Soutenance mémoire
Justification scientifique
Similairement aux AEH, les AE associés aux IEC sont médiés par la bradykinine(48,49).
Contrairement au diagnostic des AE d’origine allergique, le diagnostic d’AE associé aux IEC est souvent retardé, probablement en partie du fait du temps écoulé avant l’apparition de l’AE(50). Un long intervalle (en moyenne 10 ans) entre le début des symptômes et le diagnostic est ainsi observé chez les patients avec un AEH(10). Dans ces 2 formes, les symptômes surviennent à intervalle régulier malgré la présence constante du facteur causal, à savoir l’exposition au médicament dans la première forme et le déficit en C1-INH dans la dernière forme(14). Les crises sont traitées par l’administration précoce d’icatibant, un antagoniste des récepteurs B2 de la bradykinine ou par du concentré de C1-INH dans les AE secondaires aux IEC et dans les AEH(12,13,34,51). Actuellement, il n’y a pas de traitement standard dans les AE secondaires aux IEC et dans les AEH à C1-INH normal (sans mutation du gène qui code pour le facteur 12), bien que plusieurs séries de cas ont décrits l’efficacité d’utilisation hors « Autorisation de Mise sur le Marché » (AMM) d’icatibant et de concentré de C1-INH(37,51).
Plusieurs études rétrospectives ont suggérées des différences dans la présentation clinique des AE secondaires aux IEC et celle des AEH. Les AE associés aux IEC touchent principalement la face et les voies aériennes supérieures ; il y a peu de cas rapportant des douleurs abdominales(1,14,22,52,53). Les AEH montre une prédominance de crises douloureuses abdominales et périphériques, bien que la face et les voies aériennes supérieures peuvent également être touchées(54). De plus, comprendre les différences dans la présentation clinique entre ces 2 formes principales d’AE est particulièrement important pour les patients vus aux urgences.
OBJECTIFS DE L’ETUDE
L’objectif de cette étude rétrospective est de comparer les caractéristiques cliniques et la sévérité associée à ces 2 populations d’AE.
MATERIEL ET METHODES
Type d’étude
L’étude était observationnelle rétrospective monocentrique. Tous les patients consécutifs qui présentaient un AE associé aux IEC ou un AEH qui consultaient notre centre de référence pour la prise en charge des AE à kinines entre 2002 et 2012 ont été identifiés en menant une analyse rétrospective des dossiers. Notre étude respecte les recommandations STROBE pour le report des études observationnelles(43). Tous les patients avec un AE bradykinique suspecté (c’est à dire, non inflammatoire, limité, durant plus de 12 heures, un œdème récurrent souscutané ou sous-muqueux touchant la face, la langue, la gorge et les extrémités en l’absence d’urticaire et de prurit) ont été revus.
Critères d’inclusion
Les critères d’inclusion étaient un diagnostic documenté d’AE secondaire aux IEC ou d’AEH (type I, II). Les patients étaient inclus dans l’étude dès leur première visite au centre.
Les définitions d’AE sont données dans le tableau 1(13,22,35,44,51,55).
Critères de non inclusion
Les critères d’exclusion étaient un diagnostic documenté d’AE d’un autre type : (1) AE allergique associé à un facteur spécifique, (2) AE du à une maladie auto-immune, (3) AE secondaire à un déficit acquis en C1-INH, (4) AE induit par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) qui ne sont pas médiés par la bradykinine, (5) AE secondaire aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2 (ARA2), (6) AEH à C1-INH normal, et (7) AE idiopathique histaminergique (c’est à dire répondant aux antihistaminiques) ou non histaminergique (c’est à dire ne répondant pas aux antihistaminiques) chez des patients avec des niveaux (pondéral et fonctionnel) normaux de C1-INH, sans histoire familiale d’AE et sans mutation sur le gène qui code pour le facteur 12.
Données recueillies
Un médecin entrainé (SC) au diagnostic d’AE bradykinique était en charge de l’inclusion des patients. Il a revu l’ensemble des dossiers des patients, sans connaître l’objectif de l’étude et a collecté : (1) les données cliniques : sexe, âge médian, classification de l’angiœdème (héréditaire type I, II ou III, d’origine médicamenteuse), histoire clinique et familiale de l’angiœdème, fréquence et sites des crises aigues (abdominales, de la face ou laryngée), (2) les données biologiques : niveaux antigéniques et fonctionnels de C1-INH, C4 et C1q, (3) les données génétiques : mutations des gènes SERPING1 et F12. La collection et la saisie des données ont été réalisées à l’aveugle de l’hypothèse testée. L’investigateur principal (NJ) a vérifié la base de données.
Une crise grave était définie par une douleur abdominale avec un score de douleur > 5 sur l’échelle visuelle analogique (EVA) et/ou un œdème de la face et/ou un œdème laryngé(13).
Un recours aux urgences était défini comme une visite durant moins de 24 heures sans admission. Un œdème du larynx était défini par une dysphonie et/ou une dysphagie et/ou une dyspnée laryngée.
Analyse statistique
Les résultats sont exprimés en médiane (25 ème -75 ème percentile) pour les variables quantitatives et en nombre (pourcentage) pour les variables qualitatives. Les caractéristiques des patients ont été testées par un test du chi-2 pour les paramètres qualitatifs et un test de Mann-Whitney pour les paramètres quantitatifs. Les caractéristiques des crises ont été analysées à l’aide de la régression logistique utilisant des équations d’estimation généralisées en raison des données corrélées (dues à la présence de plusieurs crises chez un même patient).
Le modèle multivarié final a été sélectionné par une sélection de variables pas-à-pas ascendante.
Tous les tests statistiques ont été bilatéraux et une valeur de p < 0,05 est considérée statistiquement significative. Les analyses statistiques ont été effectuées par le logiciel R 2.15.1.
Cette étude était hors champ de la loi Huriet et n’a pas nécessité le recueil d’un consentement éclairé du patient. Aucune modification de la prise en charge médicale habituelle n’était imposée. L’étude a été approuvée par le comité de protection des personnes (CPP) Ile de France 10.
RESULTATS
Caractéristiques démographiques
Un total de 154 patients consécutifs s’est présenté aux urgences avec un AE sans urticaire ou prurit ; 98/154 patients étaient exclus pour des raisons montrées dans la figure. Cinquantesix patients, incluant 25 patients présentant un AE secondaire aux IEC et 31 patients atteints d’AEH ont été étudiés (Figure). La cohorte étudiée incluait 24 (43%) hommes. Les patients avec un AE associé aux IEC étaient significativement plus âgés que les patients atteints d’AEH [67 (58-72) vs. 39 (25-56) ; p < 0.001].
Une histoire familiale d’AE était présente chez 25/31 (81%) patients atteints de type I et type II. L’analyse génétique a confirmé le diagnostic chez les patients sans histoire familiale d’AE. Vingt-trois (92%) patients avec un AE associé aux IEC et 18 (58%) patients atteints d’AEH ont eu recours aux urgences pour une crise d’AE (p = 0.03). Un total de 31 patients issus de 22 familles atteintes d’AEH ont été évaluées.
Les caractéristiques des 25 patients avec un AE associé aux IEC sont données dans le tableau 2. Cinq (20%) patients étaient d’origine africaine. Tous les patients présentant un AE associé aux IEC ont eu un dosage du C1-INH pondéral et de son activité fonctionnelle. Ces dosages étaient normaux.
MATERIEL ET METHODES
Type d’étude
L’étude était observationnelle prospective multicentrique. Tous les patients consécutifs ayant consultés dans 4 services d’urgences entre Janvier 2011 et Décembre 2013 ont été inclus.
Les services d’urgences étaient associés aux centres de référence pour les angiœdèmes à kinines du même hôpital. Les centres de références pour les angioedèmes à kinines ont été labellisés en 2006 par le ministère de la santé. L’objectif du réseau de centres de référence est d’améliorer l’accès à la prise en charge diagnostique et thérapeutique des patients atteints d’HAE. Ce réseau est composé de 13 centres de référence. En Décembre 2010, tous les centres de référence ont été invités à participer à l’étude. Parmi eux, quatre ont accepté de participer (Bondy, Grenoble, Lille et Paris). Les quatre centres participants ont un programme d’éducation thérapeutique qui comprend : des recommandations pour l’instauration d’un traitement systématique des crises aigues graves, des recommandations pour un traitement prophylactique des récidives et une éducation, par une infirmière, à l’auto-administration des traitements spécifiques en cas de crise(9,46,57). Les patients disposent d’une carte « maladie rare » où sont notés : les coordonnées du médecin référent, les traitements d’urgence et au long cours. Les 4 services d’urgence associés au service expert sur l’angiœdème disposaient de fiches réflexes sur la prise en charge de l’angiœdème héréditaire permettant une réponse adaptée 24h/24 les 365 jours de l’année. Notre étude respecte les recommandations STROBE pour le report des études observationnelles (43).
Définitions
Localisation des crises
Atteinte de la face si œdème d’une ou des lèvres et/ou d’une ou des joues et/ou d’une ou des paupières. Atteinte des voies aériennes supérieures si œdème laryngé et/ou macroglossie UHCD : unité d’hospitalisation de courte durée (hospitalisation de moins de 24h)
Analyse statistique
Les variables quantitatives sont exprimées sous la forme de médiane avec l’espace interquartile et les données qualitatives sont exprimées sous la forme de nombres avec leur pourcentage. Les variables associées à une hospitalisation étaient identifiées en utilisant un modèle de régression logistique basé sur des équations d’estimations généralisées, compte tenu du fait que les patients pouvaient avoir plusieurs crises. Une analyse multivariée a été réalisée avec une sélection pas à pas des variables avec le sexe, l’âge, le type de crises et le traitement comme variables candidates. Tous les tests étaient bilatéraux et une valeur de p < 0,05 est considérée comme significative. Les analyses étaient réalisées avec le logiciel R (R FoundationR 2.15.1)
Aspects éthiques
L’étude a été approuvée par le Comité de Protection des Personnes d’Ile de France 10. Un consentement signé n’était pas nécessaire en accord avec la loi française. Une information systématique aux patients était donnée sur le déroulement de l’étude. Aucune opposition n’a été observée.
RESULTATS
Caractéristiques des patients
Cinquante-sept crises chez 29 patients (Figure 1) étaient analysées parmi lesquelles 17 (30%) ont abouti à une hospitalisation. Les caractéristiques des patients sont données dans le tableau 2. Une majorité de patients consultant aux urgences étaient des femmes. L’âge médian des patients était inférieur à 30 ans avec un diagnostic récemment porté dans une majorité des cas. L’angiœdème héréditaire avec déficit en C1-INH (type I, II) était prépondérant. Huit (62%) patients avec C1-INH normal avait une mutation du gène codant pour le facteur Hageman. Cinq avaient un AEH d’origine inconnu (c’est à dire une histoire clinique compatible, un membre de la famille présentant des symptômes, des niveaux de C1-INH plasmatiques et fonctionnels normaux). Chez ces 5 patients, les crises étaient déclenchées par la pilule contraceptive ou une grossesse. Dix (34%) patients avaient déjà consulté aux urgences l’année qui précédait sa venue actuelle, 6 (21%) avaient déjà été hospitalisé en réanimation et 3 (10%) avaient déjà eu un contrôle des voies aériennes supérieures (intubation chez 2 patients et trachéotomie chez 1 patient). Dix-sept (58%) patients avaient un traitement au long cours, avec un androgène (n = 3) ou de l’acide tranexamique (n = 14), au moment du passage aux urgences sans toutefois être traité par concentré de C1-INH en prophylaxie.
INTERPRETATION DES RESULTATS
La prévalence de l’hospitalisation chez les patients victimes d’une crise aigue d’angiœdème héréditaire est élevée dans notre étude (taux de 30%). Les principaux facteurs de risque associés à une hospitalisation étaient une atteinte de la face et du larynx. L’auto-administration d’icatibant au domicile était, au contraire, associée à une diminution du risque.
L’œdème laryngé est le facteur le plus significatif dans cette étude, qui touche au moins une fois la moitié des patients avec un AEH dans leur vie. Son incidence est élevée (32% des crises à l’arrivée). La relation entre œdème laryngé et consultation aux urgences est connue(40), comme celle, décrite dans 2 études, avec l’hospitalisation ultérieure après recours aux urgences (2,59). L’œdème de la face, avec une incidence encore plus élevée (49%) que l’œdème laryngé, était aussi un facteur de risque significatif pour l’hospitalisation. L’œdème de la face n’était jamais suivi d’un œdème laryngé dans cette étude au contraire de l’étude rétrospective de Bork(54) dans laquelle elle précédait un œdème laryngé dans 29% des crises. Ceci provient du fait que tous les épisodes de notre étude étaient traités par concentré de C1-INH ou icatibant chez nos patients. Les œdèmes laryngés et de la face sont des critères indépendants de sévérité associés à l’hospitalisation et concourent à la morbidité et au poids économique de la maladie(29). Bien que l’incidence de la macroglossie était aussi élevée dans notre étude (16%), elle était un facteur de risque significatif pour l’admission seulement en analyse univariée et pas en analyse multivariée. L’incidence des crises douloureuses abdominales (40%) et des œdèmes des extrémités (14%) était plus faible dans cette étude que dans les études antérieures(90%) (12,35).
L’incidence des œdèmes laryngés et de la face était considérablement plus élevée dans notre étude que dans une étude prospective ouverte non contrôlée (32% versus 5% et 49% versus 4%, respectivement) et dans une large série(54). Les explications possibles pour expliquer cette différence étaient une large proportion d’AEH de type II et de cause inconnue, qui est connu pour ces symptômes et la sélection des patients les plus graves dans notre étude puisque certaines crises ont dû se résoudre après traitement spécifique à domicile. Dans la large série, toutes les crises ont été traitées par du concentré de C1-INH à l’hôpital indépendamment du site de la crise (12). Aucun patient de notre étude n’est décédé ou a nécessité un contrôle des voies aériennes supérieures durant le suivi, tandis que dans une étude sur 728 patients atteints d’AEH conduite avant l’introduction des traitements spécifiques d’urgence, le taux de mortalité par asphyxie secondaire à un œdème laryngé était élevé (70 des 214 patients décédés)(11).
L’injection sous-cutanée d’icatibant au domicile est retrouvée, pour la première fois, comme un facteur protecteur vis à vis de l’hospitalisation après une crise aigue d’AEH. Dans 33% des crises aigues non hospitalisées, l’auto-administration d’icatibant par le patient était réalisée précocement à domicile. Dans le but de diminuer les hospitalisations au cours des crises aigues d’AEH, nous recommandons d’utiliser précocement l’icatibant en auto-administration à domicile. Dans notre étude, l’auto-administration à domicile de concentré de C1-INH n’était pas associée à une sortie des urgences après une crise aigue d’angiœdème héréditaire. Ceci provient probablement du fait que trop peu de crises (9%) ont reçu du concentré de C1-INH au domicile. Les résultats retrouvés sur l’icatibant dans notre étude confirment ceux d’une étude prospective dans laquelle 97 patients atteints d’AEH étaient traités en auto-administration (60).
Dans cette étude, les patients éduqués à l’auto-administration systématique ont réussi à reconnaître leurs crises aigues, et ainsi à se traiter afin d’éviter hospitalisation(60). L’autoadministration de C1-INH a pourtant montré son efficacité(61). Dans une étude de faisabilité et d’efficacité chez 31 patients atteints d’AEH, le délai du début de crise au début du traitement était significativement raccourci après entrainement à l’auto-administration (62). De plus, les durées entre le début de crise et début d’amélioration des symptômes et la fin complète des symptômes étaient significativement diminuées dans le groupe de patients auto-traités(62).
Dans cette étude, la contribution relative des 2 facteurs de risque (atteinte laryngé et de la face) dans la décision d’hospitalisation varie probablement selon les circonstances d’arrivée.
Les circonstances d’arrivée ont pu masqué d’autres facteurs influant. Arriver avec des secours spécialisés n’était pas nécessairement associé à une sévérité de l’atteinte et n’était pas un facteurde risque. Au contraire, arriver avec des secours spécialisés a pu protéger de l’hospitalisation en débutant précocement un traitement spécifique dans un certain nombre de cas. Toutefois, le nombre d’arrivées par secours spécialisés était trop faible pour analyser leur effet sur lamorbidité.
Le délai médian entre le début de crise et l’arrivée aux urgences était relativement long (5,6 heures) mais celui entre l’arrivée aux urgences et l’administration du traitement spécifique était seulement de 14 minutes. Le management optimal des patients pourrait encore contribuer à diminuer le temps nécessaire à l’administration des traitements spécifiques depuis le début d’une crise et ce d’autant qu’il permet une résolution plus rapide des crises dans 2 études antérieures(63,64). La mise en place, par les urgentistes, de recommandations de traitements systématiques des crises aigues associées à des fiches réflexes donnent de bons résultats dans notre étude sur le délai entre le 1 er contact médical (arrivée aux urgences ou secours préhospitaliers) et l’administration des traitements. Toutefois, une meilleure éducation des patients pourraient réduire le délai du début de crise au 1 er contact médical. Ce délai long entre le début de crise et le 1 er contact médical indique que les patients hésitent encore avant de se traiter.
Nous relevons plusieurs limites dans notre étude. La principale est le petit nombre de crises d’AEH étudiées. Les points forts de notre étude sont le recueil prospectif et standardisé des événements qui ont conduit à l’hospitalisation (type des crises, traitements et délais de prise en charge). Toutefois, ces résultats ne peuvent pas être généralisés à toutes les crises aigues d’AE, comme les plus sévères, pour lesquelles une admission directe en réanimation est nécessaire et sur lesquelles les auteurs n’ont pas d’information.
En conclusion, la plupart des patients ont recours aux urgences car ils sont en rupture de traitement et ne connaissent pas l’auto-administration des traitements spécifiques d’urgence.
Le traitement à domicile par icatibant pourrait éviter l’hospitalisation. Les atteintes laryngée et de la face sont des facteurs de risque associés à une hospitalisation lors des crises aigues d’AEH.
Les soins apportés aux patients présentant des crises aigues d’AEH devraient être améliorés par la mise en place de recommandations de traitement systématique à l’arrivée aux urgences. Une étude prospective est nécessaire pour évaluer l’impact de mesures qui pourraient réduire letemps entre le début de crise et le 1 er contact médical.
Analyse statistique
Les variables quantitatives étaient données en médiane avec leur intervalle interquartile (IQR) et les variables qualitatives en nombres et pourcentages. Pour les variables qualitatives, les différences étaient observées par le test du chi-2 ou par le test exact de Fischer si les critères de validation n’étaient pas réunis. Les variables associées à l’admission hospitalière à partir des urgences étaient identifiées en utilisant un modèle de régression logistique. Une analyse multivariée a été réalisée avec une sélection pas à pas des variables : sexe, âge, sites de crises, et traitement. Tous les tests étaient bilatéraux. Une valeur de p < 0.05 était considérée comme significative. Nous avons utilisé le logiciel R 2.15.2 (R foudation, Vienne, Autriche).
Les crises aigues nécessitant une hospitalisation après passage aux urgences étaient comparées aux crises aigues ne nécessitant pas d’hospitalisation.
Aspects éthiques
L’étude a été approuvée par le Comité de Protection des Personnes d’Ile de France 10. Un consentement signé n’était pas nécessaire en accord avec la loi française. Une information systématique aux patients était donnée sur le déroulement de l’étude. Aucune opposition n’a été observée.
RESULTATS
Caractéristiques des patients
Au total, 127 patients se sont présentés dans un des 4 services d’urgence avec une crise aigue d’AE (Figure 1). Sur ces 127 patients, 65 n’étaient pas éligibles pour l’étude (29 cas d’AEH, 32 cas d’AE idiopathique histaminergique et 4 cas d’AE acquis par déficit en C1-INH).
L’ensemble des 62 patients éligibles avaient un AE associé aux IEC et étaient inclus dans l’étude (tableau 1).
INTERPRETATION DES RESULTATS
Dans notre étude des patients avec un AE secondaire aux IEC, le taux d’admission hospitalière à partir des urgences était élevée (42%) et était associé avec 2 facteurs indépendants, à savoir, l’atteinte laryngée (avec une incidence de 24%) et la progression de l’œdème à l’arrivée aux urgences (avec une incidence de 32%). Deux études ont déjà décrits une association entre œdème laryngé secondaire à un AE secondaire aux IEC et admission hospitalière à partir des urgences, mais elles étaient rétrospectives(1,22). A notre connaissance, il s’agit de la première étude qui analyse la progression de l’œdème à l’arrivée aux urgences lors d’épisodes d’AE secondaire aux IEC. Notre incidence de 24% d’atteinte laryngée dans notre étude était à la moyenne de l’intervalle rapporté dans les séries précédentes d’AE associé aux IEC (2-59%) (tableau 4)(1,14,15,22,25–27). Aucun patient n’est décédé d’asphyxie secondaire à un œdème laryngé et seulement un patient, en détresse respiratoire à l’arrivée, a nécessité un contrôle des voies aériennes supérieures avant que l’administration d’icatibant ne soit possible. Le taux de morbimortalité par asphyxie n’est pas négligeable mais tend à être plus bas dans les études prospectives(25,26) que dans les études rétrospectives(1,27).
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Table des matières
LISTE DES ABBRÉVATIONS
INTRODUCTION
PROBLÉMATIQUES
1. MORBI-MORTALITE ASSOCIEE AUX ANGIŒDEMES BRADYKINIQUES
1.1. Morbi-mortalité liée à l’angiœdème héréditaire
1.2. Morbi-mortalité liée aux angiœdèmes liés aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
1.3. Impact médico-socio-économique
2. OPTIMISATION DES STRATEGIES DE PRISE EN CHARGE DES ANGIŒDEMES BRADYKINIQUES
2.1. Les thérapeutiques spécifiques d’urgence
2.2. Quel impact aux urgences ?
3. HYPOTHESE TESTEE DANS NOTRE TRAVAIL
PROBLÉMATIQUE 1
FACTEURS ASSOCIES À UNE HOSPITALISATION EN REANIMATION DES ANGIŒDEMES BRADYKINIQUES
1. OBJECTIFS DE L’ETUDE
2. MATERIEL ET METHODES
3. RESULTATS
4. INTERPRETATION DES RESULTATS
PROBLÉMATIQUE 2
COMPARAISON DE LA SEVERITE DES CRISES DES ANGIŒDEMES BRADYKINIQUES : ANGIŒDEMES SECONDAIRES AUX INHIBITEURS DE L’ENZYME DE CONVERSION DE L’ANGIOTENSINE ET ANGIŒDEME HEREDITAIRE
1. OBJECTIFS DE L’ETUDE
2. MATERIEL ET METHODES
3. RESULTATS
4. INTERPRETATION DES RESULTATS
PROBLÉMATIQUES 3
FACTEURS ASSOCIES A UNE HOSPITALISATION DES CRISES D’ANGIŒDEME HEREDITAIRE
1. OBJECTIFS DE L’ETUDE
2. MATERIEL ET METHODES
3. RESULTATS
4. INTERPRETATION DES RESULTATS
PROBLÉMATIQUE 4
SEVERITE DES CRISES, TRAITEMENT ET FACTEURS ASSOCIES A UNE HOSPITALISATION DES ANGIŒDEMES SECONDAIRES AUX INHIBITEURS DE L’ENZYME DE CONVERSION
1. OBJECTIFS DE L’ETUDE
2. MATERIEL ET METHODES
3. RESULTATS
4. INTERPRETATION DES RESULTATS
PROBLÉMATIQUE 5
CONSEQUENCES SUR LA MORBIDITE HOSPITALIERE ET SUR L’IMPACT SOCIO-ECONOMIQUE D’UNE CENTRALISATION DES APPELS POUR UNE CRISE D’ANGIŒDEME HEREDITAIRE
1. OBJECTIFS DE L’ETUDE
2. MATERIEL ET METHODES
3. RESULTATS
4. INTERPRETATION DES RESULTATS
CONCLUSION ET PERSPECTIVES
AUTRES PUBLICATIONS ET TRAVAUX
I. CONCERNANT LES ANGIŒDÈMES BRADYKINIQUES
II. NE CONCERNANT PAS LES ANGIŒDÈMES BRADYKINIQUES
III. PROJETS EN COURS
BIBLIOGRAPHIE
