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NOTIONS FONDAMENTALES DE PHARMACOCINETIQUE DESCRIPTIVE
La pharmacocinétique est la discipline qui décrit la disposition des médicaments dans l’organisme, elle précise de façon qualitative et quantitative en fonction du temps, les processus de résorption, de distribution, de métabolisation et d’élimination du principe actif (AIACHE et al., 1990) [5].
Lorsqu’un médicament est introduit dans l’organisme, après une phase initiale de contact au lieu d’administration, (phase dite galénique ou bio pharmaceutique), il subit un cheminement dans l’organisme que l’on peut diviser en 4 étapes importantes sus cités.
La résorption
La résorption est le processus par lequel le médicament passe de son site d’application dans la circulation sanguine. Elle est caractérisée par la vitesse de passage et par la quantité de médicament résorbée. La résorption gastro-intestinale, après administration orale ou rectale, est souvent appelée absorption. Mais pour que la résorption (ou absorption) soit effective, les molécules médicamenteuses sont sujettes à différents mécanismes de transport.
Transports passifs
Diffusion passive
La diffusion passive des molécules à travers une membrane se fait toujours dans le sens du gradient de concentration existant de part et d’autre de ladite membrane. Le transfert s’effectue de la zone à forte concentration vers la zone à faible concentration et de façon proportionnelle au gradient. C’est le mode de passage transmembranaire qui est de loin le plus utilisé par les médicaments (AIACHE et al., 1990) [5].
Dans ce type de transfert, les substances concernées sont liposolubles, peu polaires ou très peu ionisées. Les substances hydrosolubles, polaires et ionisées traversent donc faiblement les membranes biologiques. C’est ainsi que les acides et les bases forts traversent difficilement l’épithélium digestif.
Le passage et la vitesse de transfert sont conditionnés par des facteurs dépendant à la fois de la nature de la substance et des composants des milieux extérieur et intérieur.
Il s’agit de – l’hydrosolubilité : pour être résorbée, toute substance doit présenter une certaine hydrosolubilité. Le phénomène de dissolution est donc un facteur limitant de la résorption. Mais la seule hydrosolubilité ne suffit pas pour traverser une membrane car les substances strictement hydrosolubles ne traversent la membrane qu’à la faveur de pores membranaires par un processus de filtration. Il faut un certain degré de liposolubilité.
– la liposolubilité : elle détermine avec le pH et le pKa, la fraction non ionisée d’une substance en solution aqueuse. Plus une substance est liposoluble, plus sa quantité résorbée est élevée. Mais ceci est modulé par l’équilibre de dissociation sous la dépendance du pH et du pKa.
– le pH du milieu et le pKa de la molécule : ils sont directement responsables de la proportion de la forme non ionisée d’une substance médicamenteuse. La vitesse de résorption dépendant essentiellement de la concentration de la forme non ionisée de la substance, on observe généralement qu’une substance acide sera d’autant moins ionisée que le milieu est acide et sa résorption d’autant plus facile. Dans le cas d’une base faible, l’influence du pH se fait en sens inverse ; c’est en milieu basique que leur diffusion est favorisée.
Diffusion facilitée
La diffusion facilitée se caractérise par les propriétés suivantes (LABAUNE, 1988) [57] :
– les mouvements se font dans le sens du gradient de concentration mais à une vitesse supérieure à celle d’une diffusion passive ;
– la vitesse de passage n’est pas proportionnelle au gradient de concentration ;
– un transporteur auquel la substance se lie temporairement facilite la traversée, mais il peut être saturé ;
– l’apparition de phénomène d’inhibition compétitive est possible ;
– la nature du transporteur est généralement inconnue ;
– un apport énergétique est uniquement requis pour le maintien de l’organisation cellulaire.
Filtration
La membrane cellulaire présente dans sa structure des pores. Le passage des molécules à travers les pores membranaires ou les espaces intercellulaires suivant le gradient de concentration est appelé filtration. Les pores et les espaces intercellulaires sont de nature protéique, et présentent des groupements hydrophiles sur leur face externe. De ce fait, les molécules hydrosolubles ou à un moindre degré, liposolubles de faible poids moléculaire sont les seules habilitées à utiliser ce mode de passage (AIACHE et al., 1990) [5], [57].
La filtration est notamment observée au niveau des capillaires sanguins et au niveau des reins (filtration glomérulaire).
Transports actifs
Le transport actif est le passage d’une substance à travers une membrane contre son gradient de concentration. Il est particulièrement important dans l’élimination rénale et biliaire des substances médicamenteuses. Ce mode de transport a des caractéristiques dont les plus importantes sont (ALLAIN, 2000) [6], [57]:
– il existe un transporteur, composant membranaire, capable de former un complexe avec la molécule transportée ; la formation du complexe se ferait sur l’une des faces de la membrane et sa dissolution sur l’autre face de la membrane, libérant ainsi la substance transportée ;
– le transfert du médicament s’opère de la région de plus faible concentration vers la région de plus forte concentration ;
– il nécessite un apport d’énergie fourni par l’hydrolyse de l’ATP (acide adénosine tri phosphorique) ;
– le transporteur peut être saturé par une concentration seuil de la molécule ;
– il est spécifique d’une substance ;
– lorsque deux composés sont transportés par le même élément, il peut se développer un phénomène d’inhibition compétitive ;
– ce processus peut être inhibé de façon non compétitive par des produits agissant sur le métabolisme cellulaire, générateur d’énergie.
Seuls les médicaments présentant une structure tridimensionnelle proche de certaines substances naturelles tels que les vitamines, les acides aminés ou les monosaccharides peuvent être ainsi résorbés.
Pinocytose et phagocytose
Lors de la pinocytose et de la phagocytose, la membrane cellulaire s’invagine pour emprisonner une gouttelette de liquide extracellulaire (pinocytose) ou une particule solide (phagocytose) pour ensuite libérer son contenu dans le milieu intracellulaire. Ce sont des modes de passage très peu utilisés par les médicaments (AIACHE et al.,1985) [5].
Les différents mécanismes de passage transmembranaire des substances médicamenteuses concourent tous à une plus ou moins grande disponibilité de celles-ci dans l’organisme.
Biodisponibilité
La biodisponibilité est une caractéristique d’un médicament administré à un système biologique intact. Elle rend compte de la manière dont le principe actif est mis à la disposition de l’organisme, sans préjuger de son action pharmacologique (HOUIN, 1990) [51]. Elle se définit à la fois par la quantité de principe actif résorbée, la vitesse de résorption et la quantité éliminée par effet de premier passage (dégradation du médicament lors de son premier passage gastro-intestnal, hépatique ou pulmonaire). Elle est déterminée par la connaissance de deux paramètres :
– le premier paramètre reflète l’intensité de l’absorption (résorption) ou pourcentage de la dose administrée qui est effectivement absorbée (résorbée). Ce coefficient noté F, est évalué soit à partir de la surface sous la courbe (Area Under the Curve, AUC), soit à partir des quantités éliminées par l’urine sous forme de principe actif inchangé ;
– le deuxième paramètre reflète la vitesse d’absorption (résorption). Il peut s’agir du temps de pic plasmatique Tmax (inversement proportionnel à la vitesse) ou la constante de vitesse d’absorption Ka (résorption), dans le cas d’une vitesse d’absorption d’ordre un.
La biodisponibilité ainsi définie peut être absolue ou relative.
Biodisponibilité absolue et biodisponibilité relative
La biodisponibilité d’un médicament administré par la voie intraveineuse (IV) est totale et immédiate (ALLAIN, 2000) [6], (HOUIN, 1990) [51]. Le coefficient d’absorption F est alors égal à 1. La comparaison de la biodisponibilité d’un médicament administré par la voie extravasculaire à celle obtenue par la voie intraveineuse, indique la biodisponibilité absolue. Par contre la biodisponibilité relative est évaluée par comparaison de la biodisponibilité d’une forme pharmaceutique de référence à celle du médicament à étudier, tous deux administrés par la même voie.
La biodisponibilité absolue
La comparaison des aires sous la courbe (ASC) (ou AUC, Area Under the Curve) ou des quantités éliminées par l’urine sous forme de principe actif inchangé, obtenues en administration orale ou intraveineuse, permet d’obtenir le coefficient d’absorption absolu F compris entre 0 et 1. La biodisponibilité absolue est alors obtenue en multipliant F x 100. Sa valeur est en général inférieure à 100 et des ajustements de posologie peuvent être nécessaires du fait du caractère incomplet de l’absorption (résorption). Lors d’une étude pharmacocinétique, la voie IV est donc la voie de référence.
Si la dose administrée lors des deux épreuves (IV ou orale par exemple) est différente, la dose intraveineuse (IV) ne pouvant être aussi élevée que la dose extravasculaire (non IV) à tester, pour des raisons de sécurité, on aura : F = AUC (non IV) x Dose (IV) / AUC (IV) x Dose (non IV)
La biodisponibilité absolue permet d’évaluer l’intérêt d’une voie d’administration par rapport à la voie intraveineuse ; elle traduit le rendement absolu de l’absorption (résorption).
La biodisponibilité relative
Le coefficient d’absorption (résorption) FR s’évalue comme F par le rapport des surfaces sous courbe (ramenées à une même dose administrée) ou des quantités excrétées par l’urine. L’administration a lieu sur le même sujet, par la même voie et à la même posologie (si possible), de la forme à tester et d’une forme de référence. FR = AUCA / AUCB ou FR = AUCB / AUCA
FR en % : biodisponibilité relative
AUCA : Aire sous la courbe de la forme pharmaceutique A
AUCB : Aire sous la courbe de la forme pharmaceutique B
Lorsqu’il y a proportionnalité entre la biodisponibilité et la dose administrée, il s’agit de cinétique linéaire, dans le cas contraire la cinétique est non linéaire (métabolisation saturable) (AIACHE et al., 1985) [5]. La quantité de principe actif disponible pour l’organisme constitue un élément essentiel qui conditionne l’efficacité thérapeutique mais aussi l’apparition d’effets indésirables. C’est pourquoi il est important de connaître la biodisponibilité d’une substance et ses éventuelles variations pour adapter la posologie à chaque individu (ALLAIN, 2000) [6].
Réduction de la biodisponibilité
Dégradation ou métabolisme dans le tube digestif
Après une administration orale d’une substance médicamenteuse, cette dernière peut subir des modifications, des dégradations par réactions chimiques (hydrolyse acide, coupure…) ou même des transformations métaboliques bactériennes ou enzymatiques. Plus ces processus seront importants, plus la dose absorbable et donc la biodisponibilité seront faibles.
Métabolisme par premier passage
L’effet de premier passage se définit comme une perte de médicament par métabolisme avant son arrivée dans la circulation générale, dès son premier contact avec un organe ou un tissu pourvu de l’équipement enzymatique nécessaire. Cet effet de premier passage conduit à l’apparition de métabolites inactifs, actifs ou toxiques. Il peut s’exercer au niveau intestinal, hépatique ou pulmonaire. En général, l’effet de premier passage est plus important au niveau hépatique qu’au niveau pulmonaire ou intestinal. L’administration de cette substance par la voie intra-artérielle évite tout effet de premier passage. Pour un médicament, l’intensité de l’effet de premier passage peut être variable suivant la dose car, mettant en jeu des réactions enzymatiques. COLBURN (1979) [22] et GIBALDI (1971) [43] ont proposé chacun un modèle d’évaluation du phénomène. A dose faible le produit peut être totalement éliminé avant d’atteindre ses sites récepteurs. Prise orale intestin Foie Poumon E = coefficient d’extraction EI EH EP
Mais, l’effet de premier passage n’est pas toujours défavorable, la métabolisation pouvant conduire à l’apparition de métabolites actifs, il devient dans ce cas un élément positif pour l’activité thérapeutique (ALLAIN, 2000) [6].
Evaluation de la biodisponibilité
L’évaluation de la biodisponibilité consiste à déterminer les paramètres reflétant l’aspect quantitatif, et les paramètres reflétant l’aspect cinétique. Elle est basée sur la loi de DOST, (1958) [32], qui stipule que quelle que soit la voie d’administration et quel que soit le nombre de compartiments de distribution dans l’organisme, la quantité résorbée est toujours proportionnelle à la surface sous la courbe des concentrations sanguines.
Paramètres de biodisponibilité
Paramètres reflétant l’aspect quantitatif
Les paramètres qui reflètent l’aspect quantitatif de la biodisponibilité sont au nombre de 8 (HOUIN, 1990) [51] :
– la concentration plasmatique ou sanguine à chaque temps de prélèvement ;
– la surface sous courbe à chaque temps de prélèvement AUC ;
– la concentration plasmatique au maximum Cmax ;
– la surface sous courbe observée ou totale après prise unique ;
– la surface sous courbe durant un intervalle compris entre deux prises consécutives, en administrations répétées ;
– la fraction du principe actif effectivement absorbée ou coefficient d’absorption absolu F ou relatif FR ;
– l’excrétion urinaire partielle sur 24 ou 48 heures et l’excrétion urinaire totale après prise unique ;
– l’excrétion urinaire totale durant un intervalle compris entre deux prises consécutives en administrations répétées.
Paramètres reflétant l’aspect cinétique
Les paramètres qui reflètent l’aspect cinétique de la biodisponibilité sont notamment :
– le temps du pic plasmatique Tmax ou la durée de l’absorption (ou temps d’absorption)
évaluée par la différence entre le temps du pic plasmatique et le temps de latence (lag-time) : TA = Tmax – Tlag.
– la constante de vitesse d’absorption ka ou la demi-vie d’absorption, dans le cas d’une vitesse d’absorption d’ordre un ;
– la vitesse d’absorption elle-même dans le cas d’une vitesse d’absorption d’ordre zéro.
Facteurs de variation de la biodisponibilité
Taille des particules ou granulométrie
Plus la taille des particules est faible, plus la vitesse de dissolution dans le tube digestif est grande et plus le médicament est absorbé parce que la surface de contact dans le tube digestif va être plus importante.
Etat cristallin
De nombreux médicaments se présentent soit sous forme cristalline soit sous forme amorphe (forme pulvérulente). Les formes cristallines sont généralement moins hydrosolubles que les formes amorphes correspondantes.
Nature des formes galéniques
Plusieurs formes pharmaceutiques peuvent être administrées par la voie orale et la biodisponibilité est très variable selon la forme. Ainsi différentes formes galéniques sont classées suivant une biodisponibilité décroissante : solutions aqueuses sous forme de gouttes (sirop), les suspensions, les poudres, les gélules, les comprimés nus et enfin les comprimés enrobés (DIATTA, 1993) [32], (MAMADOU ALI, 1992) [64].
Nature de l’excipient
Les excipients les plus hydrosolubles offrent en général une plus grande biodisponibilité. Les accidents de surdosage ne sont donc pas rares lorsqu’on remplace un excipient par un autre beaucoup plus hydrosoluble.
Technique de fabrication
La quantité de liants, la force de compression des particules vont influencer la dissolution du principe actif et donc la biodisponibilité.
Etat pathologique de l’animal
L’état physiologique des animaux doit être le plus stable possible, c’est pourquoi les études de biodisponibilité font appel le plus souvent à des sujets sains répondant à des critères très stricts concernant l’état clinique, les examens hématologiques et biologiques, l’exploration des fonctions rénales et hépatiques, les habitudes alimentaires (HOUIN, 1990) [51].
Particularités anatomiques
Les particularités anatomiques fonctionnelles peuvent influencer la biodisponibilité. En effet, dans le tube digestif d’une espèce animale donnée, la dissolution du principe actif va dépendre de pH, du volume, de la vitesse de vidange de l’estomac, de la viscosité des sécrétions digestives.
A la lumière de tous ces facteurs notamment la nature de l’excipient, la technique de fabrication, la nature des formes galéniques, nous comprenons que des spécialités pharmaceutiques différentes, présentent le plus souvent des délais d’attente (temps nécessaire entre la dernière administration de médicament et la consommation sans risque de l’animal traité ou de ses productions) différents bien que renfermant le même principe actif ; car une meilleure biodisponibilité entraîne une réduction de la posologie donc du délai d’attente.
La molécule médicamenteuse lorsqu’elle est disponible dans la circulation générale, elle sera ensuite distribuée dans les différents tissus et organes de l’organisme.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LES MEDICAMENTS, LA PHARMACOCINETIQUE ET LE SULFOXYDE D’ALBENDAZOLE
Chapitre I : Quelques Généralités sur le médicament
I.1. Définition du médicament
I.2. Composition du médicament
I.3. Origine des médicaments
I.4. Caractéristiques physico-chimiques des médicaments
CHAPITRE II : NOTIONS FONDAMENTALES DE PHARMACOCINETIQUE DESCRIPTIVE
II.1. La résorption
II.1.1 Transports passifs
II.1.1.1. Diffusion passive
II.1.1.2. Diffusion facilitée
II.1.2. Filtration
II.1.3. Transports actifs
II.1.4. Pinocytose et phagocytose
II.2. Biodisponibilité
II.2.1. Biodisponibilité absolue et biodisponibilité relative
II.2.1.1. La biodisponibilité absolue
II.2.1.2. La biodisponibilité relative
II.2.1.3. Réduction de la biodisponibilité
II.2.1.3.1. Dégradation ou métabolisme dans le tube digestif
II.2.1.3.2. Métabolisme par premier passage
II.2.2. Evaluation de la biodisponibilité
II.2.2.1. Paramètres de biodisponibilité
II.2.2.1.1. Paramètres reflétant l’aspect quantitatif
II.2.2.1.2. Paramètres reflétant l’aspect cinétique
II.2.3. Facteurs de variation de la biodisponibilité
II.2.3.1. Taille des particules ou granulométrie
II.2.3.2. Etat cristallin
II.2.3.3. Nature des formes galéniques
II.2.3.4. Nature de l’excipient
II.2.3.5. Technique de fabrication
II.2.3.6. Etat pathologique de l’animal
II.2.3.7. Particularités anatomiques
II.3. Distribution
II.3.1. Transport sanguin
II.3.1.1. La fixation protéique
II.3.1.1.1. Les protéines circulantes
II.3.1.2. Caractéristiques de la fixation protéique
II.3.1.2.1. Fixation des médicaments «acide faible »
II.3.1.2.2. Fixation des médicaments «base faible »
II.3.1.3. Facteurs influençant la fixation protéique
II.3.1.3.1. L’âge
II.3.1.3.2. Les états pathologiques
II.3.1.3.2.1. Maladies modifiant le taux d’albumine
II.3.1.3.2.2. Maladies modifiant le taux des autres protéines
II.3.2. Distribution tissulaire
II.3.2.1. Facteurs influençant la distribution tissulaire
II.3.2.1.1. Fixation protéique
II.3.2.1.1.1. Liaison aux protéines plasmatiques
II.3.2.1.1.2. Liaison aux protéines tissulaires
II.3.2.1.2. Caractères physico-chimiques du produit
II.3.2.1.3. Irrigation des organes
II.3.2.1.4. Affinité particulière des organes
II.3.2.1.5. Les interactions
II.3.2.1.5.1. les substances endogènes
II.3.2.1.5.2. Acides gras libres
II.3.2.1.5.3. Bilirubine
II.3.2.1.5.4. Métabolites
II.3.2.1.5.5. Interactions médicamenteuses
II.3.2.1.5.5.1. Implication de la fixation protéique et de ses variations
II.3.2.1.5.5.1.1. Au plan pharmacologique
II.3.2.1.5.5.1.2. Au plan pharmacocinétique
II.3.2.1.5.5.1.3. Au plan thérapeutique
II.3.2.1.6. Fixation au niveau des éléments figurés
II. 4. Biotransformations
II. 4.1. Réactions «non synthétiques»
II. 4.2. Réactions «synthétiques» (ou de conjugaison)
II. 4.3. Mécanismes de biotransformation
II. 4.4. Différences d’activités enzymatiques
II. 4.4.1. Différences liées à l’animal malade
II. 4.4.2. Différences liées à l’administration de médicaments
II. 4.4.2.1. Inhibition enzymatique
II. 4.4.2.2. Induction enzymatique
II. 4.5. Facteurs influençant les biotransformations
II. 4.5.1. Espèce
II. 4.5.2. Race et souche
II. 4.5.3. Sexe
II. 4.5.4. Age
II. 4.5.5. Variations individuelles
II. 4.5.6. Etat physiologique
II. 4.5.7. Etat nutritionnel
II. 4.5.8. Etat pathologique
II. 4.5.9. Facteurs écologiques
II. 4.5.10. Facteurs liés à la substance médicamenteuse
II. 4.5.10.1. La nature du produit
II. 4.5.10.2. La posologie
II. 4.5.10.3. La voie d’administration
II.5. Elimination
II.5.1 Excrétion rénale
II.5.1.1. Filtration glomérulaire
II.5.1.2. Sécrétion tubulaire
II.5.1.3. Réabsorption tubulaire
II.5.2. Excrétion hépatique
II.5.3. Excrétion par la muqueuse et les glandes digestives
II.6. Différents modèles et paramètres pharmacocinétiques
II.6.1.Les modèles pharmacocinétiques
II.6.1.1. Théorie compartimentale
II.6.1.2. Les différents modèles pharmacocinétiques
II.6.3. Cinétique plasmatique après administration intraveineuse
II.6.3.1. Modèle monocompartimental
II.6.3.2. Modèle multicompartimental
II.6.3.2.1. Modèle bicompartimental
II.6.3.2.1.1. Notion de décroissance biexponentielle
II.6.4. Les différents paramètres et leur détermination
II.6.4.1. Les paramètres pharmacocinétiques
II.6.4.2. Détermination des paramètres
II.6.4.2.1. Temps de demi-vie plasmatique ou d’élimination
II.6.4.2.2. Aire sous la courbe
II.6.4.2.3. Le volume apparent de distribution
II.6.4.2.4. Clairance
II.6.4. Adaptation de posologie
Conclusion
Chapitre III : Pharmacie chimique et biologique de l’Albendazole Sulfoxyde
Introduction
III.1. Pharmacie chimique
III.1.1. Structure et préparation
III.1.2. Propriétés physiques et chimiques
III.1.2.1. Propriétés physiques
III.1.2.1.1. Aspect
III.1.2.1.2. Solubilité
III.1.2.1.3. Spectre UV
III.1.2.2. Propriétés chimiques
III.2. Propriétés biologiques
III.2.1. Pharmacocinétique
III.2.1.1. Résorption
III.2.1.2. Distribution
III.2.1.3. Biotransformations
III.2.1.4. Elimination
III.2.2. Activité anthelminthique
III.2.2.1.Mécanisme d’action de l’albendazole sulfoxyde
III.2.2.2. Spectre d’activité
III.2.2.3. Usages thérapeutiques
III.2.2.3.1. Indication
III.2.2.3.2. Associations médicamenteuses
III.2.2.3.3. Bioprécurseurs ou Pro-médicaments
III.2.3. Toxicité et effets secondaires
DEUXIEME PARTIE : PHARMACOCINETIQUE DE L’ALBENDAZOLE SULFOXYDE CHEZ LE DROMADAIRE
CHAPITRE I : PROBLEMATIQUE
I.1. La médication chez le dromadaire en Afrique subsaharienne
I.2. Intérêt du sulfoxyde d’albendazole dans le traitement des helminthoses
I.3. Intérêts et objectifs de l’étude
I.3.1. Objectif général
I.3.2. Objectifs spécifiques
CHAPITRE II : MATERIELS ET METHODES
II.1. Site de l’étude
II.2. Matériels
II.2.1. Matériel animal
II.2.2. Matériel de terrain
II.3. Administration du médicament et prélèvements sanguins
II.4. Traitement des échantillons
II.5. Analyse des plasmas
II.5.1.Conditions de transport
II.5.2. Matériel de laboratoire
II.5.3. Réactifs et autres consommables de laboratoire
II.6. Description de la méthode
II.6.1. Préparation des solutions mères (SM) et des solutions filles (Si)
II.6.1.1. Préparation des solutions mères SM1 et SM2
II.6.1.2. Préparation des solutions filles
II.6.1.3. La gamme d’étalonnage
II.6.2. La phase mobile
II.6.3. La préparation de la solution de carbonate d’ammonium à 6 g / l
II.6.4. Les conditions chromatographiques
II.6.5. Extraction
CHAPITRE III. LA METHODE D’ANALYSE
III.1. Les critères de validation de la méthode d’analyse
III.1.1. La linéarité
III.1.2. Le rendement d’extraction
III.1.3. La limite de détection
III.1.4. La répétabilité
III.1.5. La reproductibilité
III.2. Traitement des données et calcul des paramètres pharmacocinétiques
CHAPITRE IV. RESULTATS
IV.1. Le rendement d’extraction
IV.2. Les concentrations plasmatiques
IV.3. Les paramètres pharmacocinétiques
CHAPITRE IV : DISCUSSION
CHAPITRE V. PERSPECTIVES
CONCLUSION GENERALE
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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