Notions fondamentales sur le contrôle qualité des médicaments

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Epidémiologie

 Dans le monde La tuberculose reste l’une des maladies transmissibles causant le plus de décès dans le monde. En 2013, selon les estimations, 9 millions de personnes l’ont contractée et 1,5 million de personnes en sont décédées dont 360 000 sujets VIH-positifs. Plus de la moitié (56%) des 9 millions vivait dans les régions d’Asie du Sud-est et du Pacifique Occidental, un quart dans la région Africaine où l’on recensait également les taux les plus élevés de cas et de décès dans la population. L’Inde et la Chine représentaient à elles seules 24% et 11% respectivement, du total des cas. La maladie recule lentement chaque année et on estime que 37 millions de vies ont été sauvée entre 2000 et 2013 grâce à un traitement et un diagnostic efficaces. [26]
 Au Sénégal
La tuberculose fait son chemin au Sénégal. Environ 7000 à 8000 cas de tuberculose sont diagnostiqués chaque année, dont la moitié dans la seule région de Dakar. En effet 13647 cas ont été détectés chez la population générale en 2015, dont 9114 cas de formes contagieuses [27].
Malgré la disponibilité d’un traitement efficace et gratuit, l’objectif du PNT qui est de guérir 85% des malades dépistés, est loin d’être atteint avec un taux de guérison de 62% en 2000. Le principal facteur incriminé est la mauvaise observance du traitement, le taux d’abandon se situant autour de 28%.

Physiopathologie

L’infection tuberculeuse évolue en trois phases :
 Stade primaire ou stade de contamination
La transmission est aérienne par inhalation de très fines gouttelettes de sécrétions respiratoires aérosolisées émises lors de la toux par des personnes infectées. Les gouttelettes restent en suspension dans l’air ambiant, 90% des particules sont inactivées dès leurs émissions et seul 1% survit pendant quelques heures.
 Primo-infection tuberculose
Certains BK inhalés résistent et se multiplient dans les macrophages alvéolaires et sont à l’origine d’une primo-infection (95% des cas). La multiplication des BK intracellulaires va aboutir à la lyse des macrophages infectés, à leur libération et à la colonisation d’autres macrophages qui seront phagocytés par d’autres macrophages. Ce foyer infectieux ainsi formé est le foyer primaire. Chez 95% des sujets atteints, la maladie s’arrête à ce stade grâce à la mise en place en quelques semaines d’une réponse immunitaire cellulaire. Cette étape se manifeste par la toux, une fièvre modérée et une atteinte de l’état générale.
 Déclaration de la maladie
La tuberculose va se déclarer soit par :
– aggravation progressive du foyer initial de la primo-infection ;
– réactivation endogène des bacilles quiescents de la primo-infection
– réinfection à partir de bacilles provenant d’une nouvelle contamination [28]

Traitement et prévention

Le traitement repose sur l’antibiothérapie dont les principes résultent de la connaissance des propriétés des bacilles et de la physiopathologie de la maladie. L’antibiothérapie est le moyen le plus efficace de stopper la dissémination des bacilles de Koch. Le traitement doit être :
– fait d’une association de médicament permettant d’éviter l’apparition de résistance aux antituberculeux ;
– fait à base de médicaments prescrits à des doses adéquats ;
– fait d’une administration régulière des médicaments aux patients ;
– d’une durée suffisante pour prévenir les rechutes de la maladie [4].
Les médicaments doivent être pris à jeun à une dose suffisante pour améliorer l’absorption c’est-à-dire atteindre un pic sérique élevé et efficace. Le malade doit respecter la continuité absolue du traitement en moyenne 9 mois.

Objectif du traitement

Le traitement a pour objectifs selon les cas :
– de guérir le malade de sa tuberculose ;
– d’éviter les rechutes ;
– d’éviter le décès des malades gravement atteints ;
– d’éviter l’étendue des lésions pulmonaires et les complications qui en résultent ;
– d’interrompre la transmission des bacilles à d’autres personnes [4].

Schéma thérapeutique

Afin d’assurer une prise en charge correcte et efficace de la tuberculose, l’OMS a établi une définition des cas de tuberculose ainsi que des catégories codifiées de traitement.
Le sujet malade est classé dans l’une de ces catégories en fonction de la définition du cas.
Le schéma thérapeutique recommandé comporte deux phases qui sont :
– La phase initiale ou phase intensive
Elle dure deux mois et utilise trois à quatre médicaments. Elle a pour but de détruire massivement et rapidement les BK, permettant ainsi de faire disparaître la contagiosité des malades de deux semaines environ.
– La phase d’entretien ou phase de consolidation
Elle nécessite moins de médicaments que la phase intensive et doit être suffisamment longue (4-7 mois) en fonction du schéma thérapeutique. Son but est de guérir complètement le malade et d’éviter les rechutes à l’issu du traitement. [5].
Il existe plusieurs schémas thérapeutiques possibles recommandés par l’OMS. Ils varient d’un pays à l’autre, selon le budget du pays, la couverture des soins et la qualification du personnel soignant.
Pour chaque malade, le choix su schéma va dépendre de sa catégorie (nouveau cas ou cas en retraitement) et la forme de tuberculose (frottis positif ou négatif).

La qualité des médicaments

Définition du médicament

Selon l’article L 5111-1 du code de la santé publique, le médicament est définie comme étant une substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales [32].

Définition de la qualité [22]

L’association des fabricants de produits pharmaceutiques américains a donné la définition suivante de la qualité en tant que concept applicable aux produits pharmaceutiques :
« La qualité d’un médicament, ou d’un produit assimilé, c’est la somme de tous les facteurs qui contribuent directement ou indirectement à la sécurité, à l’activité et à l’acceptabilité du produit »

Notions fondamentales sur le contrôle qualité des médicaments [22]

Le médicament n’est pas un produit banal. Il est destiné à protéger la santé des individus. Il doit donc répondre aux normes de qualité. La qualité des produits médicaux constitue une préoccupation majeure de santé publique pour l’OMS
En effet un médicament ne peut être commercialisé qu’après obtention d’une autorisation de mise sur le marché ou AMM, ou encore visa, émanant de l’autorité administrative chargée de la réglementation pharmaceutique.
Ce visa ne peut être accordé aux fabricants que si l’autorité administrative compétente à la matière atteste de l’innocuité dans les conditions normales d’emploi, de l’intérêt thérapeutique et de la conformité au point de vue qualitatif et quantitatif de la spécialité pharmaceutique à la forme avancée.
Cette certification est apportée après analyse des dossiers d’expertise analytique, pharmaco-toxicologique et clinique qui accompagnent la demande de mise sur le marché.
Ainsi, des normes de qualité approuvées pour les essais sont publiées dans les pharmacopées américaine, britannique, européenne et internationale. Ces normes fournissent des descriptions détaillées des caractéristiques du médicament et des techniques analytiques.

Critères de la qualité [22]

Les caractéristiques les plus importantes de la qualité d’un médicament sont : l’identité, l’activité, l’uniformité, la biodisponibilité, la stabilité, la pureté et la conservation.
 L’identité
Le principe actif doit être présent dans le produit. Cette caractéristique est généralement plus facile à garantir. Lorsque les analyses révèlent la présence d’un autre adjuvant, il s’agit souvent d’une erreur de conditionnement ou d’étiquetage.
 L’activité
Le médicament doit être efficace contre l’affection pour laquelle il a été conçu et utilisé. Il doit contenir la quantité exacte de principes actifs. La plupart des pharmacopées acceptent que le médicament contienne entre 95% et 110% de la quantité inscrite sur l’étiquette
 L’uniformité
La consistance, la couleur, la forme, la taille des comprimés, des capsules, des crèmes et des liquides ne doivent pas varier d’une dose à la suivante
 La biodisponibilité
La biodisponibilité est la vitesse et l’intensité de mise à disposition du principe actif ou de sa fraction thérapeutique destiné à devenir disponible au niveau des sites d’action dans l’organisme.
 La stabilité
C’est l’aptitude d’un médicament à conserver ses propriétés chimiques, physiques, bactériologiques et biopharmaceutiques dans les limites spécifiées, pendant toute sa durée de validité.
Cette stabilité dépend de paramètres extrinsèques (température, humidité, lumière etc.) et intrinsèques qui sont liés aux matières premières, à la forme pharmaceutique et au conditionnement. Elle peut être déterminée, selon les conditions de température et d’humidité choisies, par une étude de dégradation accélérée ou par une étude de stabilité en temps réel.
 Conditionnement et conservation des médicaments
Conditionner un médicament consiste à l’enfermer dans une enveloppe de forme et de matière très variées. Il a pour objectif :
– de protéger la forme pharmaceutique contre les chocs, la déformation et la souillure ;
– de faciliter la distribution et l’utilisation du médicament ;
– de constituer un élément de sécurité grâce à un étiquetage adéquat.

Evaluation de la qualité des médicaments [22]

Il s’agit de s’assurer :
 du bon principe actif ;
 du bon dosage décrit sur l’étiquette ;
 des limites d’acceptabilité des tests ;
 que le médicament maintient ses propriétés pharmaco techniques pour jouer son rôle thérapeutique ;
 que l’activité d’un médicament est préservée durant toute la durée valable pour son utilisation.

Quelques méthodes d’identification et de dosage

La chromatographie sur couche mince (CCM)

La chromatographie sur couche mince est une technique d’analyse très utile et simple à mettre en oeuvre. On l’utilise en générale pour connaitre la composition d’une fraction séparée sur colonne ou pour visualiser la pureté d’un produit [29]. La chromatographie sur couche mince comprend trois étapes :
– le dépôt de l’échantillon
– la migration sur la plaque
– la révélation

La chromatographie liquide haute performance

La chromatographie liquide haute performance, souvent appelée du nom de son abréviation CLHP ou HPLC en anglais, est une des techniques les plus employées dans les laboratoires d’analyse chimiques. Elle permet la séparation, l’identification et le dosage de composés chimiques dans un mélange [31].
 Principe
Il est basé sur la différence de distribution de composés à séparer entre deux phases :
– Une phase stationnaire (PS) immobilisée dans une colonne
– Une phase mobile (PM) parcourant la PS sous l’effet de forte pression de très fine granulométrie.
La séparation dépend de l’affinité des composés vis-à-vis de la PS et de la PM. Le système CLHP comprend plusieurs composants :
– un réservoir de solvant ou des réservoirs multiples ;
– une pompe à haute pression ;
– une colonne ;
– un système d’injection ;
– un détecteur [31]

L’incertitude de mesure

Concept de l’incertitude

Le but d’une mesure analytique est d’attribuer une valeur à la grandeur que l’on cherche à mesurer [18] (teneur en principe actif).
Plusieurs facteurs pendant le processus de mesure peuvent influencer les résultats. Pour quantifier l’erreur commise sur la mesure, il est recommandé aux laboratoires d’essai d’estimer cette erreur en calculant l’incertitude associée au résultat de mesure.
L’incertitude de mesure est un paramètre qui caractérise la dispersion des valeurs qui pourraient raisonnablement être attribuées à la grandeur mesurée encore appelée « mesurande » [19]. Au sens large, c’est la zone au sein de laquelle se trouve probablement la vraie valeur. Elle reflète la qualité d’un mesurage. C’est donc un indicateur de qualité [17].

Différents approches de meure de l’incertitude

Le laboratoire d’analyse, face à l’estimation de l’incertitude de mesure, se retrouve face à deux approches : soit l’approche intra-laboratoire avec une démarche analytique qui lui permet d’évaluer l’incertitude du résultat de mesure en combinant toutes les sources d’incertitude, soit une approche collective inter-laboratoire si la méthode de mesure est aussi pratiquée par d’autres collègues [19]. L’approche adoptée vise à prendre en compte les principales sources d’incertitude en physicochimie des médicaments en s’inspirant de l’approche de GUM (Guide pour l’expression de l’incertitude).

Composante de l’incertitude [18]

 Incertitude de type A :
Elle est calculée lorsque le processus de mesure implique des opérations de répétabilité. La grandeur est alors estimée à partir d’une analyse statistique.
 Incertitude de type B :
Dans ce cas le processus de mesure n’implique pas des opérations de répétabilité. La grandeur est donc estimée à partir de jugement fondé sur des informations obtenues à partir d’un instrument certifié ou d’un résultat d’étalonnage, sur des lois de probabilité rectangulaire, triangulaire et normale.
 Incertitude relative :
L’incertitude relative (IR) représente l’importance de l’erreur par rapport à la grandeur mesurée.
L’incertitude relative n’a pas d’unités et s’exprime en général en % :
IR = ΔXX
Δx : incertitude type
X : grandeur mesurée

Démarche d’estimation de l’incertitude [18]

L’estimation de l’incertitude de mesure se fait en 5 étapes :
 La spécification de la mesurande Y
 Définir ce que l’on désire mesurer ;
 Donner l’expression quantitative de la mesurande ;
 Décrire tout le processus de mesure.
 Identification des sources d’incertitude
 Dresser la liste de toutes les sources qui doivent être prises en compte.
A ce stade, l’objectif serait donc d’établir un diagramme des 5 M (Ishikawa) reprenant toutes les sources possibles d’incertitude.

Verreries et petits matériels de laboratoire

– Fiole jaugée
– Eprouvettes
– Mortier et pilon
– Béchers
– Seringues
– Filtres membranaires 0,45μm
– Entonnoir
– Rouleau d’étiquette adhésive

Matériel de traitement et d’analyse de donnée

La saisie et l’analyse des données ont été réalisées sur le logiciel Microsoft office Excel 2007.

Méthodes

Echantillonnage

L’étude porte sur les médicaments antituberculeux majeurs, plus précisément sur ceux d’association de Rifampicine et d’Isoniazide. Ces médicaments sont fabriqués en Inde par le laboratoire LUPIN
Le plan d’échantillonnage a été établi selon une cartographie regroupant l’ensemble des régions du Sénégal en quatre axes :
 axe nord : Louga, Saint-Louis, Matam ; Dagana
 axe centre : Thiès, Diourbel, Kaolack, Kaffrine, Fatick, Kasmack, Sokone
 axe sud-est : Tambacounda, Kédougou, Kolda ;
 axe sud : Ziguinchor, Oussouye, Bignana, Diouloulou
 axe ouest : Dakar
Tous les échantillons ont été prélevés dans le secteur public : PNA, PRA, Hôpital, centre de santé, poste de santé et district de santé. Les échantillons prélevés sont sous formes solides (comprimés) en conditionnement hospitalier et sont emballés dans des sachets en plastiques et acheminés au laboratoire où ils sont conservés dans de bonnes conditions.
Les prélèvements ont été faits à des intervalles de temps variables au niveau des sites, selon un plan d’échantillonnage bien établit par la PNT et bien exécuté par l’équipe du LNCM chargée du prélèvement.
Ainsi 25 lots d’association Rifampicine-Isoniazide 150mg/ 75mg ont été prélevés (Tableau II). Les lots sont codés selon les lettres et les chiffres suivants :
RISO 1 à 25 /17 : RISO pour Rifampicine- ISOniazide n°1 à 25 et 17 pour l’année de l’analyse

Table des matières

INTRODUCTION
1ème PARTIE
I. GENERALITES
1. Généralités sur la tuberculose
1.1. Définition et Historique
1.1.1 Définition
1.3. Physiopathologie
1.4. Traitement et prévention
1.4.1. Objectif du traitement
1.4.2. Schéma thérapeutique
1.4.3. Prévention
2. Les médicaments Antituberculeux
2.1. Classification
2.2. Présentation et structure chimique des antituberculeux majeurs
3. La qualité des médicaments
3.1. Définition du médicament
3.2. Définition de la qualité
3.3. Notions fondamentales sur le contrôle qualité des médicaments
3.4. Critères de la qualité
3.5. Evaluation de la qualité des médicaments
4. Quelques méthodes d’identification et de dosage
4.1. La chromatographie sur couche mince (CCM)
4.2. La chromatographie liquide haute performance
II. L’incertitude de mesure
1. Concept de l’incertitude
2. Différents approches de meure de l’incertitude
3. Composante de l’incertitude
4. Démarche d’estimation de l’incertitude
2ème PARTIE : Travail Personnel
I. Contrôle qualité des médicaments antituberculeux
1. Objectif de l’étude
1.1. Objectif général
1.2. Objectifs spécifiques
2. Cadre de l’étude
3. Matériels et méthodes
3.1. Matériels
3.1.1. Appareillage
3.1.2. Verreries et petits matériels de laboratoire
3.1.3. Réactifs et substances de références
3.1.4. Matériel de traitement et d’analyse de donnée
3.2. Méthodes
3.2.1. Echantillonnage
3.2.2. Inspection physique et visuelle
3.2.3. Détermination du poids moyen et de l’uniformité de masse
3.2.4. Perte à la dessiccation des substances de référence
3.2.5. Identification et dosage par chromatographie liquide haute performance (CLHP)
4. Résultats
II. Estimation de l’incertitude de mesure
III. Discussion
CONCLUSION
REFERENCES
BIBLIOGRAPHIQUES

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