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Nouvelle conception de stent à élution CoCr-Biolimus : BIOMATRIX ALPHA™
Le CoCr-BES est recouvert de manière extra-luminale d’un mélange du médicament BA9 et de la matrice polymère PLA (50:50) à une dose de 15,6 µg / mm de longueur de stent. Le polymère est un acide poly-lactique (PLA) biodégradable qui est absorbé en 6 à 9 mois. Alors que le médicament et le polymère sont identiques au BES dans la formulation et la dose, le nouveau CoCr-BES utilise une plate-forme de stent en acier au chrome-cobalt (MP35N) plutôt qu’en acier inoxydable (316L) permettant une réduction de l’épaisseur de la maille du stent de 137 µm à 83 µm tout en maintenant une résistance radiale similaire. Tous les autres éléments de conception de stent sontrestés inchangés, y compris la conception hybride des plates -formes de stent des connecteurs de section médiane en S pour une flexibilité améliorée combinée avec des connecteurs droits pour une résistance longitudinale plus élevée dans les sections d’extrémité proximale et distale du stent . Selon sa similitude avec le BES, le nouveau CoCr-BES (a reçu l’approbation du marquage CE en 2015 par le biais d’une voie réglementaire qui ne nécessite pas de nouvel essai clinique.
Les différences et similitudes entre ses conceptions de stents sont résumés sur le tableau A.
Conception de l’étude et population étudiée
Il s’agit d’une étude monocentrique rétrospective d’une cohorte prospective de patients inclus de janvier 2015 à décembre 2018. Tous les patients ayant eu une angioplastie avec implantation de stents biomatrix ont été cherchés, nous aidant en partie de nos bases de données locales RESIST (STEMI) et PROTECT US (SCA chez les patients âgés de plus de 75 ans). Etaient éligibles tous les patients âgés de 18 ans ou plus admis dans pour un syndrome coronarien aigu, infarctus du myocarde avec ou sans sus décalage du segment ST (STEMI, NSTEMI) ou angor instable auservice de cardiologie du CHU de CAEN, et s’ils avaient au moins une lésion avec une sténose de diamètre de 50% ou plus qui convenait pour implantation de stent coronaire de type BES ou CoCrBES. Ainsi, les patients étaient éligibles à l’inclusion dans notre cohorte s’ils avaient subi une ICP dans une ou plusieurs artères coronaires ou des pontages coronariens avec un ou plusieurs BESou CoCr-BES. Il n’y avait aucune limitation quant au nombre de vaisseaux traités, ni au type et à la longueur des lésions traitées. Les patients ont été exclus de la cohorte si des lésions ont été traitées uniquement au moyen d’autres techniques (angioplastie par ballon actif, athérectomie, etc.).
Nous avons également exclu les patients dont le motif de présentation clinique initial était un arrêt cardio respiratoire ou un choc cardiogénique.
Les patients ont donné leur consentement éclairé écrit pour participer à ce registre et ont été suivis à 3 mois et 1 an.
Les données de procédures et d’hospitalisation ont été obtenus en analysant les comptes rendus d’hospitalisation et d’angiographie du CHU de Caen.
Il s’agissait donc de thérapeutique percutané des SCA ST +, non ST+ et angor instable traités par un ou plusieurs stent(s) Biomatrix en angioplastie primaire, secondaire ou en angioplastieprogrammée lors de l’événement index.
Traitement pharmacologique
En accord avec les recommandations, tous les patients ont reçu une dose de charge de 250 mg d’aspirine et une dose de charge d’un second anti agrégeant plaquettaire un nouvel anti p2y12 de type Ticagrelor ou Prasugrel. Si le motif de présentation était un angor instable, ou si le patient présentait une contre-indication aux nouveaux anti p2Y12, une dose de charge de clopidogrel était administrée. L’anticoagulation a été réalisée avec l’enoxaparine (0.5mg/kg SC). Une double thérapie antiplaquettaire (DAPT) avec de l’aspirine et un inhibiteur P2Y12 était poursuivi pendant 12 mois aux doses des recommandations. Dans le cas d’une triple association, la durée était de 1 à 6 mois et laissée à l’appréciation de l’opérateur en fonction du risque hémorragique estimé par le calcul du score HASBLED et de la complexité technique del’angioplastie. [10,11]
Critères de jugements
Le critère d’évaluation principal était l’incidence des événements cardiaques indésirables majeurs (MACE) à 12 mois – un critère composite de la mort d’origine cardiaque, de l’infarctus du myocarde (IM) et de la revascularisation des vaisseaux cibles cliniquement indiquée (ci-TVR).Les critères d’évaluation secondaires comprenaient, les composants individuels du critère d’évaluation principal, la mortalité toutes causes, la thrombose de stent ST, les ré-hospitalisations et les évènements hémorragiques majeurs. A 3 mois a été aussi évalué aussi la présence d’insuffisance cardiaque et d’angor.
Définitions
La mort cardiaque était définie comme tout décès dû à une cause cardiaque immédiate (par exemple, Infarctus du Myocarde, insuffisance cardiaque en bas débit, arythmie fatale), décès non observé et décès de causes inconnues.
La revascularisation du vaisseau cible [ci-TVR] a été définie comme une intervention percutanée répétée ou une chirurgie de pontage du vaisseau cible associée à une réduction de > 70% du diamètre du vaisseau ou une réduction de> 50% du diamètre avec angor et / ou ischémie documentée.
La thrombose de stent a été classé selon les définitions de l’ Academic Research Consortium (ARC) de 2007 [12].
– Certaine : Confirmation angiographique basée sur le flux TIMI et un au moins des paramètres suivants : récidive de symptômes ischémiques au repos, apparition de modifications électrocardiographiques, élévation puis décroissance typique des marqueurs de myolyse.
Ou confirmation autopsique de la thrombose ou démonstration histologique de fragments thrombotiques après thrombo-aspiration.
– Probable : Décès inexpliqué au cours des 30 premiers jours ou Infarctus myocardique dans le territoire correspondant à l’implantation du stent sans confirmation angiographique.
– Possible : Tout décès inexpliqué survenu au-delà de J30. L’ARC a fourni aussi des critères normalisés pour la définition de la thrombose de stent en fonction du moment de l’événement (c’est-à-dire précoce, ≤ 1 mois; tardif,> 1 mois à ≤ 1 an; ou très tardif,> 1 an).
Le saignement était classé comme majeur selon la classification de BARC.[13]
Le suivi médical à 3 mois et à 1 an a été réalisée grâce aux dossiers de consultations médicales pour les patients suivis au CHU de Caen et/ou par contact téléphonique auprès des patients.
Analyses statistiques
Les groupes ont été définis par le type de stent implanté, Biomatrix Alpha versus Biomatrix Flex ou NeoFlex. Les variables continues étaient exprimées en moyenne ± écart-type et comparées entre les groupes et leur distribution normale a été évaluée visuellement par l’analyse des histogrammes et des courbes de densité. Les variables continues ont toutes été normalement distribuées et comparées entre les groupes par le test t de Student et les variables catégorielles ont été comparées en utilisant le chi deux ou les tests exacts de Fisher, le cas échéant.
L’incidence cumulée de la mortalité a été estimée par la méthode de Kaplan-Meier et le test du logrank a été utilisé pour comparer la survie entre les groupes.
La relation entre le type de stent et la survenue d’évènement du critère de jugement principal à 1 an a été estimée à l’aide de modèles de régression de Cox et présentée par les ratios de risque (HR) et les intervalles de confiance (IC) à 95%. Des analyses de régression logistique ont été utilisées pour évaluer l’association entre le type de stent et les critères d’évaluation secondaires prédéfinis.
Les résultats sont présentés sous forme de rapports de côtes et d’intervalles de confiance à 95%.
Une valeur P <0.05 a été considérée comme statistiquement significative. L’analyse statistique a été réalisé sur le logiciel SAS 9.4 (SAS Institute Inc, Cary, North Carolina, USA).
Résultats
De janvier 2015 à décembre 2018, 1502 stents Biomatrix ont été implanté à 873 patients. Parmi eux, 449 patients présentaient un syndrome coronarien initial, et 37 ( 8.9%) ont été exclus, 30 pour arrêt cardiaque initial et 2 pour choc cardiogénique, ainsi que 5 pour absence de suivi.
Les étiologies des patients non SCA sont mis en évidence le Flow Chart ( figure 1). Au final, 412 patients ont été inclus dans cette étude, composée de 116 (28.2 %) de femmes : 157 (38.1%) dans le groupe CoCr-BES versus 255 (61.9%) dans le groupe BES.
Deux cent trente huit (57,8%) patients étaient admis pour STEMI, 156 (37,8%) pour NSTEMI et 18 (4,4%) angor instable.
L’âge moyen des patients était de 65 ans. A noter que 21 % des patients avaient une cardiopathie ischémique connue.
Les caractéristiques socio démographiques initiales des patients (détaillées dans le tableau 1) étaient comparables entre les groupes.
Le traitement à visé cardiologique était comparable à la sortie à l’exception du traitement anticoagulant et de l’anti agrégation plaquettaire avec 10 patients (6 ,37%) sous Prasugrel dans le groupe CoCr-BES versus 43 (16.9%) dans le groupe BES p=0.002, 108 (68.8%) versus 145 (57.1%) sous ticagrelor respectivement p= 0.018 et 9 (5.73%) versus 3 (1.18 %) respectivement sous XARELTO avec p= 0.013.
Dans chaque groupe, les patients ont bénéficiés d’une à trois procédures d’angioplastie ( primaire, secondaire, ou complémentaire) avec un à cinq stent(s) posé(s) au moment de la procédure, traitantentre une et trois artères coronaires par procédure.
Nous avons inclus les procédures qui ont été planifiées au moment de la procédure initiale et prévue dans les 90 jours à condition que les stents d’étude soient utilisés seuls.
Les durées de procédures étaient variables, entre 8 minutes pour la procédure la plus courte et 120 minutes pour celle la plus longue.
Les données de procédures identifiés dans notre étude sont similaires dans les deux groupes, notamment la durée de procédure avec 45.3 minutes versus 45.4 minutes p=0.97 ; En revanche la dose de rayon émise était significativement plus élevé dans le groupe CoCr BES (3505.6 cGy.cm2 versus 2978.7cGy.cm2 p=0.04), le volume de contraste plus faible dans le groupe CoCr-BES156.6ml versus 168.6ml p =0.038).
L’analyse n’a pas permis de mettre en évidence de différence entre les groupes pour les critères de MACE à un an 8 (5.13%) dans le groupe CoCr-BES versus 19 (7.5%) dans le groupe BES p=0.34. La courbe des évènements MACE est matérialisée par une courbe de Kaplan Meier (figure2).
Le nombre de décès toutes causes était similaire dans les deux groupes 5 (3.2%) versus 10 ( 3.9%) p=0.7, ainsi que les décès cardio cardiovasculaires 3 (1.9%) versus 6 (2.37%) p=0.26, le taux d’Infarctus 6(3.8%) versus 19(7.51%) p=0.13 et le taux de revascularisation de la lésion cible 1(0.64%) versus 6 (2.37%) p=0.26 respectivement.
Pas de différence sur la fréquence des réhospitalisations cardiovasculaires ou non, ni sur l’apparition d’insuffisance cardiaque (ambulatoire ou non) et d’hémorragie significative.
Discussion
La présente étude a été conçue comme une cohorte rétrospective pour évaluer l’impact de la modification de l’alliage du nouveau stent CoCr-BES par rapport au BES dans une utilisation clinique quotidienne de patient hospitalisé pour syndrome coronarien aigu.
Alors que les taux de l’ensemble des événements étudiés, y compris le critère principal de jugement (MACE) étaient numériquement plus faible dans le groupe CoCr-BES, notre étude n’a pas permis de mettre en évidence une différence significative entre les 2 types de stents à 12 mois.
Historiquement, l’angioplastie coronaire se faisait par ballon simple mais apparaissait une resténose au site de l’angioplastie dans les 3 à 6 mois qui suivaient la procédure. La physiopathologie de cette re-sténose est liée d’une part à un phénomène de retour élastique au site de la dilatation et d’autre part, à une prolifération des cellules musculaires lisses, néo-intimale au niveau de la paroi artérielle en réponse au barotraumatisme induit par la dilatation. Elle apparaît dans 30 à 40 % des cas et nécessite le plus souvent une nouvelle angioplastie. [14] L’apparition des endoprothèses coronaires a permis de réduire la fréquence de la resténose de moitié. Le premier stent était auto expansible après retrait de sa gaine au niveau du site d’implantation, Figure B. Puis après modernisation les stents sont posés au site de la dilatation après l’inflation au ballon et permettent de limiter le retour élastique de la paroi.
Cependant, malgré la pose de ces stents, une resténose était encore notée chez un nombre important de patients (7 à 20%). [15] Les DES de première génération utilisaient généralement des polymères durables pour stocker et moduler la libération du médicament antiprolifératif mais avaient pour effets secondaires indésirables de provoquer localement une réponse inflammatoire chronique. Ils sont associés à un risque de thrombose de stent tardif par rapport aux stents en métal nu sur le suivi à long terme. [5] Cette réaction d’hypersensibilité de la paroi vasculaire au polymère provoque un retard de cicatrisation artérielle avec une endothélialisation altérée du stent, un dépôt de fibrine et de plaquettes persistant, une dynamique de flux altérée, une formation locale de thrombus et un remodelage des vaisseaux.
Les générations ultérieures de DES ont introduit des polymères biodégradables dans le but de réduire les effets du polymère et ainsi diminuer la réponse inflammatoire chronique pouvant conduire à une thrombose du stent [4–7] et permettant également de diminuer la durée de la double thérapie antiplaquettaire [16,17]. Figures C.
Le Stent au biolimus a fait l’objet d’étude de comparaison par rapport aux autres drogues disponibles sur le marché. En effet, 3 essais randomisés ont montré la non-infériorité versus des stents avec polymères non resorbable : L’essai LEADERS comparant le CYPHER SELECT (stent à élution de sirolimus) au BIOMATRIX FLEX avec 23 mois et 4 ans de suivi chez 1 707 patients [8];
L’essai SORT OUT V5 comparant le stent NOBORI (à élution de biolimus) CYPHER SELECT avec 5 ans de suivi chez 2 468 patients, [18] et l’essai COMPARE II , comparant le Stent NOBORI au
XIENCE V/PROMUS (stent à élution d’éverolimus) avec 1 an de suivi chez 2 707 patients. [19] Également 2 études observationnelles multicentriques comparant le BES à un autre stent à polymère biodegradable NOBORI 2 avec 1 an de suivi chez 3 067 patients ainsi que le registre EBIOMATRIX avec 2 ans de suivi chez 5 472 patients ont confirmé ces études.
Il est rassurant de constater que nos résultats concernant le CoCr-BES sont similaires aux deux précédents essais randomisés (SORT-OUT VI et SORTVIII) avec un taux de Mace à 5% et 4,4% respectivement, et à deux registres (e-Biomatrix Registry et e-Biomatrix France) [21,22] réalisés avec le BES en acier inoxydable, dont le taux de Mace à 1 an est respectivement de 4.5% et 5.8%. [22] Ce qui est vraisemblablement dû au fait que les stents en CoCr et en acier inoxydable partagent une conception de stent similaire, le même médicament, la même dose de médicament et le même polymère PLA biodégradable.
Nos résultats confirment également le profil d’efficacité et d’innocuité du nouveau CoCr-BES, similaire à la littérature.
Comparativement aux autres stents de seconde génération, le CoCr-BES présente un taux d’évènement indésirable comparable. Dans un essai randomisé récemment publié comparant le stent Onyx™ au Zotarolimus (Medtronic, Minneapolis, MN, USA) au stent Orsiro™ à élution Sirolimus (Biotronik, Bülach, Suisse), les taux de revascularisation itérative du vaisseau cible étaient respectivement de 4,5% et 4,7%.
Récemment une étude randomisée Coréenne de 2341 patients, publiée dans Eurointervention, réalisée sur la même période d’inclusion et proche de notre étude sur les éléments de les critères de jugements, comparant Biomatrix Flex/Neoflex™ au stent Orsiro™ (qui partage le même alliage, le même polymère, épaisseur similaire au Biomatrix alpha ainsi qu’une molécule pharmaceutique proche du biolimus qu’est le sirolimus) nous donne des données comparables, sans différence statistiques significative.
Les plateformes disponibles sont en acier inoxydable, chrome-cobalt ou chrome-platine. Les alliages cobalt-chrome offrent une résistance radiale améliorée et une radio-opacité accrue par rapport à l’acier inoxydable, ce qui permet de concevoir des mailles plus min ces avec une plus grande délivrabilité, pouvant expliquer le plus faible volume d’iode utilisé dans le groupe CoCr-BES, (156.6ml versus 168.6ml p=0.038). Les plateformes faites avec des mailles plus minces peuvent entraîner moins de lésions artérielles et réduire le risque de resténose, [25] avec une thrombogénicité inférieure. [26]
La réduction de l’épaisseur de maille (CoCr-SEM: 83µm vs BES: 137µm) est le changement le plus évident résultant de la nouvelle conception CoCr-BES. Cela peut conduire à des améliorations de la délivrabilité du stent avec moins de lésions vasculaires associées et à une réaction moins intense du corps étranger de la paroi vasculaire à l’implant, ce qui peut conduire à une cicatrisation plus favorable et un taux de resténose plus faible (tendance à moins de revascularisation de lésio n cible dans notre étude). Avantage à contre-balancer à une visibilité peut-être moins bonne et qui pourrait possiblement expliquer un taux de rayonnement X plus élevé dans le groupe CoCr-BES, à temps de procédure égale. Le faible taux d’évènement dans notre cohorte pourrait être liés à la réduction de l’épaisseur de maille mais ils pourraient également être liés aux progrès de la technique procédurale et de la pharmacothérapie concomitante.
L’étude ISAR STEREO avec des stents en métal nu (ACS RX Multi-Link) a suggéré qu’une réduction de l’épaisseur de maille pouvait être associée à de meilleurs résultats cliniques, à savoir une incidence plus faible de resténose angiographique ainsi qu’un taux de revascularisation répété plus faible. [25]
Plus récemment, une méta-analyse de 69 essais randomisés de stents à élution médicamenteuse publiée dans l’american journal of cardiology a montré que les patients recevant des stents avecdes mailles ultra-minces ont des taux inférieurs d’infarctus du myocarde et de thrombose de stent. Récemment les constructeurs ont tenté d’introduire d’une nouvelle génération de stents, entièrement biorésorbables, disparaissant complètement dans les deux ans. Il y a eu des études sur la réalité du concept [28,29] en particulier pour les patients jeunes qui potentiellement devraient avoir besoin d’interventions multiples tout au long de leur vie. Mais les résultats des dernières études sur le sujet sont décevantes, lié notamment à la thrombose en rapport avec un démantèlement de la structure du stent qui aboutit à des phénomènes de mailles flottantes (lié à la différence dans le timing de résorption des mailles) . [30,31]
Une étude récente publiée par Menown IBA et al. en janvier 2020 comparant aussi CoCr-BES aux données de LEADERS des BES avec les même objectifs montres des résultats comparables à la nôtre, le taux de MACE à 9 mois était de 4.3% versus 5% respectivement (p=0.38). [32].
Une analyse combinée regroupant les données de cette étude avec la nôtre est en cours afin de majorer la puissance de l’étude.
Limites
Il s’agit d’une cohorte restrospective de relativement faible effectif, dont la puissance a pu être insuffisante pour évaluer l’importance de certains paramètres dont leurs incidences sont faibles, notamment la thrombose de stent et la revascularisation de lésion cible. Alors que le taux des différents évènements cardiovasculaires majeurs semble être plus petit dans le groupe CoCr-BES, l’absence de significativité est en partie à cause du faible nombre d’événement. Le taux d’événement à 1 an ayant fortement diminué avec les nouveaux stents et les thérapeutiques associées (notamment les statines), il faudrait une cohorte plus grande pour mettre en évidence une différence.
Par ailleurs, nous n’avons pas détaillé exhaustivement les données de coronarographie : type de lésions (classification A,B,C, Médina), score syntax, type de guide utilisé, ….) pouvant influencer le taux d’événement indésirable. Bien entendu, notre étude ne nous donne que des donnés à un an, il serait intéressant de poursuivre ces travaux afin d’évaluer l’efficacité sur les MACE et notamment les thromboses très tardives de stents (au-delà d’un an).
Conclusion
Dans cette étude observationnelle le stent CoCr-BES à maille fine avait des résultats de sécurité et d’efficacité comparables à son prédécesseur, le BES en acier inoxydable. Le faible taux de MACE à 12 mois est rassurant, conformément aux études contemporaines d’autres DES de dernière génération. Malgré des taux d’événements numériquement plus faible aucune différence significative n’a été retrouvées entre les 2 groupes.
Afin de prouver ce concept, un essai clinique randomisé avec un effectif adapté comparant les deux stents ne différant que par la plate-forme serait nécessaire pour montrer un avantage à cette nouvelle génération de stents.
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Table des matières
Introduction
Matériel et Méthodes
Stent Biolimus : Biomatrix Flex et NeoFlex
Nouvelle conception de stent à élution CoCr-Biolimus : Biomatrix Alpha
Conception de l’étude et population étudiée
Traitement pharmacologique
Critères de jugement
Définitions
Analyses statistiques
Résultats
Discussion
Limites
Conclusion
Bibliographie
Figures et Tableaux
