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Classification selon l’action clinique (48,55)
La classification de Lambert et Revol (1960)
Après la définition du neuroleptique proposée par Delay et Deniker, Lambert et Revol proposent une classification en 1960 qui représente les neuroleptiques sur un axe horizontal allant du pôle « sédatif » au pôle « incisif ». Le terme incisif employé par Lambert, signifie littéralement que ces médicaments sont capables de « couper » les symptômes positifs.
Les molécules les plus sédatives sont représentées à l’époque par la cyamémazine (Tercian®) et la lévomépromazine (Nozinan®). Leurs effets indésirables prédominants sont les effets neurovégétatifs. L’halopéridol commercialisé sous le nom d’Haldol® est la molécule ayant le plus d’effet incisif. Les manifestations extrapyramidales constituent son principal effet indésirable. L’histogramme proposé par Delay et Deniker en 1961
En 1961, les médecins Delay et Deniker proposent un histogramme représentant les trois types d’actions des neuroleptiques :
Ø Action sur l’excitation avec effet sédatif recherché par antagonisme H1 associé à des effets secondaires indésirables végétatifs et une somnolence
Ø Action sur les hallucinations et les délires avec un effet antipsychotique par antagonisme D2 associé à des effets secondaires indésirables tels que l’akinésie, l’hypertonie et l’asthénie
Ø Action sur la léthargie ou inertie par antagonisme D2 avec pour effet secondaire indésirable l’hyperkinésie
Classification de Deniker et Ginestet en 1971
Cette classification distingue selon un axe vertical l’effet sédatif à l’effet désinhibiteur de ces neuroleptiques :
Ø Les sédatifs : lévomépromazine (Nozinan®) ou chlorpromazine (Largactil®) par exemple aux effets neurovégétatifs les plus fréquents.
Ø Les moyens : propériciazine (Neuleptil®) ou thioridazine (Melleril®) aux actions thérapeutiques et indésirables limitées. Ils présentent une action anxiolytique et ont peu d’effets antipsychotiques.
Ø Les polyvalents : halopéridol (Haldol®), pipotiazine, fluphénazine qui ont une action antipsychotique dominante. Ils ont soit une propriété sédative soit une propriété désinhibitrice plus marquée qui se rajoute à l’effet antipsychotique.
Ø Les désinhibiteurs : sulpiride (Dogmatil®). Les effets indésirables dominants sont les troubles hyperkinétiques3.
Les antipsychotiques de 2e génération
Histoire et principe d’action (7,47–49,51,53,61)
Nous avons pu constater que la difficulté du traitement consiste à moduler l’activité dopaminergique en fonction des aires cérébrales où est observée soit une hyper ou une hypoactivité. C’est pourquoi au cours des années 1960, une nouvelle génération d’antipsychotiques a été mise à la disposition des psychiatres.
Les nouvelles molécules se distinguent de leurs prédécesseurs grâce à leur profil de liaison privilégiant d’autres récepteurs que les récepteurs D2 et permettant une action antipsychotique en s’affranchissant des effets latéraux neurologiques liés au blocage D2 sur la voie nigrostriatale. (49,51,53) C’est pour cette raison que la terminologie des neuroleptiques change et les anciennes molécules sont ainsi qualifiées de neuroleptiques classiques et les suivantes d’atypiques ou encore d’antipsychotique de seconde génération (ASG). Cette nouvelle dénomination repose sur de nouvelles propriétés pharmacologiques (7,49,61) dont :
Ø un agonisme partiel D2 : agit comme un agonisme sans présence du ligand naturel et comme un antagoniste en sa présence
Ø une dissociation rapide de la liaison au récepteur D2 : l’agent chimique se lie au récepteur de facçon transitoire ce qui réduit les symptômes positifs tout en limitant les effets secondaires neurologiques
Ø un antagonisme des récepteurs D3 ou D4 ce qui augmenterait l’action sur les symptômes négatifs (observé particulièrement avec la clozapine)
Ø Un antagonisme des récepteurs 5-HT2 ou 5-HT3 (beaucoup plus important que pour les 1ères génération) qui a pour dopaminergique par diminution secondaires liés au niveau nigro déficitaires
conséquence l’augmentation de la libération de l’antagonisme D2 ce qui limite les effets striatal et améliore les symptômes cognitifs et
Ø Un agonisme 5HT1A qui a pour conséquence l’augmentation de la libération de dopamine et de glutamate et produit des effets similaires à l’antagonisme 5HT2
C’est la clozapine qui a ouvert le bal des antipsychotiques atypiques. Introduite en 1972 avant d’être retirée du marché en raison de son importante toxicité hématologique en 1975, elle fut réintroduite en 1988 grâce aux travaux de Kane sur son intérêt dans certaines schizophrénies résistantes.
D’autres principes actifs aux propriétés atypiques sont apparus au cours des années 1990 et 2000, dérivant de la clozapine ou non.
Effets indésirables des neuroleptiques et antipsychotiques
La voie mésocorticale favorise les performances du lobe préfrontal pour tout ce qui concerne le déclenchement et la planification d’actions volontaires ainsi que certaines activités mnésiques et processus attentionnels. (62) Son hypofonctionnement dans la schizophrénie est donc à l’origine des symptômes négatifs et cognitifs, eux-mêmes même aggravés par l’antagonisme D2.
Les fibres nerveuses de la voie nigro-striée contrôlent les fonctions motrices. Lorsqu’il y a une diminution de la concentration en dopamine au niveau de celle-ci, une perturbation des mouvements se déclenche, ce qui entraîne l’apparition d’une maladie de Parkinson. (62) Les neuroleptiques, agissant principalement par antagonisme du récepteur D2, peuvent par le même mécanisme provoquer un syndrome pseudo-parkinsonien.
Enfin, la voie tubéro-infundibulaire est retrouvée entre l’hypothalamus et la partie antérieure de l’hypophyse. L’effet des antipsychotiques sur cette voie entraîne une diminution de l’effet inhibiteur sur la sécrétion, de prolactine normalement exercée par la dopamine au niveau de l’hypophyse. (62)
Les effets des neuroleptiques sont complexes car ils ne peuvent se réduire à leur antagonisme sur les récepteurs D2 même si celui-ci est commun à toutes les molécules. En effet tous possèdent un profil d’action spécifique sur d’autres récepteurs cérébraux qui sont également responsables des effets indésirables associés à ces médicaments. (49,51,52,61–63) Il s’agit notamment d’antagonismes sur les récepteurs :
Ø muscariniques M1 et M2
Ø histaminiques H1
Ø adrénolytique α1
Ø sérotoninergiques 5HT2
Effets indésirables psychiques
Tous les neuroleptiques provoquent des effets neurologiques plus ou moins marqués selon leur puissance sur les symptômes psychotiques. Le blocage des récepteurs H1 et a1 induit une sédation. Le blocage des récepteurs D2 de la voie mésolimbique et méso-corticale peut induire une indifférence affective et psycho-motrice et un état dépressif. (52,64) Dans le but de réduire les risques d’agressivité et d’agitation ces effets provoquent à contrario une absence d’intérêt ou de préoccupation par rapport à certains aspects de la vie affective, sociale ou physique accompagnée d’une diminution de l’initiative motrice avec rareté et lenteur des mouvements.
Des effets psychodysleptiques4 avec confusion et des réactivations anxieuses sont aussi observées. (49)
Ces phénomènes sont largement retrouvés avec l’emploi des phénothiazines aliphatiques, pipérazinées et de butyrophénones. C’est de loin la somnolence qui est très caractéristique des neuroleptiques de 1ère génération et notamment avec la chlorpromazine de faible puissance et donc utilisée à haute dose, ce qui augmente la sédation. (65)
Effets indésirables neurologiques : syndrome extrapyramidal
L’antagonisme dopaminergique D2 est à l’origine des effets cliniques recherchés mais aussi de l’apparition des signes neurologiques extrapyramidaux et ceci par la voie dopaminergique nigro-striée. L’activité des neurones dopaminergiques de la voie nigro-striée inhibent l’activité d’interneurones cholinergiques du striatum, dont l’effet propre est d’augmenter le tonus musculaire. La disparition de cet effet inhibiteur de la dopamine par le neuroleptique provoque un excès de sécrétion d’acétylcholine ce qui provoque une augmentation du tonus musculaire.
Les neuroleptiques sont responsables de quatre principaux symptômes extrapyramidaux dont le plus connu est le syndrome parkinsonien. (65) Celui-ci se caractérise par :
Ø de l’akinésie se traduisant par une lenteur dans l’initiation d’un mouvement voire une impossibilité à la réalisation et de la bradykinésie qui correspond à une lenteur dans l’exécution des mouvements.
Ø des tremblements de repos
Ø une démarche aléatoire et courbée
Ø une hypertonie ou rigidité musculaire prépondérante dans les bras et les épaules
On retrouve également des réactions dystoniques qui sont des contractures ou spasmes musculaires responsables de dyskinésies. Celles-ci désignent des mouvements anormaux tels que des troubles de la déglutition, une hyper salivation, un besoin de piétiner avec une incapacité à rester en position assise, un plafonnement du regard etc.
L’akathisie est le troisième principal symptôme décrit comme un sentiment d’agitation intérieure ressentie par les patients, qui peut se manifester par une stimulation excessive ou une impossibilité à rester immobile pendant un certain temps. Il est délicat de différencier l’akathisie de l’anxiété psychiatrique dont les patients souffrent mais celle-ci est bien provoquée par l’antipsychotique et peut-être contrôlée par un béta bloquant. (49,65)
Enfin une dyskinésie tardive peut apparaître à long terme avec le traitement antipsychotique et celle-ci est irréversible. (65) Le tableau clinique retrouve deux modèles :
Ø un syndrome oro facial ou bucco lingo masticateur avec mâchonnements, protusion, mouvements vermiculaires de la langue, grimaces, claquement de la langue et lèvres, essoufflement
Ø un syndrome axial et périphérique plus rare avec des mouvements de balancement, une protusion du bassin ou rotation du tronc, un dandinement, des anomalies oeso-pharyngées et respiratoires.
Les symptômes les plus marquants de la dyskinésie tardive sont surtout des secousses journalières myocloniques, des dystonies, et des tics. Ceux-ci sont intermittents mais diminuent au repos, pendant le sommeil et lors de tout geste volontaire. (49) Le traitement peut alors être revu à la baisse mais le caractère définitif de ces troubles fait que la baisse des posologies n’a un effet que très peu marqué sur l’amélioration des symptômes. (65) Les dystonies et akathisies apparaissent en général en quelques jours et le syndrome parkinsonien complet se met en place pendant les trois premières semaines après avoir commencé le traitement. (52)
C’est avec les traitements de première génération et notamment l’halopéridol que les troubles extrapyramidaux sont les plus susceptibles de se produire avec une fréquence supérieure à 10% selon les données du résumé des caractéristiques du produit (RCP). (66,67)
Les études et méta analyses5 sur la comparaison de l’efficacité et de la tolérance des APG et ASG relatées par le rapport de la commission de transparence de l’HAS concluent à une moindre survenue de symptômes extrapyramidaux, akathisie ou mouvements anormaux concernant les ASG. (67) Aucune différence significative entre eux ne ressort particulièrement La clozapine, la rispéridone et l’olanzapine sont ceux où ce phénomène serait le moins observé. (65,67) La quétiapine et l’amisulpride auraient un taux de survenue comparable aux APG de faible puissance.
Le traitement immédiat, symptomatique, du syndrome parkinsonien et des dystonies aiguës implique l’administration de correcteurs anticholinergiques qui vont induire une hypoactivité des neurones cholinergiques. Parmi eux on retrouve :
Ø La tropatépine contenue dans la spécialité LepticurÒ
Ø Le bipéridène contenue dans la spécialité Akineton Ò
Ø Le trihéxyphénidyle contenue dans les spécialités ArtaneÒ et Parkinane retardÒ
Leur action est concentrée sur les tremblements, l’hypertonie et les dystonies. Ces médicaments s’avèrent malheureusement légèrement sédatifs et accentuent les troubles anti-cholinergiques déjà présents tels que la sécheresse buccale, la constipation, la dysurie. (49)
Effets cardiaques
Tous les neuroleptiques de première comme de seconde génération exposent au risque de trouble du rythme cardiaque grave (torsade de pointe, fibrillation ventriculaire) du fait de l’allongement de l’intervalle QT. (1) La valeur maximale de l’intervalle QT corrigé (QTc) se situe entre 440 et 460 ms et le risque d’arythmie ventriculaire devient important lorsque le QTc dépasse 500 ms. (68) Les antipsychotiques favorisent également les complications études pragmatiques CATIE, CUTLASS, EUFEST cardiovasculaires telles que les tachycardies ventriculaires polymorphes, les infarctus du myocarde, les accidents vasculaire cérébral, et les artériopathies des membres inférieurs, elles-mêmes aggravées par le syndrome métabolique. (64) Enfin ces troubles peuvent provoquer des torsades de pointes, pouvant être elles même responsables d’une mort subite par fibrillation ventriculaire.(64,68–71)
Le risque de prolongation de l’intervalle QT est soumis à un certain nombre de facteurs qui doivent être connus lors de la prescription d’un traitement antipsychotique (68). A savoir :
Ø La dose de l’antipsychotique utilisé (64)
Ø La co-prescription de médicaments susceptibles de provoquer un allongement de l’intervalle QT (64,68,69) (cf partie 3.3.1)
Ø L’association avec des médicaments inhibant le cytochrome P450 qui diminue le catabolisme de certains antipsychotiques
Ø Des causes endogènes : syndrome du QT long congénital, âge élevé, sexe féminin, troubles hydroélectrolytiques, affections cardiaques existante, hypothyroïdie, antécédents d’accidents neurologiques (68)
Le risque cardiaque des APG est décrit dans les années 1990. (72–74) Plusieurs cas de torsades de pointe sont décrits et le risque d’arythmie cardiaque lié à l’allongement de l’intervalle QT commence à être pris en compote. C’est le 6 novembre 2001, à la suite d’une enquête de pharmacovigilance sur l’allongement de l’intervalle QT que l’agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) diffuse aux praticiens de nouvelles recommandations concernant l’utilisation des antipsychotiques en donnant une liste de 12 neuroleptiques susceptibles de prolonger l’intervalle QT et d’entrainer des torsades de pointe, et dont l’association est déconseillée. Elle concerne la chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine, amisulpride, sulpiride, tiapride, dropéridol, halopéridol, pimozide. (68,69)
Concernant les ASG les avis divergent concernant le risque cardiaque. Certaines études objectivent un risque d’allongement de l’intervalle QT très élevé, (64,75–78) voire plus important que pour les APG mais restent plus mitigées concernant une réelle implication « future » dans une arythmie ventriculaire. (69)
Au regard du RCP pour les ASG, aucune de ces molécules n’a entraîné un allongement de l’intervalle QT de façon fréquente ou significativement différente comparé au placebo. Il est notifié pour chacune que seulement quelques allongements ont pu être très rarement rapporté après commercialisation et c’est donc à chaque « la prudence » qui est recommandée pour les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires, des antécédents familiaux d’allongement du QT ou en cas d’association avec un médicament connu pour allonger cet intervalle. Concernant la comparaison des risques cardiaques l’étude CATIE montre qu’il n’y avait pas de différence entre chacun des ASG sur les modifications de l’intervalle QT et aucun cas de torsade de pointes n’a été rapporté. (67)
A côté de cela le Credible Meds, un centre indépendant de recherche dont la mission est d’améliorer les résultats thérapeutiques et de réduire les effets délétères causés aux patients par des interactions médicamenteuses et des inductions d’arythmies cardiaques qui prolongent l’intervalle QT, a établi une classification de ces médicaments. Il indique que la quetiapine, l’amisulpride et l’olanzapine ont seulement un « risque conditionnel de torsades de pointe ». Ces médicaments seraient associés à des torsades de pointes mais uniquement dans certaines conditions de leur utilisation (dose excessive, hypokaliémie, interactions inhibant le métabolisme d’un médicament prolongeant l’intervalle QT…). En revanche la rispéridone, l’aripiprazole et la clozapine eux, sont classés comme médicaments à « risque possible de torsades de pointe ». Ces médicaments pourraient provoquer un prolongement du QT mais toutefois jugés sans risques si utilisés selon le respect des recommandations de bonnes pratiques.
Aux vues des résultats et différents avis sur le sujet, il est nécessaire de prendre toutes les mesures de dépistage et de surveillance afin d’assurer la meilleure sécurité́cardiovasculaire des patients bénéficiant de traitements antipsychotiques et ce quel que soit la génération. Il est donc primordial de mesurer la durée de l’intervalle QT en réalisant un électrocardiogramme (ECG), pour détecter un éventuel allongement. Outre lors du bilan pré-thérapeutique, celui-ci doit être régulièrement recontrôlé à chaque modification de posologie ainsi que tous les ans. (64,68) Par ailleurs les médecins doivent éviter l’association de médicaments antipsychotiques et d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QT corrigé.
Effets neurovégétatifs
Effets adrénolytiques
Le blocage des récepteurs a1 adrénergiques provoque une baisse des résistances vasculaires périphériques et donc une hypotension orthostatique accompagnée d’une tachycardie avec renforcement orthostatique. (49,52)
Cet effet indésirable s’observe en particulier avec les phénotiazines aliphatiques et certaines butyrophénones. (49) Il est plus fréquent chez les patients plus âgés (avec risque de chutes) bénéficiant déjà d’un traitement antihypertenseur et ceux qui ont d’autres maladies cardiovasculaires. Il faut alors diminuer ou espacer les doses, voire changer. (65)
Effets anticholinergiques
Ces effets sont caractérisés par une sécheresse buccale, de la constipation, de la rétention aiguë d’urine, et/ou de la tachycardie, et sont pourvoyeurs d’un syndrome confusionnel (64,65). Ces symptômes peuvent à terme conduire à des caries, des chutes ou des obstructions gastro intestinales. (49,65)
Les effets anticholinergiques des antipsychotiques sont essentiellement le fait des molécules sédatives. (49) C’est donc essentiellement avec la chlorpromazine qui a une forte activité anti-histaminique et muscarinique qu’ils sont retrouvés mais aussi avec la clozapine, l’olanzapine et la quétiapine à fortes doses. (65,79)
Attention encore car des signes de dysfonctionnement végétatif, tels que sudation et instabilité artérielle, peuvent précéder l’apparition d’une hyperthermie et constituer les prémices de l’apparition d’un syndrome malin des neuroleptiques. (80)
Effets neuroendocriniens
Il semble que le potentiel hyperprolactinémiant des antipsychotiques soit lié à leur capacité à se lier et à antagoniser les récepteurs D2 au niveau de l’hypophyse. La dopamine ne peut alors plus jouer son rôle de PIF (Prolactin Inhibitin Factor) ce qui entraîne l’augmentation du taux de prolactine. Les effets d’une telle augmentation dépendent du neuroleptique utilisé, de la durée d’utilisation et de sa posologie. L’augmentation de la prolactinémie débute quelques heures après le début du traitement et se poursuit pendant toute sa durée.
Les conséquences cliniques sont nombreuses et se traduisent essentiellement par des troubles gynécologiques et sexuels avec
Ø Des troubles du cycle (dysméborrhée, aménorrhée)
Ø Un hypogonadisme et des troubles de la libido, une impuissance, une infertilité
Ø Une gynécomastie, une galactorrhée
A cela s’ajoutent d’autres effets moins fréquents mais significatifs tels que :
Ø Des anomalies osseuses du fait de l’augmentation de l’activité ostéoclastique et de l’inhibition de l’activité ostéoblastique ce qui provoque une déminéralisation osseuse. Le risque de fractures augmente.
Ø Un effet mitogène sur les cellules mammaires à l’origine d’un risque accru de développement de cancer du sein
Ø Une prise de poids
Le dosage de la prolactine et la recherche de troubles sexuels doivent être réalisés à l’instauration et après 3 mois de dose stable si des troubles se manifestent ou en cas de changement de molécule. Si le dosage est normal, la surveillance n’est pas nécessaire.
Ce sont les APG ainsi que la rispéridone et l’amisulpride qui sont les molécules ayant le risque le plus élevé d’hyperprolactinémie, alors que la clozapine et la quétiapine sont mieux tolérées. L’aripiprazole ne provoque pas cet effet secondaire. Plus l’antipsychotique se dissocie rapidement du récepteur D2, moindre est son effet hyper prolactinémiant, la liaison restant toutefois suffisante pour induire un effet thérapeutique.
Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)
Le syndrome malin des neuroleptiques est une complication rare, concernant 0,02 à 2,5 % des patients traités, mais particulièrement grave (25 % de décès en l’absence de traitement dans les 24 à 48 heures). Les signes cardinaux sont l’hyperthermie maligne, la rigidité extrapyramidale et la rhabdomyolyse avec élévation des CPK. Un syndrome confusionnel, des convulsions et des troubles de la conscience peuvent alors apparaître et sont de très mauvais pronostic. Le risque serait majoré en cas d’augmentation rapide de la posologie, de co-prescription d’antipsychotiques et d’administration parentérale de l’antipsychotique. En cas de suspicion de syndrome malin, une prise en charge en réanimation s’impose ainsi que l’arrêt définitif de l’antipsychotique en cause. D’autres traitements pourront être envisagés mais à de faibles posologies. Les antipsychotiques ayant un faible tropisme pour les D2 striataux peuvent induire des SMN (notamment la clozapine), ce qui fait envisager un rôle possible de la sérotonine et de la noradrénaline (et non de la seule dopamine) dans l’apparition du SMN.
Crises épileptiques
Tous les antipsychotiques peuvent abaisser le seuil épileptogène. Ils doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions et chez les personnes souffrant de troubles organiques du cerveau (accidents vasculaires cérébraux, maladies dégénératives chroniques, tumeurs). (52,65) L’estimation de la fréquence est de 0,1 – 1,5 % en comparaison avec 0,07 – 0,09 % dans la population générale. (52)
Tout patient doit être informé que l’apparition de fièvre, d’angine ou d’une autre infection impose d’avertir tout de suite le médecin traitant et de contrôler immédiatement l’hémogramme. En cas de modification franche de ce dernier ou d’hyperthermie inexpliquée, il est impératif de suspendre le traitement, car ce signe peut être l’un des éléments du syndrome malin décrit avec les neuroleptiques (pâleur, hyperthermie, troubles végétatifs, altération de la conscience, rigidité musculaire).
Plus le neuroleptique est sédatif plus il abaisse le seuil épileptogène. Concernant les APG, il faut donc être particulièrement vigilant avec la chlorpromazine qui fait l’objet d’une précaution d’emploi dans son RCP. (65,83) L’halopéridol ne semble en revanche pas être à risque plus élevé car cet évènement est retrouvé peu fréquemment. (66)
Pour ce qui est des ASG, cet effet a été rapporté après la commercialisation de l’aripiprazole sans que l’incidence du trouble n’ait pu être mesuré.(84) Les patients ayant un antécédent d’épilepsie doivent être surveillés étroitement au cours du traitement par clozapine, car des convulsions dose-dépendantes ont été rapportées sous clozapine. (52,80)
La rispéridone doit quant à elle être utilisée avec prudence chez les patients présentant des antécédents de convulsions ou d’autres situations cliniques pouvant potentiellement abaisser le seuil épileptogène. (85) La quétiapine ne fait pas l’objet de recommandations concernant cet effet indésirable, sauf en cas de surdosage. (86)
Effets dermatologiques
Les antipsychotiques, et en particulier les phénothiazines, sont photo-sensibilisants. Il est important d’en informer les patients et de proposer des mesures simples de prévention telles qu’éviter l’exposition au soleil, porter des vêtements couvrants et/ou utiliser une crème de protection solaire d’indice élevé. Par ailleurs, d’autres réactions dermatologiques telles qu’une hyperpigmentation, des éruptions cutanées ou encore des cas d’alopécie ont été décrites (64)
Outre ces réactions, on peut observer une coloration mauve violacée en ailes de papillon de la face (purple-people), chez des sujets traités par de trop fortes doses. Des dépôts cornéens et cristalliniens ont aussi été rapportés ; un examen ophtalmologique régulier est conseillé́, notamment dans les régions à fort ensoleillement. (49)
Accidents hépatiques
Des complications hépatiques sont décrites et dominées par l’hépatite cholestatique (1 à 5% des patients traités par chlorpromazine) mais sont réversibles. Les formes cytolytiques sont plus rares. Des cas de cytolyse biologique sont décrits avec les butyrophénones (20 à 30% des cas), avec constitution d’un ictère (0,2% des cas). Ces ictères résulteraient d’une modification de la viscosité biliaire jointe à une hypertonie du canal d’Oddi. (49)
Une élévation modérée et transitoire des enzymes hépatiques avec l’administration de la clozapine et de l’olanzapine a aussi été observée mais a diminué avec la poursuite du traitement. (65)
Particularités des antipsychotiques de seconde génération
Finalement les antipsychotiques de 2e génération possèdent les mêmes effets indésirables que ceux des médicaments de 1ère génération mais ces derniers sont souvent moins marqués. Cependant, leur action sur d’autres récepteurs que les D2 leur procurent des effets cardio-métaboliques non négligeables et dont il faut tenir compte.(48)
Même si des accidents hématologiques peuvent être constatés avec tous les neuroleptiques et antipsychotiques, c’est la clozapine qui présente le risque le plus élevé de survenue d’une neutropénie (< 1500 cellules/mm3) et d’une agranulocytose (< 500 cellules par mm3), avec une fréquence de 1 à 2%.(8) Ces chutes importantes peuvent conduire à des infections très graves voire mortelles. L’instauration d’un traitement de clozapine exige une surveillance de l’hémogramme hebdomadaire pendant les 18ères semaines puis mensuelle par la suite. Si les taux de neutrophiles ou des granulocutes baissent et deviennent trop bas le médicament doit être arrêté immédiatement.
Le principal problème avec les antipsychotiques de 2e génération est l’apparition d’un syndrome métabolique beaucoup plus marqué qu’avec les neuroleptiques de 1ère génération.
Ø une prise de poids et modification de l’IMC
Ø une obésité abdominale
Ø une apparition de diabète
Ø une dyslipidémie
Plusieurs hypothèses sont avancées pour expliquer la survenue de ce syndrome, tout d’abord les taux plasmatiques de médicaments en fonction de leur métabolisme par les enzymes cytochromes P450. Selon le polymorphisme des gènes codant pour ces cytochromes (mutation CYP1A2*1D ou 1C), et pour une forte dose d’antipsychotique on retrouve un taux beaucoup plus élevé d’insuline et de triglycérides chez le patient. (87)
Par ailleurs les antipsychotiques participent à l’augmentation du poids principalement en modulant les systèmes sérotoninergiques 5HT et histaminergiques H1 associés à la régulation de l’appétit par la production de leptine par l’hypothalamus. (87,88) En découlent des modifications du métabolisme lipidioque et glucidique. D’autres récepteurs, tels que les récepteurs histaminergiques H2, adrénergiques (ADR), les récepteurs du peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) ou symptosomal associated protein et bien d’autres peuvent également être impliqués dans la prise de poids induite par les psychotropes.
Le développement des formes injectables retards
La problématique de l’observance médicamenteuse
L’un des enjeux de taille pour tout professionnel de santé impliqué dans la prise en charge d’un patient atteint de troubles schizophréniques est d’obtenir une bonne observance médicamenteuse.
L’adhérence médicamenteuse ne répond pas à la loi du tout ou rien. Il semblerait en fait que seulement un tiers des patients atteints de schizophrénie soit entièrement adhérent au traitement médicamenteux, un tiers partiellement adhérent et un tiers non adhérent. (89) Les patients qui refusent entièrement le traitement ou occasionnent plusieurs rechutes constituent une minorité. (89). C’est le tiers partiellement adhérent qu’il faut identifier et qui doit particulièrement attirer l’attention des professionnels de santé car l’impact d’un écart par rapport au schéma thérapeutique préconisé peut avoir des conséquences graves et limiter sévèrement l’amélioration clinique qui est réalisable avec les meilleurs traitements disponibles. Les conséquences d’une mauvaise adhésion au traitement antipsychotique chez le patient atteint de schizophrénie peuvent aller d’un plus mauvais contrôle des symptômes, leur exacerbation et à long cours d’autres difficultés telles que la perte de l’autonomie, de l’insertion professionnelle ou scolaire, du domicile à un arrêt complet des soins voire la rechute. (90) On entend par rechute toute réapparition de la maladie après une rémission partielle du patient schizophrène. Celles-ci sont très souvent annoncées par un certain nombre de symptômes non spécifiques tels que l’anxiété, des troubles du sommeil ou une sensation de tension interne. De plus celle-ci, en aggravant les symptômes psychotiques, provoque la diminution des périodes de rémission, la diminution de la réponse au traitement et engendre d’autres rechutes. Les répercussions sur la famille et la société sont considérables de par les violence et anxiétés du patient qui peuvent en découler, les mesures d’isolement en cas de rechute très contraignante et traumatisante pour le patient. On estime une augmentation du coût de prise en charge (2 à 5 fois plus que pour un patient sans rechute). (90–93)
On estime en général la non-adhésion thérapeutique des patients atteints de schizophrénie à environ 25 % et c’est elle qui est considérée comme le premier facteur de rechute avec près de 40% des rechutes à un an qui y seraient dues. (4,90,91) Selon la méta-analyse de Weiden le taux de rechutes chez les patients schizophrènes est de 3,5 % par mois (soit environ 42 % par an), le taux d’inobservance de 7,6 % par mois et le taux de rechute chez les patients inobservants de 11 % par mois. (91)
On estime que le manque d’observance au traitement est de 40 à 60% chez les patients bénéficiant de traitements antipsychotiques par voie orale. (94)
A ce titre, la diminution des effets indésirables (sédation, effets métaboliques, prise de poids, hyperprolactinémie,akathisie, effets extrapyramidaux) et les effets favorables sur les symptômes négatifs et sur la cognition des ASG (95) ne garantit pas une observance absolue sur une longue période. Ainsi, globalement, on retrouve un même niveau d’adhésion chez les patients sous antipsychotiques de 1ere et de 2nde générations, avec la persistance d’un taux important d’arrêt du traitement, possiblement lié à d’autres effets secondaires tels que le syndrome métabolique. (89) La mauvaise adhérence peut être particulièrement marquée et fréquente les premiers temps de traitement avec 20% de non observance médicamenteuse la première année. (96) Il a été mis en évidence la bonne prédictibilité de l’efficacité d’une première prise en charge sur l’alliance future avec le patient. La prise en charge d’un éventuel défaut d’observance doit être adaptée selon la période de prise en charge : période prodromique, initiale, intermédiaire ou tardive. L’implication en phase initiale est majeure, car c’est à cette période que la dégradation fonctionnelle est maximale et qu’il faut éviter le passage à la chronicité. (92) Il faut étudier avec le patient sa vision du médicament et de son observance. Les défauts dans la perception de la maladie du patient et sa conduite doivent être évalués sans stigmatisation, mais en réajustant la relation patient–médecin. (90) Des programmes psychoéducatifs et des interventions psychothérapeutiques ciblées sur la conscience du trouble ont d’ailleurs été développés et mis en place pour améliorer l’observance thérapeutique dans les troubles psychotiques. (93)
C’est pourquoi toutes les études convergent pour démontrer l’importance de poursuivre le traitement médicamenteux et ainsi d’éviter les rechutes ou l’installation trop rapide dans la maladie et ses conséquences dans les deux ans qui suivent un premier épisode psychotique. (97,98)
Les patients ayant le plus de problèmes d’observance sont les plus jeunes, mais il faut être particulièrement vigilant avec les plus âgés à cause de déficit mnésique d’une part et de la complexité́du traitement d’autre part, les médicaments somatiques venant se surajouter aux psychotropes. (99) Les équipes soignantes ont d’ailleurs ou souvent tendance à surestimer l’observance de leur patient au long cours, ce qui peut les faire passer à côté d’une interruption de traitement quand celui-ci est per os. (100) R. Wuatt en 1991 écrivait que « plus le malade a des épisodes, pire est le pronostic ». La rechute est donc un enjeu majeur pour les soignants. Pour cela l’observance médicamenteuse est primordiale et plusieurs facteurs interagissent pour la déterminer l’observance (93) :
Ø D’étudier le fonctionnement global de la personne (insight, stade de la maladie, rapport au médicament) (90,93,94)
Ø D’instaurer une alliance thérapeutique entre le corps médical et le patient
Ø D’aider le patient à connaître sa maladie et son traitement
Ø De mettre en lumière les bénéfices du médicament sur le quotidien des patients selon leurs objectifs de vie propres
Ø De rechercher les éventuels comportements addictifs constituant une entrave à une bonne observance médicamenteuse (94)
Il y a un réel bénéfice clinique et économique à trouver des moyens pour améliorer l’adhésion des patients schizophrènes aux antipsychotiques et c’est ainsi que la prescription d’antipsychotiques d’action prolongée (APAP) s’est présentée comme une solution éventuelle pouvant pallier à ce problème.
Les antipsychotiques injectables retards
Après la découverte de la chlorpromazine, les neuroleptiques ont permis de faire sortir les patients des hôpitaux psychiatriques. Toutefois, les patients ainsi sortis ne pouvaient vivre correctement que s’ils pouvaient bénéficier de structures de soins ambulatoires à l’extérieur de l’hôpital. Un obstacle majeur au succès des soins extrahospitaliers semblait être la réticence des patients à prendre quotidiennement leur traitement après leur sortie de l’hôpital, notamment à cause des symptômes extrapyramidaux induits par les neuroleptiques. (95)
Les neuroleptiques injectables d’action prolongé (NAP) ont été développées dans les années 70 peu après l’apparition des premiers neuroleptiques oraux. (95) Dans un souci d’observance, et inspiré du succès du modèle de l’insuline à injection prolongée ceux-ci ont été développés dans le traitement de maintien de la schizophrénie. Seuls les neuroleptiques de première génération considérés comme puissants ont été développés en formes injectable d’action prolongée car ils étaient destinés à stabiliser des patients très symptomatiques. On observe une baisse du taux de rechute grâce à une observance « contrôlable » par les équipes de soin avec ces formes prolongées. Ces préparations retard étaient utilisées pour le traitement de maintien plus que pour le traitement de la schizophrénie aiguë. En fait, les NAP n’empêchaient pas l’inobservance mais la rendaient seulement visible plutôt que secrète.
Le premier NAP, l’énanthate de fluphénazine, fut introduit en 1966. (95). Ces formes ont été développées grâce à l’association à une autre substance afin de produire des composés qui se dissolvent progressivement après l’injection. Chimiquement, tous les NAP, contrairement aux APAP, sont des esters associant un neuroleptique avec un acide gras à longue chaîne, comme le décanoate (chaîne de 10 atomes de carbones, C10), l’énanthate (C8), le palmitate (C16). Les NAP sont des prodrogues liposolubles conditionnés dans une formulation huileuse. La molécule active est libérée progressivement après l’injection intramusculaire. (55) Une instauration préalable de 15 jours de traitement per os est d’abord recommandé pour évaluer de la sensibilité à la molécule La fréquence des injections varie selon les principes actifs entre 2 et 4 semaines. Concernant l’injection : ce doit être une intramusculaire (IM) profonde, réalisée par l’infirmière avec changement de site d’injection à chaque fois afin de limiter les réactions indésirables et anesthésique si besoin. Celle-ci se réalise dans le muscle glutéal mais peut aussi avoir lieu dans le deltoïde pour respecter la pudeur. (101)
D’un point de vue pharmacologique, la corrélation entre la dose administrée et le taux sanguin de produit obtenu est significativement plus importante avec les NAP qu’avec un neuroleptique donné per os. L’un des premiers intérêts des NAP est donc une réduction de la posologie globale délivrée. (102)
Néanmoins le majeur problème avec ces principes actifs reste encore le syndrome extra pyramidal ainsi que le peu de contrôle sur les symptômes négatifs et la cognition des patients. Tout ceci explique peu à peu le recours à ces produits en deuxième intention en cas d’échec aux médicaments injectables retard plus récents appelés APAP.
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Table des matières
LISTE DES ABREVIATIONS
LISTE DES FIGURES ET TABLEAUX
INTRODUCTION
Partie 1 : La schizophrénie
1.1) Définition et épidémiologie
1.2) Diagnostic clinique
1.3) Symptômes
1.4) Comorbidités associées de la maladie
1.4.1) Dépression et risque suicidaire
1.4.2) Syndrome métabolique originel et surmortalité liée aux risquescardiovasculaires
1.4.3) Troubles alimentaires
1.4.4) Troubles de la santé bucco-dentaire
1.4.5) Pathologies respiratoires
1.4.6) Ostéoporose
1.4.7) Cancers
1.4.8) Infections
1.4.9) Addictions
1.5) Retentissements bio psycho-sociaux de la maladie
1.5.1) Difficultés de communication et d’insertion sociale
1.5.2) Impact familial
1.5.3) Violence et accidents
1.5.4) Coût
Partie 2 : La prise en charge médicamenteuse de la maladie
2.1) Les neuroleptiques
2.1.1) Les neuroleptiques de 1ère génération
2.1.2) Les antipsychotiques de 2e génération
2.1.3) Effets indésirables des neuroleptiques et antipsychotiques
2.1.4) Le développement des formes injectables retards
Partie 3. Optimisation de la prise en charge thérapeutique de l’hôpital à l’officine des patients atteints de schizophrénie
3.1) Recommandations officielles de la prise en charge de la schizophrénie
3.1.1) Stratégies thérapeutiques actuelle de la schizophrénie
3.1.2) Recommandations de suivi somatique
3.1.3) L’alliance thérapeutique
3.1.4) Mesures de psycho-éducation
3.1.5) Coordination ville-hôpital
3.2) Etat des lieux de la surveillance somatique dans un Centre Hospitalo Universitaire (CHU)
3.2.1) Définition d’une EPP
3.2.2) Modalités de l’EPP conduite au sein du service de psychiatrie adulte du CHU de Caen et validation institutionnelle
3.2.3) Résultats du premier tour de l’EPP
3.2.4) Actions correctives
3.3) Perspectives d’optimisation de la prise en charge des patients atteints de schizophrénie dans le cadre d’une meilleure coordination ville-hôpital
3.3.1) Rôle du pharmacien d’officine dans la coordination ville-hôpital
3.3.2) Aperçu des attentes des professionnels de santé psychiatres, médecins et pharmaciens
3.3.3) Le guide thérapeutique de sortie : une liaison de l’hôpital avec la ville
3.3.4) L’entretien de sortie d’hôpital
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
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