéressante. Dans un premier temps, la synthèse de phosphiranes non substitués a pu être réalisée que ce soit en série tri-tert-butyl ou mésitylphénylphosphine et ce de façon reproductible. Ces mêmes phosphiranes ont par la suite puêtre quaternarisés soit par méthylation à l’aide d’un agent de méthylation soit par arylation électrophile au moyen de sels d’iodoniums en présence d’une catalyse au cuivre(I) conduisant à l’obtention des phosphiraniums recherchés. Dans la suite de ce manuscrit, nous allons nous employer à étudier laréactivité de ces espèces encore mal connues. En particulier, nous nous intéresserons au développement d’une méthode d’ouverture C-centrée de ces espèces et nous tâcherons de dessiner la portée et les limites inhérentes à cette chimie.

Table des matières
Abréviations 
Tables des schémas 
Table des figures
Tables des tableaux 
Introduction générale
Chapitre 1 : Ouverture SN
2 intermoléculaire d’oniums cycliques à 3 chaînons
1- Oniums à trois chaînons communs non phosphorés
1.1- Les oxiraniums
1.1.1- Oxiranium en tant qu’agent alkylant
1.1.2- Ouvertures d’oxiraniums par SN
1.1.3- Conclusion
1.2- Les aziridiniums
1.2.1- Voie A : Synthèse d’aziridiniums par SN
2 après activation d’alcools à partir d’amine tertiaires
1.2.2- Synthèse d’aziridiniums par SN
2 après activation d’halogénures
1.2.2.1- Activation par un acide de Lewis
1.2.2.2- Activation par un sel d’argent
1.2.2.3- Voie B : Synthèse d’aziridiniums par quaternarisation d’aziridines
1.2.3- Conclusion
2- Le phosphore
2.1- Généralités sur le phosphore
2.2- Les phosphoniums en synthèse
2.2.1- Les phosphines en catalyse
2.2.1.1- les phosphines comme catalyseurs nucléophiles
2.2.1.2- Les phosphines comme base de Brönsted
2.2.1.3- Les phosphines comme ligands de métaux
2.2.2- Les phosphoniums en catalyse
2.2.2.1- En tant qu’Acide de Lewis
2.2.2.2- Phosphoniums en tant que Catalyseur de Transfert de Phase (PTC)
2.2.3- Réactivité des phosphoniums méthyléniques
2.3- Réactivité des ylures de phosphoniums
2.4- Ouverture de phosphoniums cycliques
2.4.1- Phosphoniums à 5 chaînons
2.4.2- Phosphoniums à quatre chaînons
2.4.3- Phosphoniums à trois chaînons
2.4.3.1- Synthèse et réactivité – l’état de l’art
2.4.3.2- Structure d’un phosphiranium
3- Conclusion
Chapitre 2 : Synthèse d’ions phosphiraniums 
1- Stratégie par réaction de SN
2 intramoléculaire d’une phosphine tertiaire
1.1- A partir d’un époxyde
1.1.1- Activation sous forme de trichloroacétamidate
1.1.2- Introduction d’un groupe partant phosphoré
1.1.3- Introduction d’un groupe sulfonate
1.1.4- Introduction d’un groupement acétate
1.1.5- Introduction d’un halogène
1.2- A partir d’un alcène
1.2.1- Synthèse de précurseurs di-halogénés
1.2.2- Synthèse de précurseurs dérivés de diols
1.2.3- Essais de cyclisation impliquant des phosphines primaire et secondaire
1.2.4- Conclusion sur la première stratégie de synthèse
2- Stratégie par quaternarisation de phosphiranes
2.1- Synthèse de phosphirane
2.2- Quaternarisation par alkylation
2.3- Quaternarisation par arylation
3- Conclusion
Chapitre III : Ouverture et réactivité des ions phosphiraniums 
1- Ouverture par des nucléophiles oxygénés
1.1- Ouverture par des nucléophiles oxygénés
1.2- Ouverture par différents nucléophiles autres que oxygénés
2- Optimisations de l’ouverture C-Centrée par l’aniline
2.1- Formation sélective du composé de mono-addition
2.2- Formation sélective du composé de di-addition
2.3- Optimisation du traitement de la β-aminophosphine protonée
2.3.1- Par ajout de base
2.3.2- Autres traitements
3- Généralisation
3.1- Diversification par des anilines primaires
3.2- Diversification par des anilines secondaires
3.2.1- Synthèse d’anilines substituées
3.2.2- Réactivité d’anilines secondaires
3.3- Synthèse de composés de type « di-aniline »
3.4- Etude de l’impact de la modulation des Phosphiraniums sur leur réactivité
3.4.1- Modulation de l’aryle de la phosphine
3.4.2- Modulation du squelette carboné
3.4.3- Impact des groupes sur le phosphore
3.4.4- Diversification des contre-ions
4- Etude mécanistique
4.1- Introduction
4.2- Vers une réaction radicalaire ?
4.3- Mécanisme postulé
4.4- Vers une réaction équilibrée ?
4.5- Influence du contre-ion
4.5.1- Exemple de modification de la réactivité de phosphoniums par les contre-ions
4.5.2- Quelle(s) influence(s) sur la réactivité de nos composés ?
4.5.3- Que se passerait-il sans contre-ion ?
4.5.4- Vers une diversification des contre-ions
4.5.4.1- Méthode simple de diversification
4.5.4.2- Utilisation de sels d’argents
4.6- Les effets isotopiques cinétiques, outils de compréhension des mécanismes
4.7- Quelle conclusion sur ce mécanisme ?
5- Développement de la réactivité
5.1- Réactions One-Pot
5.2- Autres agents d’alkylation
5.3- Ouverture par de nouveaux nucléophiles neutres
5.4- Ouverture par des nucléophiles anioniques
5.4.1- Le cas particulier des ions iodures
5.4.2- Autres nucléophiles anioniques testés
Conclusion Générale et Perspectives
EXPERIMENTAL SECTION
1- General remarks
2- Précurseurs de phosphiraniums selon la première voie
3- Phosphiranes, phosphiraniums et dérivés d’ouvertures
4- Résultats en cours de développement

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