Neurobiologie de l’anorexie mentale

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Neurobiologie de l’anorexie mentale

Régulation de l’appétit

L’hypothalamus est une zone cérébrale impliquée dans le contrôle de différentes fonctions comme le rythme circadien, le stress ou la prise alimentaire. Afin de fournir une réponse adaptée lors de variations de ces paramètres, l’hypothalamus intègre les différents signaux en provenance de l’ensemble de l’organisme, tels que des hormones endocrines acheminées via la voie sanguine, comme dans le cas du contrôle de la prise alimentaire. Celle-ci est régulée dans l’hypothalamus en fonction de la balance entre signaux orexigènes et anorexigènes (Abdalla 2017). Le tractus intestinal et les organes ou tissus associés, tels que le pancréas et le tissu adipeux, sécrètent différents peptides et hormones qui agissent sur l’hypothalamus et dont les taux varient entre les phases à jeun, la prise d’un repas et la période post-prandiale.
La ghréline est une hormone orexigène produite par les cellules du fundus de l’estomac à partir de la proghréline activée par acylation via la ghrelin-O-acyl transferase (GOAT). Après libération dans le sang, la ghréline passe la BHE et va se fixer sur le récepteur GHSR-1a (Growth Hormone Secretagogues Receptor-1a) entraînant la libération de GH. La GH favorise la sécrétion de l’IGF-1 (Insulin Growth Factor-1) dont l’une des actions est la croissance et la minéralisation des os longs. Le tissu osseux étant affecté par l’anorexie mentale, la ghréline est un objet d’étude particulièrement important. Elle se fixe également sur ce récepteur présent à la surface des neurones à NPY (Neuropeptide Y) et AgRP (Agouti Related Protein) du noyau arqué de l’hypothalamus. Cette fixation active la voie CaM/AMPK dans ces neurones entraînant la libération de NPY et de GABA (Gamma Amino Butyric Acid). Le NPY a pour effet d’activer des neurones responsables de la sensation de faim dans le noyau paraventriculaire (PVN). En parallèle, les neurones à NPY/AgRP libèrent du GABA pour inhiber les neurones à POMC (Pro-opiomélanocortine) responsables de la sensation de satiété. Il existe un précurseur de la proghréline appelé préproghréline. Ce peptide est clivé en deux pour donner la proghréline d’un côté et l’obestatine de l’autre. Contrairement à la ghréline, l’obestatine aurait une action anorexigène et se fixerait sur le récepteur Grp39 (Gourcerol, St-Pierre, et Taché 2007) mais ces données sont controversées. La désacyl-ghréline, une autre forme de la ghréline, est considérée actuellement comme une forme inactive de la ghréline mais de nouvelles études laissent entendre qu’il pourrait s’agir d’une forme anorexigénique de la ghréline bien qu’elle ne se fixe pas sur le récepteur GHSR-1a (Schalla et Stengel 2019). D’autres études sont toutefois nécessaires afin de confirmer ou d’infirmer ces nouvelles observations.
Contrairement à la ghréline, la leptine est une hormone satiétogène synthétisée principalement par les adipocytes du tissu adipeux blanc. Elle possède des récepteurs à la surface des neurones à POMC situés dans le noyau arqué de l’hypothalamus. Sa fixation sur ces récepteurs entraîne une libération de POMC qui est clivée en différents peptides tels que l’α-MSH (α-Melanocyte Stimulating Hormone). L’α-MSH se fixe ensuite sur les récepteurs MC4R (Melanocortin 4 Receptor) dans le PVN, induisant la sensation de satiété. Au-delà de son rôle sur la prise alimentaire, la POMC serait impliquée dans les troubles anxieux via la voie dopaminergique.
Des souris soumises à un stress chronique ont une hyperactivité des neurones à POMC du noyau arqué dont les projections dans l’aire tegmentaire ventrale inhibent les voies dopaminergiques.
La suppression de l’activité des neurones à POMC chez ces souris stressées conduit à une amélioration des troubles anxieux et de l’activité hédonique (Qu et al. 2019).
À l’instar de la leptine, la cholécystokinine (CCK) est un peptide anorexigène. Sa synthèse est assurée par les entérocytes du duodénum et du jéjunum. En plus de diminuer l’appétit, la CCK favorise la libération des sécrétions pancréatiques dans le duodénum lors de la prise d’un repas. Comme nous l’avons précisé antérieurement, l’hypothalamus régule la prise alimentaire en intégrant les signaux orexigènes et anorexigènes, ce qui sous-entend qu’il existe des seuils de concentrations plasmatiques à franchir pour que les différentes hormones aient un effet. Cependant, il est intéressant de noter que la co-injection de leptine et de CCK, chez des rats, à des taux inférieurs à leurs seuils d’efficacité respectifs, conduit à une forte diminution de la prise alimentaire via une baisse de la phosphorylation de l’AMPK et une augmentation de la synthèse de CART et de TRH dans l’hypothalamus. Or, cet effet synergique est aboli par la section du tronc cérébral ce qui implique que la médiation se fait par des voies neurologiques spécifiques entre le tronc cérébral et l’hypothalamus mais pas par voie sanguine (Akieda-Asai, Poleni, et Date 2014).
Figure 2 : Régulation hypothalamique de la prise alimentaire.
D’après Abdalla 2017 : Central and peripheral control of food intake.
Il existe un groupe d’hormones intestinales appelées incrétines et qui comprend le glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et le peptide insulinotrope dépendant du glucose ou gastric inhibitory peptide (GIP). Le GLP-1 est une entérohormone anorexigène dont la sécrétion par les cellules L de l’iléon et du colon est activée après le passage du chyle. Cette hormone est issue du clivage du proglucagon par la prohormone convertase 1/3 (PC1/3). Le GLP-1 a pour rôle principal de stimuler la sécrétion d’insuline par le pancréas mais il possède d’autres effets tels que l’augmentation de la dépense énergétique et de la lipolyse ainsi que la diminution de la sécrétion acide de l’estomac et de la motilité intestinale (Sekar et al. 2016). Le résultat de ses différentes actions favorisant la sensation de satiété, il s’agit donc d’une hormone anorexigène.
Le GIP est, quant à lui, sécrété par les cellules K du duodénum et a lui aussi un rôle satiétogène. Les récepteurs au GIP (GIPR) sont localisés dans différents organes et tissus, comme les cellules α et β des îlots de Langerhans, les adipocytes du tissu adipeux brun interscapulaire et du tissu adipeux blanc inguinal, mais également dans les noyaux hypothalamiques impliqués dans le contrôle de la prise alimentaire (noyau arqué, noyau paraventriculaire et noyau hypothalamique dorsomédian). Il a récemment été montré que, chez la souris, l’activation des cellules GIPR positives entraîne une diminution drastique de la prise alimentaire similaire à l’anorexie (Adriaenssens et al. 2019). Il est à noter également que l’action principale du GIP est de favoriser la sécrétion d’insuline. Les neurones à NPY situés dans le noyau arqué de l’hypothalamus possèdent des récepteurs à l’insuline (IR) qui agissent sur la régulation de la prise alimentaire. La suppression de ces récepteurs chez la souris conduit à une augmentation du poids corporel en faveur de la masse grasse en raison d’une baisse de la dépense énergétique et d’une prise alimentaire plus élevée consécutive à une synthèse d’ARNm codant pour NPY plus importante (Loh et al. 2017).
Le NPY possède divers récepteurs qui vont permettre la transmission de son signal orexigène. Cependant, d’autres peptides sont également capables de se fixer sur certains récepteurs au NPY. C’est notamment le cas du peptide YY (PYY), une hormone anorexigène composée de 36 acides aminés et sécrétée par les cellules L situées dans l’iléon et le colon. De façon plus précise, le terme PYY désigne en réalité les différentes formes de cette hormone, dont les plus courantes sont le PYY1-36 et PYY3-36. La forme circulante PYY3-36 est la plus abondante et peut se fixer sur le récepteur Y2 du NPY. Il s’agit d’un récepteur pré-synaptique très présent dans le noyau arqué et dont le rôle est d’inhiber l’effet du NPY en diminuant la synthèse d’ARNm codant pour ce dernier. De plus, la fixation de PYY3-36 sur le récepteur Y2 entraîne une activation des neurones à POMC (Batterham et al. 2002).
Le NPY est également impliqué dans la conduction du signal d’une autre hormone, la somatostatine. Celle-ci est sécrétée par l’hypothalamus et certaines cellules stomacales, intestinales et pancréatiques (cellules D). La somatostatine inhibe la sécrétion d’hormones gastro-intestinales (VIP, GIP, gastrine, entéroglucagon, CCK), pancréatiques (insuline et glucagon), la sécrétion acide de l’estomac (voie paracrine) et diminue la vitesse de vidange gastrique. Il existe différents récepteurs à la somatostatine dans le cerveau dont certains sont situés dans différentes zones de l’hypothalamus. La fixation de la somatostatine sur ses récepteurs cérébraux est à l’origine d’un signal orexigène. L’ODT8-STT est un agoniste des récepteurs à la somatostatine et son injection intra-cérébro-ventriculaire entraîne une augmentation de la prise alimentaire chez la souris et le rat. En revanche, l’utilisation d’un antagoniste du récepteur au NPY Y1 ou du récepteur à l’orexine OX-1 inhibe l’effet orexigène de l’ODT8-SST ce qui démontre que la somatostatine agit en amont des neurones à NPY (Stengel et Taché 2019).
Les études sur la régulation de l’appétit chez les personnes anorexiques ont montré qu’il existe de nombreuses altérations pour la sécrétion et la régulation des différentes hormones citées précédemment. Afin de mieux comprendre les mécanismes mis en jeu dans la régulation de l’appétit dans le cadre de l’anorexie mentale, nous allons expliciter ces modifications.

Rôle des hormones gastrointestinales et pancréatiques

En raison de son effet orexigène, la ghréline a naturellement été au centre de nombreuses études. Afin de bien comprendre le rôle de la ghréline dans l’anorexie mentale, il est important de préciser que son taux varie entre les deux sous-types de la pathologie. Tanaka et al. ont observé que plus l’IMC est faible, plus le taux plasmatique de ghréline est élevé mais que cette élévation est plus importante chez les patients avec la forme purgative que chez ceux avec la forme restrictive (Tanaka et al. 2003). Les personne atteintes d’une cachexie secondaire à un cancer ont un taux plus élevé de ghréline dans le plasma que des personnes saines mais moins que des patients anorexiques (Blauwhoff-Buskermolen et al. 2017). La prise orale de 100 grammes de glucose n’entraîne pas de baisse significative de la ghréline chez les patients ni de la GH (Misra et al. 2004) ce qui pourrait s’expliquer par un phénomène de résistance à la ghréline des récepteurs GHSR-1a dans la zone hypothalamique en raison d’une hyperghrélinémie prolongée. La voie de la ghréline semble donc être une piste intéressante pour le traitement de l’anorexie mentale.
Le pancréas assure un rôle dans le contrôle de la glycémie en sécrétant une hormone hypoglycémiante, l’insuline, et une hormone hyperglycémiante, le glucagon. L’insulinémie est diminuée chez les personnes anorexiques même après ingestion de glucose mais les tests de résistance à l’insuline montrent que la sensibilité à l’insuline est augmentée chez ces mêmes patients (Dostálová et al. 2007; Takeno et al. 1990). La sécrétion d’insuline est également favorisée par le GLP-1. Il est intéressant de noter que le taux de GLP-1 est plus élevé chez les patients anorexiques que chez les personnes avec une maigreur constitutionnelle, ce qui indiquerait une modification spécifique du GLP-1 dans l’anorexie mentale indépendamment de l’IMC (Germain et al. 2007). Cependant, à l’instar des personnes obèses, le taux post-prandial de GLP-1 des patients anorexiques est diminué en comparaison d’individus sains (Tomasik, Sztefko, et Starzyk 2004).
En ce qui concerne le PYY, les observations cliniques sont parfois contradictoires. Singhal et al. ont rapporté que le taux de PYY était augmenté dans le cadre de l’anorexie mentale et ne serait pas un effet adaptatif comme pour les autres peptides gastrointestinaux. Ce taux élevé a également pour effet de favoriser la diminution de la densité minéralo-osseuse via l’inhibition de la synthèse de l’hormone de croissance dans l’hypothalamus (Singhal, Misra, et Klibanski 2014; Misra et al. 2006). D’autres travaux font état de taux en PYY équivalents entre personnes saines et patients anorexiques, alors que ce taux est plus élevé chez des personnes avec une maigreur constitutionnelle (Germain et al. 2007). Toutefois, dans ce dernier cas, aucune précision n’est apportée quant au type d’anorexie des patientes observées. Il s’avère qu’il existe des différences de taux en PYY entre la forme restrictive et la forme purgative. Comparé à l’anorexie purgative, les taux en PYY3-36 sont plus élevés chez les personnes atteintes d’anorexie restrictive (Eddy et al. 2015). Dans le cas de l’anorexie restrictive, l’élévation de PYY est associée à une augmentation des taux en ghréline, de la sensation de ballonnement et de l’anxiété, surtout après la prise d’un repas (Heruc et al. 2018). La somatostatine est une hormone dont l’action est inhibitrice pour la sécrétion des peptides intestinaux, comme PYY. Son taux est diminué chez les personnes anorexiques ce qui entraîne une hausse de la sécrétion du VIP (Baranowska et al. 2000). Cependant, l’administration de somatostatine à des personnes anorexiques ne diminue pas les taux de PYY ce qui sous-entendrait une hyposensibilité à la somatostatine des cellules L (Rigamonti et al. 2011).
Avec les études de plus en plus poussées sur les altérations des voies impliquées dans la régulation de l’appétit chez les personnes anorexiques, notre compréhension de cet aspect de la pathologie se développe mais reste relativement incomplet en raison de la complexité de ces voies neuronales, intriquées avec les voies impliquées dans les troubles anxiodépressifs. C’est pourquoi les voies sérotoninergiques et dopaminergiques, impliquées dans la régulation de l’humeur et de la récompense, sont fortement étudiées dans le cadre de l’anorexie mentale.

Implication de la sérotonine

Comme décrit précédemment, les troubles anxieux sont particulièrement répandus chez les personnes anorexiques. La sérotonine, ou 5-hydroxytriptamine (5-HT), est un neuropeptide dont les rôles sont multiples et variés mais elle est particulièrement connue pour son implication non seulement dans la régulation de l’humeur mais également de l’appétit et de l’activité physique (D. J. Haleem 2012) ce qui en fait un objet d’étude particulièrement intéressant dans le cadre de l’anorexie mentale.

Synthèse de la sérotonine

La synthèse de la sérotonine se fait par une succession de réactions enzymatiques et dont le précurseur est le tryptophane (Trp), un acide aminé essentiel (EAA) avec une charge neutre ce qui le classe dans la catégorie des LNAA (Large Neutral Amino Acids) et son apport se fait uniquement par l’alimentation. Une fois le Trp absorbé par l’organisme, il sera transporté au travers de la barrière hémato-encéphalique (BHE) via des transporteurs non sélectifs et spécifiques aux LNAA. Ce transport se fait de manière facilitée et saturable, mais surtout ce système met en compétition tous les LNAA. Ainsi, il a été démontré qu’une injection de valine (Val), un autre LNAA, induit une diminution de la disponibilité en Trp dans le cerveau (Kennett et Joseph 1981). Une fois la BHE franchie, le Trp est hydroxylé en 5-hydroxytryptophane (5- HTP) par l’enzyme tryptophane hydroxylase, uniquement présente dans les neurones des voies sérotoninergiques (D. J. Haleem 2017). Le 5-HTP est ensuite décarboxylé en 5-HT par l’enzyme L-aromatic amino acid decarboxylase. La sérotonine est ensuite stockée dans des vésicules spécifiques localisées dans la région pré-synaptique du neurone près de la membrane cellulaire afin de pouvoir être relarguées rapidement. La dégradation de la sérotonine s’effectue par la monoamine oxydase (MAO) qui la transforme en acide acétique 5-hydroxyindole (5-HIAA). L’injection de tryptophane exogène est suivie d’une augmentation du taux de sérotonine mais également de 5-HIAA (J. Haleem, Jabeen, et Parveen 1998), ce qui implique un rôle de régulation de la MAO sur les taux cérébraux de sérotonine. Ce mécanisme, en plus du fait que 90% du Trp est métabolisé en kynurénine (Moroni 1999), expliquerait pourquoi une augmentation du taux de sérotonine dans le cerveau, après une injection de Trp, n’est pas obligatoirement suivie par une augmentation des fonctions de la sérotonine (Kulikov et Popova 2015).

Table des matières

INTRODUCTION
A) Critères diagnostiques et épidémiologie de l’anorexie mentale
1) Le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux
2) Épidémiologie
3) Étiologie
B) Neurobiologie de l’anorexie mentale
1) Régulation de l’appétit
2) Rôle des hormones gastrointestinales et pancréatiques
3) Implication de la sérotonine
a) Synthèse de la sérotonine
b) Récepteurs et transporteurs de la sérotonine
c) Dysfonctions des voies sérotoninergiques
4) Le système dopaminergique
a) Synthèse de la dopamine
b) Récepteurs de la dopamine
c) Intérêt de l’étude des voies dopaminergiques
5) Altérations des structures cérébrales
C) Complications somatiques de l’anorexie mentale
1) Modifications de la composition corporelle
2) Métabolisme osseux
3) Axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien (HPA)
a) Rappels sur le fonctionnement de l’axe HPA
b) Perturbations de l’axe HPA dans l’anorexie mentale
4) Impact de l’anorexie mentale sur le système immunitaire
a) Modifications des proportions des types cellulaires de l’immunité
b) Le TNF-α
c) L’IL-6
d) L’IL-1β
e) Le stress oxydatif
f) L’adiponectine
5) Altérations hépatiques
6) Risques cardiovasculaires et rénaux
7) Atteintes de la cavité buccale et de l’oesophage
8) Troubles fonctionnels gastro-intestinaux
D) Place de l’axe intestin cerveau
1) Rappels sur la structure et la fonction intestinale
2) Implication du microbiote et de ses métabolites
E) La prise en charge nutritionnelle
1) La renutrition
2) Place des acides aminés : la glutamine
a) Rôle de la glutamine dans la prolifération des cellules intestinales
b) Glutamine et barrière intestinale
c) Inflammation
d) Influence de la glutamine sur le microbiote intestinal
e) Implication dans le système nerveux central
f) La glutamine : un acide aminé conditionnellement essentiel
g) Effets de la glutamine dans les autres pathologies intestinales
3) Place des acides aminés : les acides aminés branchés
a) Implication des acides aminés branchés dans la synthèse protéique
b) Inflammation et stress oxydant
c) Effet des acides aminés branchés sur les paramètres intestinaux
d) Métabolisme lipidique et composition corporelle
F) Les modèles animaux d’anorexie
1) Les modèles génétiques
a) Modification artificielle de l’expression génétique
b) Le modèle anx/anx
2) Les modèles de restriction calorique et de stress
3) Le modèle activity-based anorexia
a) Protocole et caractéristiques du modèle
b) Données obtenues au sein de l’unité
OBJECTIFS DU PROJET DE THÈSE
ARTICLE 1
ARTICLE 2
DISCUSSION ET PERSPECTIVES
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXE 1 : POSTER JFN 2017
ANNEXE 2 : POSTER JFN 2018
ANNEXE 3 : Communications orales
ABSTRACT

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