Soutenance mémoire
Histoire naturelle du cancer
Anomalies moléculaires à l’origine du cancer :Des altérations multiples du génome sont mises en évidence de façon constante dans les cellules cancéreuses. Ces altérations procurent un avantage sélectif aux cellules tumorales vis à vis des autres cellules de l’organisme :
– capacités à proliférer et à survivre en l’absence de facteurs de croissance des situations d’hypoxie, d’insuffisance de nutriments ;
– immortalité : les cellules tumorales ont la capacité de proliférer indéfiniment ;
– capacités d’invasion des tissus sains avoisinants du fait des propriétés de mobilité et de destruction de la matrice extracellulaire ;
– capacités à provoquer la formation de nouveaux vaisseaux, indispensables à la croissance tumorale au-delà de quelques millimètres : c’est la néoangiogénèse ;
– capacités à former des métastases à distance : invasion des vaisseaux sanguins et lymphatiques ; migration à distance et invasion du tissu « hôte » avec possibilité de survie et de prolifération. Toutes ces propriétés sont acquises de façon progressive par les cellules tumorales: on parle de processus multi-étape. Chaque étape est marquée par un événement génétique (mutation, translocation, amplification…) qui conduit progressivement à la transformation d’une cellule normale en une cellule cancéreuse. La probabilité de survenue de ces évènements est augmentée par l’existence d’une instabilité génomique. On distingue classiquement deux types de gènes impliqués dans la cancérogenèse [8]:
Les oncogènes : la tumeur s’installe lorsqu’il y a amplification, mutation ponctuelle, délétion ou translocation d’un proto oncogène ;
Les anti-oncogènes : c’est la perte de fonction du gène suppresseur de tumeur qui favorise la naissance de la tumeur.
Les facteurs étiologiques des cancers de l’enfant
A l’heure actuelle, peu de facteurs de risques sont identifiés. Les causes des cancers de l’enfant restent en grande partie mal connues.
causes génétiques constitutionnelles [9]
– cancers héréditaires : les formes bilatérales du rétinoblastome sont héréditaires dans 20 à 40% des cas. Les néoplasies endocriniennes multiples de types 2A et 2B sont incriminées dans la survenue d’un carcinome médullaire de la thyroïde et d’un phéochromocytome. Le syndrome de Li-Fraumeni a pour caractéristique phénotypique une agrégation familiale de sarcomes dans l’enfance, de cancers du sein, de tumeurs cérébrales et de leucémies.
– Les syndromes pré-néoplasiques : ils prédisposent inconstamment à une tumeur bénigne ou maligne essentiellement des lymphomes et des leucémies. On peut citer les phacomatoses, les génodermatoses, les syndromes d’instabilité chromosomique, les déficits immunitaires congénitaux.
– Les aberrations chromosomiques constitutionnelles : la trisomie 21 multiplie le risque de leucémie par 15 à 20 ; la persistance du chromosome Y dans les dysgénésies gonadiques mixtes expose à un risque élevé de gonadoblastomes et de carcinomes de l’endomètre.
– Les syndromes malformatifs et dysmorphiques : leur prévalence est d’environ 10% chez les enfants atteints de cancer contre 2,5% dans la population générale.
– Cancer et fratrie : il existe un risque très élevé de leucémie si un des enfants est atteint pendant la première année de vie.
facteurs de risques environnementaux :Ils ont été avancés. Le seul lien établi est l’exposition à des radiations ionisantes sur l’enfant mais également sur la femme enceinte. D’autres facteurs sont mis en avant (lignes à haute tension, champs électromagnétiques, exposition à des produits chimiques, pesticides, infections, tabagisme des parents…) mais les études sont contradictoires et encore insuffisantes.
Age et facteur ethno géographique :Près de 50% des cancers chez l’enfant surviennent avant l’âge de 5 ans et sont représentés majoritairement par des tumeurs de types embryonnaires, des leucémies et des tumeurs cérébrales.Après l’âge de 10 ans, se rencontrent de manière prédominante les tumeurs des tissus de soutien, les lymphomes et les tumeurs cérébrales. Les carcinomes rares chez l’enfant peuvent s’observer au niveau de la thyroïde, du cavum ou d’autres types encore plus rares. Certaines particularités ethniques et/ou géographiques ont été mises en évidence dans le monde, avec une incidence plus importante des neuroblastomes et néphroblastomes en Europe de l’Ouest et aux USA ; une incidence très élevée des lymphomes de Burkitt (LB) en Afrique de l’Ouest dans la ceinture dite de Burkitt. En effet, dès 1958, Denis Burkitt avait déjà remarqué que le LB atteint presque exclusivement l’enfant, surtout en milieu rural et dans certaines conditions climatiques bien particulières : altitude inférieure à 1500 mètres, température toujours supérieure à 16°C, pluviométrie supérieure à 50 cm d’eau.
Virus et cancer de l’enfant :Le Virus Epstein Barr (EBV) est associé dans plus de 90% des cas de lymphome de Burkitt africain. Il est également associé à la maladie de Hodgkin et au carcinome indifférencié du nasopharynx avec une grande fréquence chez les sujets du pourtour méditerranéen et du sud-est asiatique [10]. Le virus de l’hépatique B est associé à l’hépato carcinome [10]. Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est associé à la survenue de lymphomes, par le biais du déficit immunitaire et du sarcome de Kaposi.
Clonalité et plasticité tumorale :A la phase initiale du cancer (infra clinique), toutes les cellules tumorales sont issues du même clone et possèdent le même patrimoine génétique : la tumeur est monoclonale. Puis, au fur et à mesure des divisions, de nouveaux évènements génétiques se produisent du fait de l’instabilité génétique, ce qui provoque l’émergence de clones tumoraux possédant un avantage sur les autres sous populations. La prolifération est devenue polyclonale. Cette caractéristique explique que la tumeur se modifie souvent au cours du temps : sa prolifération s’accélère, elle est de moins en moins différenciée, ses capacités à former des métastases augmentent. Certains clones peuvent acquérir une résistance au traitement, en particulier à la chimiothérapie ou à l’hormonothérapie.
Formation des métastases :Une des caractéristiques essentielles de la cellule cancéreuse est qu’elle ne respecte pas son environnement. La dissémination de la maladie se fait par plusieurs voies : la voie lymphatique, la voie hématogène, la voie péritonéale à l’origine d’une carcinose péritonéale, voie par contiguïté. Une fois l’organe cible atteint, les cellules métastatiques peuvent rester dans un état quiescent sans former de tumeur cliniquement perceptible : on parle de micro-métastase. Ceci est à l’origine des rechutes après l’exérèse de la tumeur primitive. Les métastases hépatiques sont rares chez l’enfant, et les métastases cérébrales exceptionnelles contrairement à ce qui est observé chez l’adulte.
Nomenclature et classification des cancers
La nomenclature des tumeurs se base sur la nature du contingent parenchymateux. Le suffixe « ome » définit un néoplasme bénin et sarcome pour les néoplasmes malins issus d’un tissu mésenchymateux ; c’est le cas des fibrosarcomes, des liposarcomes, des léïomyosarcomes ou cancer du muscle strié. Les néoplasmes malins d’origine épithéliale, dérivés d’un des trois feuillets embryonnaires quels qu’ils soient, sont appelés carcinomes [13]. Les cancers de l’adulte sont des tumeurs épithéliales que l’on appelle des carcinomes (ou épithéliomas). Ce sont des tumeurs dites différenciées. La plupart des cancers de l’enfant sont des tumeurs embryonnaires, c’est à dire que les cellules dont ils dérivent sont des cellules des organes embryonnaires, indifférenciées ou peu différenciées. Ces cellules malignes reproduisent la « vitalité » des cellules normales de l’embryon dont la multiplication est naturellement très rapide.
Néphroblastome
C’est une tumeur maligne du tissu néphroblastique formant des structures ressemblant à celles du rein embryonnaire. La tumeur peut être constituée entièrement ou principalement de blastème, d’épithélium ou de mésenchyme [20]. Le Néphroblastome est la tumeur du rein la plus fréquente chez l’enfant (90%) ; il représente environ 5% de l’ensemble des cancers de l’enfant. C’est une tumeur de la petite enfance, observée le plus souvent entre 1 et 5 ans. La médiane de survenue est de 3 ans et 1/2. Le Sex ratio est proche de 1 [9, 10]. Il est évoqué le plus souvent devant la découverte d’une masse abdominale par les parents ou lors d’un examen systématique par le médecin chez un enfant enbon état général. Il peut également s’agir de douleurs abdominales. L’hématurie est rarement le premier signe. Il s’agit, lorsqu’elle existe, d’une hématurie totale souvent capricieuse. L’échographie abdominale met en évidence une masse échogène intrarénale avec des plages kystiques en son sein [18, 21, 17]. Afin d’établir un pronostic du néphroblastome, l’équipe de prise en charge s’appuie sur la classification opératoire, d’une part, et sur la classification histologique, d’autre part. Le traitement est codifié par le consensus actuel défini par la société internationale d’oncologie pédiatrique qui comprend la séquence suivante :
une chimiothérapie préopératoire : ce traitement a pour but de réduire le volume tumoral, de diminuer le risque de rupture en cours d’intervention et de réduire le besoin d’irradiation postopératoire ;
la chirurgie : elle consiste généralement en une néphrectomie transpéritonéale élargie emportant le hile rénal, la graisse périrénale et lesganglions qu’elle contient et le plus long segment urétral possible. Dans les rares cas bilatéraux synchrones, il s’agit d’une tumorectomie carcinologique avec conservation néphrotique maximale, intervention en deux temps ;
La chimiothérapie postopératoire : Si la chirurgie n’est pas réalisable, une radiothérapie est faite. Le pronostic est généralement bon dans les formes localisées. La survie globale est de 85% (stade I : 90% ; stade II et III : 80% ; stade IV : 50% ; stade V : 70%) [15, 17])
Tumeurs cérébrales
Les tumeurs cérébrales sont des néoplasmes de l’encéphale et de ses enveloppes [24]. Elles sont en règle primitives chez l’enfant. Les métastases sontpratiquement inexistantes à cet âge de la vie [9]. Elles sont les plus fréquentes des tumeurs solides de l’enfant (un quart de l’ensemble des tumeurs). L’âge du diagnostic se situe entre 4 à 8 ans, mais les tumeurs du nourrisson ne sont pas exceptionnelles [9]. Les tumeurs cérébrales les plus rencontrées sont les médulloblastomes, les astrocytomes, les épendymomes, les gliomes des voies optiques [11]. La symptomatologie des tumeurs cérébrales est conditionnée par deux particularités propres à cet âge :
– une grande extensibilité de la boîte crânienne, d’autant plus marquée que l’enfant est jeune ;
– une particulière malléabilité du cerveau qui peut subir une compression et n’exprime que tardivement sa souffrance par des signes neurologiques. Les signes cliniques sont essentiellement :
une hypertension intracrânienne (HIC) ;
des signes neurologiques : signes déficitaires, crises épileptiques, troubles visuels. La scannographie cérébrale doit être l’examen d’indication systématique eturgente devant toute HIC et/ou tout signe d’appel. Elle localise la tumeur, apprécie son retentissement sur le parenchyme cérébral et sur la dynamique du LCR. L’imagerie par résonnance magnétique est utile pour le diagnostic des tumeurs de faible volume et pour l’exploration des tumeurs de la fosse postérieure notamment du tronc cérébral. Le diagnostic de certitude est obtenu par l’examen anatomopathologique de la pièce opératoire [9]. Les principes généraux du traitement sont :
– la chirurgie d’exérèse : plus adaptée pour les tumeurs bien localisées ; elle est souvent incomplète avec un risque de récidives ;
– la radiothérapie : en complément du traitement chirurgical ;
– la chimiothérapie : elle est décevante dans le traitement des tumeurs cérébrales de l’enfant. Elle sera associée à la chirurgie et à la radiothérapie selon les protocoles dont les résultats sont encore souvent incertains. Le pronostic est lié au type histologique et à la localisation. Les séquelles sont importantes et le risque de récidives élevé
Tumeurs osseuses malignes
La plupart des tumeurs malignes des os se rencontrent avant l’âge de 20 ans. A ces âges, il s’agit presque toujours de tumeurs malignes primitives qui sont représentées à peu près pour moitié par des ostéosarcomes et pour moitié par des tumeurs d’Ewing [12]. Cliniquement, elles se manifestent par :
– des douleurs osseuses ;
– une tuméfaction osseuse isolée ou associée aux douleurs spontanées;
– une fracture pathologique ;
– des signes généraux à type de fièvre, d’altération de l’état général avec amaigrissement.
Ostéosarcome :L’ostéosarcome ou sarcome squelettogène est la tumeur maligne la plus fréquente et dérive des ostéoblastes. Elle siège essentiellement dans les métaphyses fertiles des os longs, et plus particulièrement les extrémités inférieures du fémur et supérieures du tibia (50 % des cas) d’où le dicton « près du genou, loin du coude». L’âge privilégié d’apparition se situe autour de la puberté, période où la croissance osseuse physiologique est maximale. [33]L’efficacité de la chimiothérapie a radicalement changé le pronostic tout en diminuant la fréquence de l’amputation (moins de 10% des cas). La radiothérapie n’a plus que peu de place dans le traitement curatif.
Sarcome d’Ewing :Il s’agit d’une tumeur neuroectodermique. Son point de départ est la moelle osseuse, ce qui explique sa répartition topographique : essentiellement les os plats (squelette axial) qui sont les sites physiologiquement les plus riches en moelle, et au niveau de la partie diaphysaire des os longs [12]. La tumeur d’Ewing est une tumeur à plus fort potentiel métastatique (poumon, os, moelle osseuse) que les ostéosarcomes. L’utilisation précoce de chimiothérapies efficaces a transformé le pronostic, mais la chirurgie est indispensable ainsi que la radiothérapie dans la plupart des cas. La survie sans récidive est de 55 à 65%. Les survies chez les patients porteurs de tumeurs métastatiques ne dépassent pas 25%
Neuroblastome
Le neuroblastome ou sympathoblastome représente 5 à 10% de l’ensemble des cancers de l’enfant. C’est la tumeur solide la plus fréquente chez les enfants de moins de 5 ans et la première cause de tumeurs détectées in utero. Un neuroblastome peut se développer en tout point du système nerveux sympathique. Les localisations anatomiques sont très variées, entraînant une grande diversité des signes d’appel et des diagnostics différentiels. Au niveau abdominal, il peut s’agir :
– de la découverte accidentelle d’une masse abdominale par la mère lors d’une toilette ou lors de l’examen systématique par un médecin, associée à des douleurs abdominales vagues ;
– de la constatation d’une hypertension artérielle qui est classique mais rare. [12] Le traitement repose sur la chirurgie et la chimiothérapie, rarement sur la radiothérapie. En cas de forme localisée, opérable d’emblée et sans facteur biologique de mauvais pronostic, la chirurgie seule permet de guérir plus de 90% des cas. En cas de forme inopérable, la chimiothérapie permet d’obtenir l’opérabilité dans la quasi-totalité des cas et le taux de guérison est également > 90%. Les facteurs de bon pronostic sont l’âge < 1 an, les stades localisés et l’absence de facteur biologique de gravité, notamment l’amplification du gène N-Myc.
GROUPES SANGUINS ABO
Définition : Les groupes sanguins du globule rouge sont des ensembles d’antigènes allo typiques de la membrane du globule rouge génétiquement induits et génétiquement indépendants les uns des autres. Chacun des ensembles définit un système de groupes sanguins, par exemple ABO ou Rh. Le terme groupe définit un ensemble d’individus semblables entre eux et différents des autres. Ainsi le groupe A réuni un ensemble d’individus et le groupe B un autre ensemble. Le terme sanguin qui s’associe à celui de groupe, signifie simplement que les caractéristiques sont identifiées dans le sang en particulier sur les cellules sanguines au premier rang desquelles le globule rouge. Les groupes sanguins ABO sont des ensembles d’antigènes allo typiques de la membrane du globule rouge génétiquement induits. Dans le système ABO, les individus sont de groupe A, B, AB ou O.
Caractéristiques :
Les antigènes du groupe ABO : IL existe deux principaux antigènes : A et B. Ce sont des glycoprotéines faisant partie intégrante des globules rouges. C’est une partie osidique extra cytoplasmique qui confère la spécificité antigénique. Ils sont portés par des glycolipides membranaires des hématies, des cellules épithéliales et endothéliales. Nous notons leur présence dans le plasma, la salive ou le lait.
Les anticorps du groupe ABO : On peut rencontrer deux types d’anticorps : naturels et immuns.
Les anticorps naturels anti-A et anti-B : Les anticorps anti-A et anti-B, dirigés contre les antigènes du système ABO sont des anticorps naturels réguliers, c’est-à-dire qu’ils existent de façon constante chez tout individu en dehors de toute stimulation antigénique. Ainsi, les individus du groupe A produisent des anticorps anti-B, les individus du groupe B produisent des anticorps anti-A et les individus O produisent à la fois des antiA et des anti-B. Les personnes du groupes AB ne possèdent pas d’anticorps naturels.
Les anticorps immuns anti-A et anti-B :Ils sont inconstants et transitoires et surviennent à la suite soit d’une alloimmunisation (transfusion sanguine, immunisation maternelle), soit par hétéro immunisation (vaccins, sérums).
Les variations génotypiques et phénotypiques du groupe ABO : Par convention, les phénotypes érythrocytaires du système ABO sont définis par le ou les antigènes présents sur les hématies. Ces antigènes sont révélés par l’agglutination des hématies par les anticorps correspondants. Dans le sérum il y’a toujours des anticorps réagissant avec l’antigène absent des globules rouges : C’est la loi de LNDSTEINER. Les phénotypes sont donc définis à la fois par l’antigène globulaire et l’anticorps sérique. Le phénotype des anticorps A et B est sous la dépendance de deux gènes indépendants. Le premier est le gène présent dans la plus grande partie de la population humaine, qui permet par lafixation d’un L.fucose sur un mucopolysaccaride dit de base, la formation de l’antigène ou substance H. les sujets qui ont au 2 ème gène l’allèle A ou l’allèle B vont transformer à travers le fonctionnement de leurs enzymes respectives, la substance H en substance A ou en substance B soit par fixation du galactose(antigène B) soit d’une N-Acétylgalactosamine(antigène).Les gènes du système ABO sont localisés à l’extrémité du bras long du chromosome 9. Ceux qui portent l’allèle A sur un chromosome et l’allèle B sur l’autre auront à la fois les antigènes A et B. Ceux qui n’ont ni l’allèle A ni l’allèle B ne modifient pas leur substance H et sont dit de groupe O. Les très rares sujets qui ne possèdent pas le gène H ne peuvent exprimer ni l’antigenicité A, ni l’antigenicité B, même s’ils possèdent un gène A ou un gène B ou les deux ; ils sont dits de phénotypes Bombay. Ils n’ont ni l’antigène A, ni l’antigène B, ni l’antigène H, mais sont capables néanmoins de transmettre l’antigenicité A ou B.
Techniques de détermination des groupes sanguins : Règle absolue pour le groupage, la double détermination consiste à la recherche de l’antigène (ou des antigènes du globule rouge) et de l’anticorps (ou des anticorps du sérum) ; elle doit aboutir à une conclusion concordante qui définit le phénotype. Pour cela deux épreuves sont réalisées : L’épreuve globulaire de BETHVINCENT et l’épreuve sérique de SIMONIN. Pour le groupage des globules rouges, on dispose de réactifs préparés à partir d’anticorps monoclonaux de souris.
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Table des matières
1 INTRODUCTION
2 OBJECTIFS
2.1 Objectif général
2.2 Objectifs spécifiques
3 GENERALITES
3.1 Le CANCER
3.1.1 Définition
3.1.2 Histoire naturelle du cancer
3.1.3 Nomenclature et classification des cancers
3.1.4 Particularités de l’oncologie pédiatrique
3.1.5 Description des principaux cancers de l’enfant
3.1.5.1 Lymphomes
3.1.5.2 Rétinoblastome
3.1.5.3 Néphroblastome
3.1.5.4 Les Leucémies aiguës
3.1.5.5 Tumeurs cérébrales
3.1.5.6 Tumeurs osseuses malignes
3.1.5.7 Neuroblastome
3.2. GROUPE SANGUIN
3.2.1 Définition
3.2.2 Caractéristiques
3.2.3 Techniques de détermination des groupes sanguins
4 METHODOLOGIE
4.1 Cadre et lieu d’étude
4.2 Type d’étude
4.3 Critères d’inclusion
4.4 Critères de non inclusion
4.5 Echantillonnage
4.6 Saisie et analyse des donnés
4.7 Aspects éthiques
5 RESULTATS
5.1 Caractéristiques sociodémographiques
5.2 Renseignements cliniques
5.3 Traitement
5.4 Evolution
6 COMMENTAIRE ET DISCUSSION
6.1 Caractéristiques sociodémographiques selon le groupe sanguin
6.2 Aspects cliniques et thérapeutiques
6.3 Aspects évolutifs
7 CONCLUSION
8 RECOMMENDATIONS
9 REFERENCES
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