Neurobiologie de la cognition et des phénomènes associés

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Naissance des médicaments psychotropes

En dépit d’une pharmacopée psychoactive traditionnelle, les maladies psychiques n’étaient pas reconnues ni acceptées. Ce n’est que dans les années qui ont suivi la seconde guerre mondiale que l’on a vraiment vu apparaitre des traitements pour les maladies mentales et neurologiques. Cela mis fin à une longue période où la seule réponse thérapeutique était l’asile, les maladies psychiatriques étant rejetées. Ainsi, la première partie du 20e siècle a été marquée par le développement de traitements de chocs (choc insulinique, impaludation, électrochocs) ou de la psychochirurgie (lobotomie) pour tenter de soigner les psychoses. C’est par hasard que fut découvert le 1er traitement pharmacologique de la psychose : la chlorpromazine. C’est un dérivé de la prométhazine utilisé pour ses propriétés antihistaminiques et commercialisé par le laboratoire français Rhône-Poulenc. En cherchant la meilleure association pour prévenir le choc opératoire, Laborit observa que la chlorpromazine était capable d’induire des effets psychiques à type de relâchement, de désintéressement, ce qui l’incita à la faire tester sur des malades souffrant d’affection psychiatriques. Cette découverte signa la naissance de la psychopharmacologie. Elle fut utilisée pour la 1ere fois avec succès chez un patient maniaque agité, et commercialisée en 1952. Son efficacité fut confirmée par la suite et le terme de « neuroleptique » est né ! Il ne fallut alors que quelques années pour que les principales classes de psychotropes soient identifiées : neuroleptiques, antidépresseurs, tranquillisants, thymorégulateurs, psychostimulants, hypnotiques (Initiation à la connaissance du médicament, 2001).

Classification

La plus récente classification des psychotropes comporte 4 groupes fondamentaux (Talbert et al, 2015) :
– Les psycholeptiques, qui dépriment les fonctions mentales et induisent une sédation. Ils comprennent les neuroleptiques, les anxiolytiques et les hypnotiques.
– Les normothymiques qui régulent l’humeur.
– Les psychodysleptiques, qui perturbent l’activité psychique comme les hallucinogènes ou les stupéfiants.
– Les psychoanaleptiques, qui stimulent les activités mentales. Ils comprennent les thymoanaleptiques qui stimulent l’humeur et les nooanaleptiques (appelés encore psychostimulants ou psychotoniques) qui stimulent la vigilance.
C’est à cette dernière classe que nous allons nous intéresser dans cette thèse, et plus particulièrement à ces 2 psychostimulants que sont le méthilphénidate et le modafinil.

Naissance des médicaments psychotropes

Distribution

Dans le sang, le méthylphénidate et ses métabolites se répartissent entre le plasma (57 %) et les érythrocytes (43 %). Le méthylphénidate et ses métabolites ont un taux de liaison protéique peu élevé (environ 15 %). Le volume de distribution apparent du méthylphénidate est d’environ 13 L.Kg-1 après administration par voie orale.

Biotransformation

La biotransformation du méthylphénidate par la carboxylestérase est rapide et complète. Les concentrations plasmatiques maximales du métabolite principal désestérifié, l’acide α-phényl 2-pipéridine acétique, sont atteintes environ 2 heures après l’administration du méthylphénidate et sont environ 50 fois plus élevées que celles de la substance inchangée. La demi-vie de l’acide α-phényl 2-pipéridine acétique est environ deux fois supérieure à celle du méthylphénidate et la clairance systémique moyenne est de 0,17 L.h-1.Kg-1.

Élimination

La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne du méthylphénidate est de 2 heures. La clairance apparente moyenne est de 10 L.h-1.Kg-1 après administration par voie orale. Environ 90 % de la dose est excrétée dans les urines et environ 1 % dans les fèces sous forme de métabolites, et ce, en 48 à 96 heures, la majeure partie étant sous la forme métabolite (VIDAL, 2017)

Pharmacodynamie

Le méthylphénidate est un racémique. Le L-énantiomère est probablement inactif. C’est un stimulant du système nerveux central. Son mode d’action chez l’Homme n’est pas complètement élucidé, mais ses effets stimulants pourraient s’expliquer par une inhibition de la recapture de la dopamine dans le striatum, sans déclencher la libération de dopamine. Les molécules bloqueraient les systèmes de recapture en agissant sur les transporteurs. Le méthylphénidate augmenterait ainsi la concentration des monoamines (dopamine et noradrénaline) dans la fente synaptique (figure 2). C’est un sympathomimétique indirect. L’effet clinique serait dû à l’activation de la formation réticulée du tronc cérébral et du cortex (Durand et Le Jeune, 2017).

Indications

– Narcolepsie avec ou sans cataplexie en cas d’inefficacité du modafinil chez l’adulte et l’enfant de plus de 6 ans (2ème intention).
– Troubles déficitaires de l’attention avec hyperactivité (TDAH) chez l’enfant de 6 ans et plus, lorsque des mesures correctives seules s’avèrent insuffisantes.
Le TDAH :
L’étiologie précise de ce syndrome est inconnue et il n’existe pas de test diagnostique unique. Habituellement, une prise en charge globale comporte des mesures psychologiques, éducatives et sociales au préalable. Le traitement médicamenteux vise à stabiliser les enfants présentant des troubles du comportement. Pour un diagnostic approprié, il est nécessaire d’utiliser des informations d’ordre médical, éducatif, social et psychologique. Le diagnostic doit être établi selon des critères précis et être fondé sur l’anamnèse et sur une évaluation complète du patient. Le diagnostic ne peut reposer uniquement sur la présence d’un ou plusieurs symptômes et le traitement n’est pas indiqué chez tous les enfants présentant un TDAH. Le méthylphénidate devra toujours être utilisé dans l’indication autorisée et conformément aux recommandations de prescription et de diagnostic (ANSM, 2017). Les symptômes majeurs du TDAH sont :
– Un déficit attentionnel (caractérisé par l’incapacité à terminer une tâche, la fréquence des oublis, la distractibilité et le refus ou l’évitement des tâches exigeant une attention soutenue)
– Une hyperactivité motrice (constituée d’une agitation incessante, d’une incapacité à rester en place quand les conditions l’exigent, notamment en milieu scolaire, et d’une activité désordonnée et inefficace)
– Une impulsivité (définie par la difficulté à attendre, le besoin d’agir et la tendance à interrompre les activités d’autrui).
Interactions médicamenteuses
L’association du méthylphénidate est contre-indiquée avec les antidépresseurs inhibant sélectivement la monoamine oxydase de type A. Elle est déconseillée avec l’alcool, les anesthésiques volatils halogénés, les agents vasopresseurs, la guanéthidine et apparentés.

Effets secondaires et toxicité

Le profil d’effets indésirables du méthylphénidate comporte une anorexie pouvant entrainer une perte de poids, des douleurs abdominales avec nausées, des céphalées, une insomnie avec nervosité et irritabilité. Il peut également survenir une tachycardie, une élévation de la pression artérielle.
L’intoxication aiguë est à l’origine d’une agitation, de tremblements, de vertiges, d’irritabilité, d’une asthénie, d’une insomnie, de céphalées et d’une hyperréflexivité. Elle peut provoquer un délire, des hallucinations, une attaque de panique ou la décompensation d’une psychose. Des troubles digestifs tels que nausées, vomissements et douleurs abdominales ont été rapportés. On note également des manifestations cardiovasculaires (tachycardie, arythmie, hypertension artérielle), un cas d’infarctus du myocarde a même été rapporté chez un adolescent de 16 ans traité par méthylphénidate. Des augmentations des transaminases et des hépatites sévères ont également été observées. Des décès brutaux ont été observés en association avec les antidépresseurs et la clonidine (Baud et al, 2017).
Le traitement est symptomatique, associant sédatifs, anticonvulsivants et antipsychotiques.

Modalités de prescription et de délivrance

Les stupéfiants ont des règles de prescription strictes. Leur prescription réglementée a permis d’éviter le mésusage très important du méthylphénidate observé aux Etats-Unis.
Tout prescripteur doit connaitre l’utilisation adéquate de nombreux médicaments psychotropes, de leurs bénéfices et effets indésirables et avoir une surveillance de l’évolution du patient. Avant cela, le médecin doit faire des investigations pour connaitre son patient, ses motivations, ses besoins, sa symptomatologie, son état psychique et son historique clinique. Il convient d’éliminer toutes mauvaises intentions ou contre-indications avant de prescrire. Le patient doit aussi être éduqué pour utiliser correctement son traitement, puis surveillé.
Chez l’enfant et l’adolescent, les psychotropes doivent être utilisés avec parcimonie et prudence. Les connaissances de leurs effets ne restent que partiellement connues. Il existe un net décalage entre leur emploi et les études de leurs effets au long terme (Petit, 2011).
La prescription initiale du méthylphénidate doit être hospitalière et doit être réservée aux spécialistes des services de neurologie, psychiatrie, pédiatrie. Elle doit être renouvelée une fois par an à l’hôpital où un bilan est nécessaire. Entre ces périodes, tout médecin peut renouveler la prescription. Le méthylphénidate, comme tous les stupéfiants, est soumis à une délivrance particulière. En conséquence :
– La prescription des médicaments est limitée à 28 jours et doit être rédigée sur une ordonnance sécurisée
– La posologie, la durée de traitement et les quantités prescrites doivent être indiquées en toutes lettres
– La délivrance est exécutée dans sa totalité uniquement si elle est présentée dans les 3 jours suivant sa date d’établissement. Au-delà de ce délai, elle n’est exécutée que pour la durée de traitement restant à courir
– Le renouvellement de la délivrance de la même prescription est strictement interdit
De plus, une copie de chaque ordonnance doit être archivée par le pharmacien pendant 3 ans après exécution et apposition des mentions obligatoires sur l’ordonnance.

Le modafinil

Histoire

Le modafinil est la prodrogue de l’adrafinil, découvert dans les années 70 par le laboratoire français Lafon. Après injection sur des animaux d’adrafinil, métabolisé donc en modafinil, on remarquait qu’ils étaient plus nerveux. Dès les années 80, elle suscite la curiosité et l’intérêt des personnes voulant passer une nuit blanche. Cette « pilule de l’éveil », contrairement aux amphétamines, ne semblait pas entrainer d’effets secondaires. Elle sera commercialisée et réglementée en 1986, et des études recherchant des effets indésirables seront réalisées.

Pharmacocinétique

Absorption

Le modafinil est bien absorbé, avec une concentration plasmatique maximale atteinte environ 2 à 4 heures après l’administration. Son absorption peut être retardée d’environ une heure lorsqu’il est pris pendant un repas.

Distribution

Le modafinil est modérément lié aux protéines plasmatiques (environ 60 %), principalement à l’albumine, ce qui indique qu’il existe un faible risque d’interactions avec des médicaments présentant une forte liaison.

Biotransformation

Le modafinil est métabolisé par le foie. Le principal métabolite (40 à 50 % de la dose), le modafinil acide, n’a aucune activité pharmacologique.

Élimination

L’excrétion du modafinil et de ses métabolites est principalement rénale, avec une faible proportion éliminée sous forme inchangée (< 10 % de la dose). Sa demi-vie d’élimination est d’environ 15 heures (VIDAL)

Pharmacodynamie

Le modafinil est un psychostimulant non amphétaminique ayant un effet alpha-1-adrénergique au niveau cérébral, efficace sur les accès de sommeil diurne dans 60-80% des cas, sans modification du sommeil nocturne. Il provoque également une augmentation de la vigilance.
Les mécanismes précis par lesquels le modafinil exerce un effet éveillant sont encore inconnus. Cependant, les données montrent qu’il inhibe la recapture de dopamine en se liant à son transporteur. Ainsi, le modafinil n’est pas un agoniste direct des récepteurs de la dopamine, mais puisque son effet est inhibé par des antagoniste des récepteurs dopaminergiques, on suggère une activité agoniste indirecte. Contrairement au méthylphénidate, le modafinil a un effet principalement dans les zones cérébrales impliquées dans la régulation de l’éveil, du sommeil, de la veille et de la vigilance, et non dans l’ensemble du cerveau (Durand et Le Jeune, 2017).

Indications

Le modafinil est indiqué chez l’adulte pour traiter une somnolence diurne excessive chez des patients atteins de narcolepsie, avec ou sans cataplexie, et des hypersomnies idiopathiques (Haute Autorité de Santé, 2017).
La somnolence diurne excessive se caractérise par une difficulté à rester éveillé et une augmentation de la survenue d’endormissements à des moments inappropriés.
La narcolepsie provoque des accès de sommeil incontrôlables. Cela affecte le sommeil et l’état d’éveil. Une personne narcoleptique passe directement de l’état de veille à une phase de sommeil paradoxal sans passer par le sommeil lent pour commencer. Des chercheurs ont montré qu’un cerveau narcoleptique avait 80% de neurones de plus sécrétant de l’hypocrétine par rapport au cerveau sain. L’hypocrétine est un neuropeptide exprimé principalement dans les neurones de l’hypothalamus et ces neurones ont un effet excitateur sur des populations de neurones cholinergiques, sérotoninergiques, dopaminergiques, noradrénergiques, principaux neuromédiateurs du cerveau (Thannickal et al. 2000). Le diagnostic dans les formes typiques de narcolepsie est clinique, mais dans les formes atypiques il doit être confirmé par un enregistrement polygraphique du sommeil.
La cataplexie est une paralysie musculaire, soudaine, de courte durée, sans perte de conscience, souvent liée à une forte émotion (Bear et al, 2007).
Spécialités commercialisées et dosage
Le modafinil est commercialisé sous le nom de Modiodal® et dosé à 100mg.
Son AMM a été obtenue en 1992.
Interactions médicamenteuses
Le modafinil est déconseillé en association avec les contraceptifs oraux minidosés et la ciclosporine (Durant et Le Jeune, 2015).

Effets secondaires et toxicité

Les effets indésirables du modafinil sont une nervosité, une anxiété, une excitation, une agressivité, des insomnies et une anorexie. Ils sont généralement régressifs. Il peut également survenir des céphalées, nausées et diarrhées.
Lors de surdosages, ont été rapportées des dyskinésies buccofaciales, des céphalées, une hyperexcitabilité, une irritabilité, une insomnie et une anorexie. Pour des doses ingérées inférieures ou égales à 8400mg ont été rapportés agitation, anxiété, céphalées, vertiges, dystonie et tremblements plus fréquemment que sédation, hypertension artérielle et tachycardie. La majorité des intoxications sont rapportées comme mineures ou modérées. Le modafinil est un puissant inducteur enzymatique. Un cas d’atteinte hépatique a été décrit.
Le traitement est symptomatique, associé à une décontamination digestive en cas d’admission précoce. Les benzodiazépines sont efficaces pour traiter l’agitation. La durée de surveillance neurologique et cardiovasculaire est de l’ordre de 48h (Baud et al, 2017).

Modalités de prescription et de délivrance

Le modafinil est un médicament d’exception sur liste I. Sa prescription initiale est hospitalière, réservée aux spécialistes et aux services spécialisés en neurologie et dans la prise en charge des troubles du sommeil, avec une surveillance particulière pendant le traitement (Petit, 2011)

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Table des matières

INTRODUCTION GENERALE
Première partie : description des deux psychotropes
1. Les psychotropes
1.1. Définition et rappels historiques
1.2. Classification
1.3. Le méthylphénidate
1.4. Le modafinil
Deuxième partie : de l’enhancement au dopage intellectuel
1. Le dopage
1.1. Origines
1.2. Définition et règlementation actuelle
2. Concept de neuroenhancement
2.1. Enhancement
2.2. Neuroenhancement
3. Ethique
3.1. Sureté
3.2. Justice
3.3. Autonomie
4. Etude épidémiologique
5. Causes
5.1. Facteurs intrinsèques à l’étudiant
5.2. Facteurs extrinsèques à l’étudiant
Troisième partie : conséquences du mésusage sur la santé des étudiants
1. Le mésusage
1.1. Définiton
1.2. Stratégie d’approvisionnement
1.3. Perception par les étudiants
2. Neurobiologie de la cognition et des phénomènes associés
2.1. L’attention
2.2. La mémorisation
2.3. La motivation
2.4. Le stress
2.5. Le sommeil
3. Effets de la consommation de modafinil ou de méthylphénidate sur des étudiants sains
3.1. Effets attendus par les étudiants
3.2. Effets observés à court terme
3.3. Effets à long terme
Quatrième partie : prévention et conseils par le pharmacien d’officine
1. Rôle du pharmacien d’officine dans le conseil et la prévention
2. Conseils et alternatives pouvant être apportés par le pharmacien d’officine
2.1. Conseils hygyéno-diététiques
2.2. Autres neuroenhancers
CONCLUSION GENERALE
Bibliographie