Nécrolyse épidermique et utilisation future des médicaments

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EPIDEMIOLOGIE :

En Europe, l’incidence conjointe du SL, SSJ et du SC est de 2 cas par million d’habitants par an [13]. En effet une étude multicentrique (France, Italie, Allemagne, et Portugal) Cas- Témoins publiée en 1995 rapportait 245 cas de nécrolyses épidermiques (89 SSJ, 80 SL et 76 SC) avec un âge moyen de 33 ans et un sexe ratio à 0,5[13].
En Asie une étude sur le SL a été réalisée à Singapour de 1989 à 1993 (5 ans), l’incidence du SL était ainsi estimée à 1,4 cas par million d’habitants et par an, l’âge moyen de 42,6 ans et le sexe ratio (H\F) à 7\13 [14].
En Afrique subsaharienne une étude multicentrique (Benin, Burkina Faso, République centrafricaine, Togo) rapportait 177 cas de NE de 2000 à 2010 dont 129 SSJ, 37 SL et 11 SC. Il s’agissait de 110 femmes et 67 hommes (sexe ratio 0,6) et l’âge moyen était de 32,3 plus ou moins 15,4 [4].
De même une étude mono centrique de 2000 à 2010 au centre de Dermatologie du CHU de Treichville d’Abidjan (Côte d’ivoire), avait permis d’identifier 185 cas de NE dont 135 SSJ et 50 SL. Le sexe ratio (H\F) était de 0 ,6 et l’âge moyen de 31,8 ans [15].
Aussi une étude réalisée sur une période de 9 ans (2001- 2009) dans le service de réanimation des brûlés de Tunis pour le SL avait permis d’identifier 18 cas de SL. Le sexe ratio(H\F) était de 1,57 et l’âge moyen de 49 ans plus ou moins 17 ans [16].
Au Sénégal il existe une augmentation considérable du nombre de cas passant de 0 cas en 1989 à 111 cas en 2011 (34 SJS 17 SC et 60 SL, sur 11ans). L’âge moyen était de 35 plus ou moins 18,71 avec prédominance féminine (Sexe ratio 0,5) [6].

SIGNES :

Syndrome de Lyell

Début :

Il est marqué par un syndrome grippal à type de fièvre, frissons, hypothermie, céphalées, diarrhée, vomissements. Il peut s’agir aussi de douleurs lombaires et ostéo-articulaires, asthénie, catarrhe occulo-nasal et odynophagie avec ou sans dysphagie [6,17].
A ce stade, il existe souvent une confusion entre ces signes de début de la maladie et la pathologie causale ayant motivé la prise médicamenteuse.

Etat

Les signes cliniques surviennent en moyenne 48h après la phase prodromique.

Clinique

Signes fonctionnels :

Ils comprennent le plus souvent des douleurs cutanées, un prurit, des difficultés alimentaires et hyper sialorrhée, une sensation de brulure et une sensation de corps étranger aux yeux.

Signes généraux :

Une fièvre est habituelle et constitue le principal signe général [18]. En revanche, une chute brutale de la température peut être observée et traduit parfois un sepsis.
La patiente anxieuse présente un état général altéré avec une asthénie extrême et des douleurs cutanées associées.
L’agitation et la confusion sont fréquentes, traduisant souvent des complications hémodynamiques ou un sepsis [19].

Signes physiques

Signes dermatologiques

Peau glabre :

L’atteinte cutanée est dans 90% des cas précédée par une atteinte muqueuse. Elle débute par un érythème diffus fait de macules rouges sombres parfois purpuriques, à centre foncé, réalisant une «cocarde» atypique avec des bords irréguliers et non œdémateux [6,20].
Les lésions cutanées atteignent le visage et la partie supérieure du tronc puis s’étendent à l’ensemble du tégument avec une prédominance sur le tronc et la partie proximale des membres. L’extension se fait habituellement entre 2 et 3 jours, parfois en quelques heures. Un érythème palmoplantaire douloureux et œdémateux est habituel.
Aux zones d’appui (fesses, coudes, dos…), naissent des bulles de 0,5 à 5 centimètres de diamètre, aplaties, flasques, au toit fripé, confluentes en de vastes placards donnant un aspect caractéristique d’image de « linge mouillé » plaqué sur la peau ou de « bas mal tirés ». Elles se rompent et se décollent en vastes lambeaux épidermiques, mettant le derme à nu qui est rouge vif. C’est l’aspect classique « d’ébouillanté » décrit par Lyell. Le malade ressemble en tous points de vue à un grand brûlé.
Sur le pourtour des lésions et sur les zones apparemment saines, la simple pression décolle l’épiderme du derme, réalisant ainsi le signe de Nikolsky.
La surface cutanée décollée et décollable estimée par la règle de WALLACE est supérieur à 30% et peut atteindre l’ensemble du tégument.
L’extension du décollement doit être appréciée quotidiennement car elle constitue le facteur pronostique essentiel.

Muqueuses

L’atteinte muqueuse est par définition constante, précédant les lésions cutanées de 1 à 3 jours dans environ un tiers des cas [6, 20]. Il s’agit d’une atteinte toujours pluri orificielle, touchant par ordre de fréquence : la bouche, les yeux, les organes génitaux, l’anus.
Buccale
L’atteinte de la muqueuse buccale débute d’abord par des symptômes à type de douleur, de sensation de brûlure, d’érythème et d’œdème. La nécrose muqueuse se traduit alors par des érosions douloureuses, hémorragiques et couvertes de croûtes nécrotiques noirâtres, mieux visibles aux lèvres buccales. L’atteinte buccale s’associe à une hyper sialorrhée et une impossibilité de s’alimenter.
Oculaire
L’atteinte oculaire s’accompagne de photophobie, de douleurs et de larmoiement. On peut noter aussi une kératite et des ulcérations cornéennes. En général, une atteinte oculaire très sévère à la phase aiguë prédispose à un risque de séquelles importantes (synéchies ou perforations cornéennes pouvant conduire à la cécité).
Génitale
Les lésions génitales comprennent le plus souvent des érosions douloureuses du gland, de la vulve et du vagin avec des leucorrhées abondantes séro-sanglantes [6]. Les lésions anales sont moins fréquentes.
La complication redoutable est la synéchie vulvaire qui doit etre évitée par un examen et une prise en charge quotidienne de la patiente.

Phanères

Les phanères sont peu touchés à type de chute des cheveux, des ongles et dont la repousse peut être dystrophique [6,21].

Signes extra dermatologiques

La nécrolyse épidermique est une maladie de l’épithélium Malpighien. Ainsi plusieurs manifestations viscérales peuvent être observées et intrinsèquement liées à cette toxidermie.

Atteinte pulmonaire

Elle débute dans les 4 premiers jours de l’atteinte cutanée et ne semble pas être corrélée à l’étendue de la surface cutanée atteinte, ni au médicament en cause. Elle est due à une atteinte de l’épithélium bronchique et doit être suspectée devant l’apparition d’une dyspnée, d’une toux persistante, d’une détresse respiratoire ou d’une hypersécrétion bronchique (expectorations jaunâtre et séreuse pouvant être hémoptoique dans les formes les plus graves [22,23].
Une surinfection pulmonaire est possible favorisée par d’une part l’érosion bronchique et d’autre part par l’encombrement.
Une étude rétrospective récente faite par DeProst et coll. a rapporté que 39% des patients atteints de nécrolyse épidermique présentaient des lésions endo-bronchiques spécifiques dont 25% requièrent une ventilation mécanique [23].

Atteinte digestive

L’atteinte de l’épithélium œsophagien est la plus fréquente, entrainant dysphagie, hyper sialorrhée et hémorragie. Ces lésions sont à type d’érosions diffuses, macroscopiquement identiques à celles d’une œsophagite peptique. La biopsie montre une nécrose de l’épithélium superposable à celle observée dans les lésions cutanées précoces. Un rétrécissement œsophagien peut compliquer le syndrome de Lyell [6,21]. Moins fréquemment une atteinte gastro-intestinale a été rapportée, à type de diarrhée, de distension abdominale et de perforation intestinale [23,24].
Une hépatite franche, présente dans environ 10% des cas, peut être secondaire à divers facteurs (médicaments, sepsis, hypovolémie). Quelques cas de pancréatite aigüe ont été rapportés [6,21].

La microbiologie

Les cultures microbiennes des divers prélèvements portant sur le sang, les urines et les sécrétions peuvent être réalisées. Elles sont le plus souvent négatives au début de la maladie, puis la surinfection peut apparaitre.
L’étude de la carte bactériologique cutanée par prélèvements multiples permet de suivre l’évolution de la flore microbienne et de préjuger de l’agent causal de la surinfection.

Histologie

Pour des raisons médico-légales, la biopsie cutanée est systématique. L’histologie montre typiquement une nécrose des kératinocytes sur toute la hauteur de l’épiderme [26]. Le derme superficiel est le siège d’une infiltration modérée de cellules mononuclées sans altération vasculaire. L’immunofluorescence directe (IFD) est négative [27]. La microscopie électronique montre une lamina densa constituant le plancher de la bulle et interrompue de manière discontinue. Les cellules « nécrotiques » (en fait apoptotiques) présentent une kératine en « paquets » et prédominent dans la couche basale.

Evolution

Eléments de surveillance

Les éléments de surveillance au cours du syndrome de Lyell sont cliniques et para cliniques.
Sur le plan clinique, ils comprennent :
-l’évaluation de la surface cutanée décollée et décollable
-la conscience qui doit être appréciée quotidiennement et son altération doit faire penser à un trouble métabolique ou à des infections.
-La température quant à elle permet de surveiller la fièvre qui est présente à la phase de décollement et absente après cette étape. Toute persistance de la fièvre après l’arrêt du décollement doit faire penser à une infection.
-la diurèse, la fréquence cardiaque, la fréquence respiratoire, la pression artérielle, le résidu gastrique et l’état général doivent aussi être appréciés.
Sur le plan Paraclinique : l’ionogramme sanguin, la fonction rénale, la glycémie, la gazométrie, la radiographie du thorax ainsi que, les prélèvements bactériologiques cutanés et urinaires.

Modalités évolutives

L’évolution peut se faire selon 2 modalités :
 Favorable :
Apres arrêt du ou des médicaments incriminés et une bonne réanimation, l’état général du malade s’améliore et la régénération épidermique débute au bout de 3 à 4 semaines. La cicatrisation des régions péri-orificielles et des zones de pression est souvent plus longue. Les lésions cutanées guérissent en laissant des cicatrices pigmentées post-inflammatoires pouvant persister pendant plusieurs mois.
Elles peuvent s’accompagner de troubles de la sudation ainsi qu’un prurit persistant.
Les sites cutanés d’infection ou de pression peuvent cependant laisser des cicatrices dystrophiques. Les dystrophies unguéales sont fréquentes avec une repousse anormale voire absente de l’ongle [20].
 Défavorable :
Dans la phase aigüe, l’évolution peut être, dans 25 à 35 % des cas, émaillée de nombreuses complications pouvant conduire tous au décès [12]. Il s’agit de :
-Complications infectieuses : la nécrose de l’épiderme et les exsudats favorisent la prolifération de nombreux microorganismes (nosocomiaux notamment) susceptibles d’entraîner une infection systémique avec une possible défaillance multi viscérale. Les lésions cutanées sont habituellement colonisées durant les premiers jours par un staphylococcus aureus puis secondairement par les bacilles gram négatifs, en particulier Pseudomonas Aeruginosa, provenant de la flore digestive. L’infection est favorisée par les cathéters centraux et périphériques, en particulier lorsqu’ils sont posés en peau lésée ou péri-lésionnelle. Enfin, le sepsis à point de départ digestif peut survenir alors même que la peau n’est pas colonisée par la même souche [21].
-Complications hydro-électrolytiques et protidiques responsables d’une déshydratation conduisant à une hypovolémie sévère, avec risque d’insuffisance rénale aigue ou de décompensation cardiaque. Les troubles ioniques parfois sévères sont aussi possibles.
-Syndrome de détresse respiratoire aiguë par atteinte pulmonaire spécifique.
– Décompensation de tares préexistantes : diabète, HTA, AVC, infarctus du myocarde.
– Autres complications viscérales : hémorragie digestive de stress, thromboses veineuses ou accidents ischémiques
A long terme, il existe aussi un important risque de séquelles
-Les séquelles oculaires sont les plus fréquentes et les plus graves : elles peuvent être à type de syndrome sec, de photophobie, de symblépharon, de panus cornéen (cicatrisation et néo-vascularisation), de trichiasis, de fibrose sous conjonctivale avec un risque de baisse de l’acuité visuelle ou de cécité [28, 29].
-Les séquelles génitales peuvent être précoces ou tardives survenant 12 mois après l’épisode. Il peut s’agir d’atrophie vulvaire, de synéchies des lèvres, de la fourchette ou intra-vaginales, de sténose vestibulaire ou du canal vaginal. Elles peuvent être responsables de dyspareunie ou d’apareunie ou d’anomalies menstruelles chez la femme [22]. Des lésions urétrales érosives, une balanite et un phimosis peuvent être observées chez les hommes pouvant imposer une circoncision [30].
-Des complications bucco-dentaires à type de synéchies gingivales, de récession gingivale, d’altérations dentaires, de xérostomie et d’augmentation de l’acidité salivaire ont été rapportées [31].
-Les séquelles pulmonaires comprennent la bronchite chronique, la bronchiectasie, la bronchiolite oblitérante et une sténose des voies respiratoires [32].
-Plus rarement, on peut noter une sténose œsophagienne, une synéchie du septum nasal ou une fibrose buccale sévère [33].
-L’insuffisance rénale organique, les troubles de la thermorégulation et les anomalies de la réponse immune sont possibles.
-Des séquelles psychiatriques à type d’anxiété, de dépression et de stress posttraumatique peuvent être observées [34].

Pronostic

Les principaux facteurs de mauvais pronostic au cours du syndrome de Lyell sont représentés par les âges extrêmes, le long délai de prise en charge, ainsi que l’existence d’une tare sous-jacente. La mortalité dans le syndrome de Lyell est estimée autour de 30% [35]. Des études ont permis de valider un indice pronostique de la nécrolyse épidermique (le SCORTEN) [36]. C’est un score prédictif du pronostic qui a été validé. Il comporte 7 items dont chacun apporte 1 point au score [35].
Un score inférieur à 2 indique un pronostic favorable. Au-dessus de 4, il y a un risque vital majeur [35].

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS
I.HISTORIQUE :
II. EPIDEMIOLOGIE :
III.SIGNES :
III.1 Le syndrome de Lyell
III.1.1 Début :
III.1.2 Etat
III.1.2.1 Clinique
III.1.2.1.1 Signes fonctionnels :
III.1.2.1.2. Signes généraux :
III.1.2.1.3. Signes physiques
III.1.2.1.3.1 Signes dermatologiques
III.1.2.1.3.1.1 Peau glabre :
III.1.2.1.3.1.2 Muqueuses
III.1.2.1.3.1.3 Phanères
III.1.2.1.3.2 Signes extra dermatologiques
III.1.2.1.3.2.1 Atteinte pulmonaire
III.1.2.1.3.2.2 Atteinte digestive
III.1.2.1.3.2.3 Atteinte rénale
III.1.2.2. Paraclinique
III.1.2.2.1. Biologie
III.1.2.2.3. Histologie
III.1.2.3. Evolution
III.1.2.3.1 Eléments de surveillance
III.1.2.4. Pronostic
III.2. Syndrome de Steven/Johnson (SSJ)
III.3. Syndrome de chevauchement (SC)
IV. DIAGNOSTIC
IV.1. Diagnostic positif
IV.2. Diagnostic différentiel
IV.2.2. Epidermolyse staphylococcique ou Lyell staphylococcique
IV.2.4. Réaction Aiguë du greffon contre l’hôte (GVH)
IV.2.6. Brulures et bulles chez les patients comateux
IV.3. Diagnostic de gravité
IV. 4. Diagnostic étiologique
IV.4.1. Démarche étiologique : imputabilité
IV.4.2. Etiologies
IV.4.2.1. Terrains favorisants
IV.4.2.2. Médicaments responsables
V.TRAITEMENT
V.1. Traitement symptomatique
V.2. Traitement local
V.3. Traitement de fond
V.4. Traitement des séquelles
V.5. Nécrolyse épidermique et utilisation future des médicaments
DEUXIEME PARTIE
I. OBJECTIFS
II. MATERIELS ET METHODES
II.1. Cadre d’étude
II. 3. Type d’étude
II.4. Critères d’inclusion
II.5. Critères de non inclusion
II.6. Recueil de données
II.6. Analyse statistique
III.RESULTATS
III.1. Etude descriptive
III.1.1. Etude descriptive des toxidermies
III.1.2. Etude descriptive des NE
III.1.2.1. Aspects épidémiologiques
III.1.2.1.1. Fréquence
III.1.2.1.3. Répartition selon le sexe
III.1.2.1.4. Répartition selon l’âge
III.2.1.5. Origine géographique
III.1.2.1.6. Niveau scolaire
III.1.2.2. Antécédents et terrains
III.1.2.3. Données cliniques
III.1.2.3.1. Délai d’hospitalisation
III.1.2.3.2. Formes cliniques
III.1.2.4. Paraclinique
III.1.2.4.1. Syndrome inflammatoire
III.1.2.4.2. Hémogramme
III.1.2.4.3. Troubles ioniques
III.1.2.4.4. Autres anomalies biologiques
III.1.2.4.5. Sérologie
III.1.2.4.6. Tests allergologiques
III.1.2.5. Etiologies
III.1.2.5.1. Circonstances et itinéraire
III.1.2.5.1.1. Indication de la prise médicamenteuse
III.1.2.5.1.2. Lieu de prescription du médicament
III.1.2.5.1.3. Prescripteur
III.1.2.5.2. Médicaments incriminés de la survenue de NE
III.1.2.6. Traitement
III.1.2.7. Evolution
III.1.2.7.1. Complications infectieuses
III.1.2.7.2. Complications tardives
III.1.2.7.3. Le décès
III.2. Etude analytique
III.2.1. Facteurs de risque
III.2.1.1. Age
III.2.1.2. Corrélation âge et type de NE
III.2.1.3. Le sexe
III.2.1.4. Corrélation entre la survenue de NE et taux de lymphocytes
III.2.1.5. Corrélation entre la survenue de NE et le groupe sanguin rhésus
III.2.1.6. Influence de l’automédication sur la survenue de NE
III.2.2. Facteurs pronostiques
III.2.2.1. Impact de l’âge sur la survenue de décès
III.2.2.2. Impact du sexe sur la survenue de décès
III.2.2.4. Type de NE et décès
III.2.2.5. Comorbidités et décès
DISCUSSION
IV. DISCUSSION
IV.1. Limites
IV.2. Aspects épidémiologiques
IV.4. Aspects étiologiques
IV.5. Aspects évolutifs et pronostiques
CONCLUSION
Références

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