Nanoparticules pour l’imagerie et la thérapie médicale

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Les nanoparticules d’or

L’avancée rapide des nanotechnologies observée durant cette dernière décennie a permis le développement de différents types de NPs d’or fonctionnalisées pour des applications en thérapie photo-thermique, imagerie moléculaire, bio-détection et en thérapie génétique. Les propriétés : optique et photo-thermique de ces NPs dépendent de leur taille en raison de l’oscillation collective des électrons de surface.
L’intensité d’absorption et de diffusion des NPs d’or est significativement plus élevée que celle de la plupart des colorants absorbants et diffusants organiques27, ce qui les rend excellentes comme candidates d’agent de contraste en imagerie. Les interactions électron-phonon et phonon-phonon dans ces nanoparticules génèrent de la chaleur après neu exposition dans le proche infrarouge (NIR : 650-900 nm)28.
Les nanobilles, nanocapsules et nanobâtonnets d’or 29, 30, 31, synthétisés en utilisant une grande
variété de réactifs par des méthodes de synthèse imiquesch 32, 33, 34et électrochimiques35, 36 ; absorbent dans la région NIR . Ces NPs couplées à l’imagerie ont été largement utilisées pour la destruction thermique des tumeurs.

Les nanoparticules d’oxyde de fer

Les NPs d’oxyde de fer superparamagnétiques désignées par le terme SPIO (Super Paramagnetic Iron Oxide) possèdent des propriétés magnétiques uniques qui font d’elles des matériaux avancés candidats pour la biomédecine. Elles peuvent servir d’agents de contraste pour l’IRM, de « points chauds » locaux capables de tuer les cellules malignes et de transporteurs colloïdaux lors de 37, 38, 39 . La propriété des SPIOs provient du fort la vectorisation de médicaments ou du diagnostic moment magnétique qu’ils acquièrent en présence d’un champ magnétique externe. Leur moment magnétique élevé engendre un fort contraste en imagerie IRM. En plus de posséder d’excellentes propriétés magnétiques, les SPIOs sont biocompatibles et biodégradables ; donc non toxiques. Au cours de la dégradation, les ions Fe libres n’augmentent pas sensiblement la teneur en fer contenu dans le corps et s’incorporent naturellement dans l’hémoglobine. Ils sont alors dégradés par des voies normales de recyclage du fer.40
Les SPIOs sont généralement synthétisés par co-précipitation de suspensions alcalines de Fe(OH)2 et Fe(OH)3.41 La taille des particules peut varier entre quelques nanomètres et plusieurs centaines nanomètres de diamètre. Pour accroitre leur stabilité, leur demi-vie de circulation et leur biocompatibilité, diverses méthodes ont été utilisées pour fonctionnaliser les NPs de SPIO avec un revêtement de polymères inertes, comme le dextran, des polysaccharides, le polyéthylène glycol (PEG) et l’oxyde de polyéthylène (PEO).

Les nanoplateformes de carbone

On distingue principalement les fullerènes, les nanotubes de carbone (NTC) et les nanodiamants.
Les fullerènes sont une famille de composés du carbone dont l’existence a été prédite en 1970 et officiellement prouvée en 1985. La forme la plus connue est le fullerène C60. Les fullerènes peuvent prendre une forme géométrique rappelant celle d’une sphère, d’un ellipsoïde, d’un tube ou d’un anneau. Grâce à leurs caractéristiques physiqu es, chimiques, propriétés électriques et optiques, les fullerènes et leurs dérivés sont incorporés dans des nouveaux dispositifs ou matériaux. 48, 49 Les fullerènes peuvent jouer le rôle de radio-protecteur. En effet, ils permettent la protection contre les dommages causés par irradiation aux rayons X (7 Gy)in vitro et in vivo chez la souris, en réduisant la formation d’espèces réactives de l’oxygène . Des études se poursuivent sur l’augmentation de la solubilité des fullerènes et leur toxicité.
Les nanotubes de carbone (NTC) sont des feuilles de graphène cylindriques. Les NTC peuvent être utilisés pour l’ablation des cellules cancéreuses par hyperthermie en raison de leur forte absorption optique dans la région du NIR, ainsi que pour la vectorisation de médicaments vers les cellules cancéreuses en raison de leur grande surface spécifque. On distingue : les NTC mono paroi désignés par le terme SWCNT (Single Wall Carbone Nano Tube) dont le diamètre est compris entre 1 et 3 nm et la longueur comprise entre 5 et 30 nm, des NTC multi parois désignés par le terme MWCNT (Multi Wall Carbone Nano Tube) de diamètre compris entre 10 et 150 nm et de longueur allant de 200 nm à quelques micromètres.52
Les Nanodiamants (ND) sont des agents très intéressants pour des applications en biologie et en médecine en raison de leur plus grande biocompatibilité par rapport à d’autres nanomatériaux de carbone, leur photo-stabilité, la facilité de purifcation, la disponibilité commerciale et de leur faible cytotoxicité. Ils peuvent être fonctionnalisés et conjuguésuneà grande variété demolécules pour le marquage cellulaire et la vectorisation de médicaments, ce qui leur confère un potentiel important  d’applications thérapeutiques et de diagnostic.

Les nanoparticules d’oxyde/oxysulfure de lanthanides

Les NPs à base de lanthanides et plus particulièrement les oxydes et oxysulfures de lanthanides dopés ou non avec des éléments tels que(Eu3+, Tb3+, Yb3+, Er3+, Tm3+, …) ont connu un essor remarquable dans leur développement au coursde cette dernière décennie. Les NPs de Gd2O3 dopées ou non sont généralement synthétisées paro-précipitation, spray pyrolyse,57 et par réaction en phase solide58 avec des tailles comprises entre 2 et 500 nm selon la méthode utilisée. La surface de ces NPs peut être facilement modifiée par greffage de molécules biologiques pour des applications en bio-détection. intérêt pour l’IRM grâce au pouvoir contrastant dugadolinium. Huang et al.59ont synthétisé par voie sol-gel des NPs creuses, poreuses, superparamagnétiques et paramagnétiques de GdO de taille inférieure à 200 nm. Lorsque la surface des NPs creuses de Gd2O3 est recouverte par un film de carbone, ces NPs qui avaient des propriétés paramagnétiques deviennent superparamagnétiques. Un fort pouvoir contrastant a été aussi observé lors des essais effectués in vivo en IRM. Une bonne biocompatibilité et viabilité cellulaire de ces NPs ont été également prouvées.
Récemment, Park et al.60 ont rapporté que les NPs de GdO et Gd(OH) peuvent être utilisées comme agent de contraste positif en IRM en raison de la forte contribution du Gd3+ à la valeur de relaxivité longitudinale mesurée. Il a été également démontré que les NPs de GdO de tailles inférieures à 100 nm et revêtues d’une couronne deSiO2 sont actives en IRM. Une bonne viabilité avec des cellules normales ainsi qu’une accumulation sélective dans les cellules tumorales ont été
prouvées. Ces nanoparticules multifonctionnelles sont également utilisables pour la thérapie par capture de neutrons : la curie thérapie.
Lechevallier et al.62 ont aussi montré la possibilité d’utiliser les NPsde Gd2O3: Eu3+, et Gd(OH)CO3.H2O: Eu3+ (160 nm de diamètre) comme bio-marqueurs. Ces NPs synthétisées par coprécipitation, sont facilement internalisées dansdes cellules cancéreuses (cellules Hela) et sont fortement luminescentes en microscopie confocale.
Das et al.63 ont synthétisé des nanocristaux de DyO :Tb3+ ayant 3 nm de diamètre pour être utilisés comme nanocristaux bimodaux pour l’IRM et l’imagerie optique. Il a été montré que ces nanocristaux sont d’excellents agents de contraste T2 à 7T pour l’IRM aussi bien dans un fantôme (mélange eau-gel d’agarose à 1%mass en gel d’agarose) que pour la visualisation de cellules tumorales de la souris. Ces nanocristaux sont également non cytotoxiques jusqu’à 1 mg/mL et fluorescent bien en microscopie confocale à fluorescence.
Les NPs d’oxysulfure de lanthanides ont aussi fait l’objet de plusieurs études. En effet, Tian et al.64 ont montré que les NPs de GdO S :Tb3+agglomérées et non sphériques synthétisées par précipitation suivie d’une sulfuration sont utilisables comme luminophores, aussi bien sous excitation UV-visible qu’en excitation par rayons X. Ces résultats ont été confortés par les travaux de Xing et al.65 qui ont également synthétisé des NPs de GdO S :Tb3+, sphériques et de diamètre≈120 nm par précipitation suivie d’une sulfuration. Ces NPs sont d’excellents luminophores aussi bien sous excitation UV-visible qu’en excitation par rayons X . D’autres parts, ces mêmes auteurs ont montré que les NPs de Y2O2S:Yb, Ho, synthétisées par la méthode précitée, tsonutilisables en « up-conversion ». En effet, elles émettent de la lumière verte sous xcitatione laser (980 nm) et l’intensité d’émissionest significativement supérieure à celle de NaYF4:Yb, Er habituellement utilisé en « up-conversion ». Ce qui offre la possibilité d’utiliser ces NPs comme marqueurs biologiques excitables dans l’IR.
Très récemment, Abliz et al.67 ont montré par leurs travaux, la possibilité d’utiliser les microparticules (diamètre ≈ 20 µm) de Gd 2O2S :Tb3+ pour le diagnostic en thérapie photodynamique par activation clinique par rayons X. La PDT classique permet d’activer directement l’agent photosensibilisant par la lumière. Mais cette méthode présente des limites du fait de la faible profondeur de pénétration de la lumière (2 à 5 mm)dans les tissus et ne peut s’appliquer qu’aux tumeurs de surface telles que les mélanomes. Une nouvelle méthode non invasive basée sur l’utilisation des rayons X pour activer indirectement un agent photosensibilisant: la Photofrine II, a été proposée. A l’intérieur du corps, le photosensibilisateur (Photofrine) s’accumule préférentiellement dans la tumeur. Sous excitation par RX, les particules de Gd2O2S :Tb3+ émettent de la lumière dans le visible, laquelle lumière permet d’activer le photosensibilisateur. Lors de cette activation par absorption de photons émis par GdO22S :Tb 3+ 1 cytotoxique , il y a génération d’oxygène singulet O2 dans la tumeur. Les résultats montrent une réduction dramatique (≈90%) de la viabilité des cellules du glioblastome humain lorsqu’elles sont traitées avec les particules et la Photofrine II.

Les nanoparticules de silice

Les autres types de NPs qui sont en cours de développement sont les nanoparticules de silice. nm. Celles-ci sont rendues luminescentes en incorporant dans leur matrice des terres rares, typiquement de l’europium trivalent (Eu 3+). En effet l’ion Eu 3+ introduit dans une matrice minérale, possède une luminescence stable dans le temps. Elles sont facilement modifiables, chimiquement et biologiquement par des agents détecteurs. Elles sont généralement utilisées en imagerie par fluorescence et comme agent vecteur de médicamentset de gènes.

Les systèmes de délivrance de médicamentsanoparticulaires

La plupart des pathologies sont traitées grâce à l’ utilisation de médicaments. Certains de ces médicaments sont composés de molécules chimiques orsal que d’autres sont constitués de molécules biologiques. Cependant, l’utilisation des médicaments génère souvent certains effets secondaires. L’amélioration des systèmes d’administration et plus particulièrement l’injection directe des médicaments est une procédure qui cherche à être améliorée par l’industrie pharmaceutique et les patients. L’encapsulation des médicaments dans des transporteurs est une possibilité qui a été étudiée durant cette dernière décennie.
Les nanotechnologies offrent des moyens thérapeutiques directs ou sélectifs des cellules ou tissus malades. À court et moyen terme, la principa le utilisation des produits nanoparticulaires médicinaux est la vectorisation des principes actifs. C’est le cas du Doxil® et de l’Abraxane ® commercialisés sur le marché.72 Le Doxil® est un médicament utilisé dans le traitement du cancer ovarien à l’état avancé ou dans le cas de récidiveaprès à une chimiothérapie. Il peut être aussi utilisé pour traiter les myélomes multiples. Le Doxil est une molécule encapsulée dans un liposome comportant des agents de furtivité afin d’améliorersa biodistribution ; de telles particules sont appelées liposomes furtifs. L’Abraxane® (Baxter Healthcare) est préconisé pour le traitement du cancer du sein. Cette particule est basée sur l’encapsulation de paclitaxel, une molécule anticancéreuse (le Taxol), au sein d’une matrice protéique (albumine) ayant une taille de 130 nm.

LES DIFFERENTES TECHNIQUES D’IMAGERIE MEDICALE

Les différentes techniques d’imagerie médicale et biomédicale sont dites non invasives et peu traumatisantes. En effet, en dehors de l’injection de traceurs pour certaines modalités, aucun prélèvement (biopsie) ni aucune atteinte des barrières de l’organisme n’est nécessaire à leur mise en œuvre.
Ce sont souvent des rayons électromagnétiques qui onts utilisés pour obtenir les informations désirées, sans effectuer de prélèvements sur l’organisme. Nous avons des rayons gamma dans le cas de l’imagerie nucléaire pour les rayonnements les plus énergétiques, les rayons X, les ultrasons lors des échographies, les ondes radio dans le cas des IRM (en complément d’un champ magnétique constant), et enfin les rayonnements infrarouges dans le cas de l’imagerie de fluorescence in vivo.

Rayons X

La possibilité de visualiser les organes internes chez les êtres vivants par l’utilisation des rayons X a été découverte pour la première fois en1895 par Röntgen. 84 En effet, Röntgen a démontré par ses premières images en radiographie X qu’il existe une différence de contraste entre l’os, les tissus mous et l’air se trouvant entre ces structures. Cette technique s’est largement développée et continue d’être utilisée jusqu’à nos jours.
Le principe de la technique consiste à placer le su jet entre une source de rayons X (≈100 kev) et un détecteur de rayons X. Au cours de l’exposition du corps aux rayons X, chaque constituant de ce dernier absorbe plus ou moins le rayonnement X. La différence d’intensité absorbéée qui existe entre les différents tissus constitue ce que l’on appelle le contraste. Ce contraste est d’autant plus fort que le numéro atomique (Z) de l’élément absorbant est élev. Le contraste est naturellement produit grâce au calcium (Z=20) contenu dans les os. Les agents de contraste les plus couramment utilisés sont l’iode (Z=53) ou le baryum (Z=56). Les NPs d’or (Z= 79) sont également proposées comme agent de contraste pour l’imagerie par rayons X. Cependant, ces agents iodés ou nano-particulaires ont un faible pouvoir de contraste ce qui entraine l’injection de fortes doses lors de leur utilisation.
L’imagerie par rayons X est un type d’imagerie stru cturelle rapide offrant une bonne résolution des structures de quelques dizaines de micromètres et présentant un fort pouvoir contrastan. Cependant, la technique présente quelques insuffisances dans le cas des organes à faible contraste. Le dispositif est simple, peu onéreux et fournit directement l’image sans autres calculs préalables. Le dispositif expose le sujet aux rayonnements ionisants, et donc ne peut être appliqué comme un outil de diagnostic pour le même sujet que sous des mesuresde sécurité adéquates.

Imagerie par ultrasons

La technique d’imagerie la plus connue et employant les ultrasons est l’échographie. Elle est utilisée dans le domaine de la médecine, de la recherche et de l’industrie. Lors de l’exposition de la partie du corps à examiner aux ultrasons, les tissu s mous sont transparents mais présentent des interfaces qui permettent de réfléchir différemmentles ondes ultrasonores. La résolution spatiale dépend de la fréquence utilisée (généralement entre5-15 MHz).
Pendant cette dernière décennie, il a été prouvéa possibilité d’utiliser des microbulles (diamètre <5µm) pour l’imagerie par ultrasons. 87 Ces particules sont généralement des émulsions d’huiles perfluorocarbonées stabilisées par une couche de phospholipides88, 89. Ces huiles possèdent la propriété de dissoudre d’importantes quantités de azg (elles sont notamment utilisées pour produire le sang artificiel). Ces microbulles sont fortement échogènes en milieu aqueux puisque la différence de densité entre le gaz contenu dans les microbulles et les tissus environnants est grande.
Pour des raisons physiques, les NPs n’ont aucun rôl e dans cette technique. En effet, les fréquences permettant la détection des particules ed taille inférieure à 1µm excèdent 30 MHz ce qui ne permet qu’une profondeur de pénétration de quelquesmillimètres dans les tissus vivants.
Le plus gros avantage de cette technique est qu’elle est relativement bon marché, ne nécessite pas d’équipement lourd, est portative. L’utilisation des ultrasons est sans danger c’est pour cela que ce type d’imagerie est utilisé pour imager le fœtus.

Imagerie par résonance magnétique (IRM)

L’imagerie par résonance magnétique est un outil puissant non invasif d’imagerie médicale. L’IRM est très utilisée pour : diagnostiquer précocement le cancer, contrôler des implants, imager le fonctionnement du cerveau et la vascularisation de certains organes.
Le principe de la technique est basé sur la Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) combinée avec la relaxation des protons de l’eau dans un champ magnétique. Lorsque des noyaux (H de l’eau, composés organiques) possédant des spins non appariés sont soumis à un fort champ magnétique, il se produit un alignement parallèle ou antiparallèle des spins.90 Au cours de cet alignement, les spins précessent à une fréquence spécifique appelée fréquence de Lamor (figure II.1. a). A la résonance, les protons absorbent d’énergie et s’excitent à l’état antiparallèle. Ensuite, il se produit une relaxation des spins excités vers l’état initial. Il existe deux empst de relaxation : temps de relaxation longitudinale T1 et temps de relaxation transversale T2 (figure II.1.c, d).

Imagerie nucléaire

L’imagerie nucléaire est une technique d’imagerie utilisée en médecine nucléaire. Elle est basée sur la désintégration des éléments radioactifs contenus dans des sondes radionucléides injectées au patient afin d’avoir des images sur la structure et la fonction de l’intérieur du corps. Les différents types d’imagerie nucléaire utilisés actuellement sont classés en deux catégories : La tomographie à émission de positrons (TEP ou PET en anglais « Positron Emission Tomography »).
Tomographie d’émission monophotonique (TEMP ou SPECT en anglais « Single Positron Emission Computed Tomography »).
Ces deux technologies permettent de détecter des rayons γ émis par les radionucléides dans les tissus vivants. Les radio-traceurs peuvent être détectés rapidement et en temps réel. La technologie TEP est conçue pour détecter indirectement les isotopes émetteurs de positronβ+ quand ils rencontrent les tissus alors que la TEMP détecte directement les rayons γ de faible énergie émis lors de la désintégration des radio-traceurs.
Les agents de contraste les plus utilisés en TEP sont des éléments radioactifs tels que le fluor (18F, demi-vie T1/2= 110 min ), le cuivre (64Cu, demi-vie T1/2= 12, 2 h ) et l’iode ( 124I, demi-vie T1/2= 99m 123 I, 4,2 jours ) alors qu’en TEMP ceux utilisés sont le technétium ( Tc, demi-vie T1/2= 6 h ), l’iode ( demi-vie T1/2= 13,2 h ) et l’indium ( 111In, demi-vie T1/2= 2,8 jours).
La tomographie TEP a une grande sensibilité, une bonne résolution temporelle comparativement à la TEMP et à l’IRM. Sa résolution spatiale est meilleure que celle de la TEMP bien qu’étant inférieure à celle de l’IRM, l’échographie et de l’imagerie de fluorescence.
En plus des risques liés à l’exposition des rayonnements, l’un des inconvénients de la TEP est la nécessité d’avoir une source cyclotron pour produire les isotopes. Les isotopes de la TEMP ont des demi-vies relativement longues et sont accessibles. Un autre défi auquel la TEP est confrontée est la difficulté de couplage chimique entre radionucléides et protéines ou avec les nanoparticules. Récemment, une approche a été proposée par l’introduction de la chimie dite « click chemistry » et l’utilisation de molécules conjuguées.

Imagerie de fluorescence

L’imagerie de fluorescence est une méthode d’imagerie très puissante utilisée chez les petits animaux en raison de sa sensibilité, de la rapiditéd’acquisition et du temps de traitement du signal.
Cela permet ainsi une imagerie en temps réel.
L’imagerie par fluorescence in vivo, utilise des fluorophores émettant dans le domaine du visible (450-650 nm), mais reste limitée en raison de l’absorption importante, de la diffusion des photons émis et de l’auto-fluorescence des tissus. Elle utilise aussi des fluorophores émettant dansle proche infrarouge (650-900 nm) avec une plus grande sensibilité due à une meilleure transmission et détection de la lumière émise dans un domaine de concentration allant du 10-12 à 10 -15 M.102 Bien qu’il existe plusieurs systèmes d’imagerie optique conçus pour la souris dans le NIR, la grande limitation de cette technique chez l’homme réside dans la limitation de la profondeur de pénétration du signal de photons émis. La tomographie 3D de fluorescence moléculaire et la microscopie intravitale sont explorées pour l’étude des processus moléculaires chez les animaux. La microscopie intravitale est très sensible dans une petite zone pour l’imagerie moléculaire et les processus cellulaires dans les tissus vivants avec une très bonne résolution (1-10 µm).103 Récemment, une nouvelle plateforme d’imagerie installée au département de médecine de Beth (Israel) et basée sur la fluorescence assistée a été conçue pour une acquisition en chirurgie en temps réel dans le NIR pour imager les processus cliniques translationnels.104 Assurément, ces récents développements cliniques nous ont beaucoup intéressés car ils offrent des possibilités d’applications très importantes pour les NPs que nous avons développées au cours de cette thèse.

Imagerie multimodale

Les sondes d’imagerie multimodale contiennent généralement deux ou plusieurs composés d’imagerie complémentaires qui permettent leur détection et leur localisation par des technologies d’imagerie complémentaires. En combinant les avantages des différentes techniques d’imagerie, les NPs ont le potentiel multimodal pour s’affranchir des limitations de sensibilité et de résolution qu’une approche d’imagerie unique pourrait avoir.
Les avantages de ces sondes, ainsi que leurs limites ont récemment été étudiés .L’utilisation de plusieurs modalités d’imagerie est souvent nécessaire pour des sondes moléculaires qui sont généralement considérées comme des sondes confinantfortement la lumière et désignées par le terme anglais «hot spots». Avec peu d’informations sur la localisation anatomique précise et la physiologie de l’organe, la quantification de la concentration de la sonde in vivo, dans une région définie ou un volume d’intérêt reste un défi. Les techniques d’imagerie TEP et TEMP combinées avec la tomodensitométrie (TDM) offrent la possibilité d’intégrer des images TEP/TEMP avec une haute sensibilité et résolution. Il a également été démontré que l’intégration de la TEP et l’IRM permet d’avoir une bonne résolution spatiale en IRM et une haute sensibilité en TEP.
Au cours de ces dernières années, plusieurs groupes ont mis en évidence le potentiel des sondes multimodales en combinant l’IRM/TEP106, l’IRM et la fluorescence107 et l’IRM/TEP et la fluorescence108 pour l’imagerie in vivo des zones inflammées.

Table des matières

Chapitre I: Nanoparticules pour l’imagerie et la thérapie médicale
I.1. Les différentes nanoparticules
I.1.1. Définition des nanoparticules
I.1.2. Différents types de nanoparticules
I.1.2.1. Les liposomes
I.1.2.2. Les polymères
I.1.2.3. Les nanoparticules lipidiques
I.1.2.4. Les nano-émulsions
I.1.2.5. Les micelles
I.1.2.6. Les quantum dots
I.1.2.7. Les nanoparticules d’or
I.1.2.8. Les nanoparticules d’oxyde de fer
I.1.2.9. Les nanoplateformes de carbone
I.1.2.10. Les nanoparticules d’oxyde/ oxysulfure de lanthanide
I.1.2.11. Les nanoparticules de silice
I.1.3. Les systèmes de délivrance de médicaments nanopaticulaires
I.1.3.1. Nanoparticules multifonctionnelles, principe général
I.1.3.2. Ciblage passif
I.1.3.3. Ciblage actif
I.1.3.4. Destruction interne par IR ou champ magnétique
I.2. Intérêt des nanoparticules pour la médecine
I.2.1. Avantages des nanoparticules
I.2.2. Applications des nanoparticules
I.3. Conclusion
Chapitre II : L’imagerie médicale
II.1. Les différentes techniques d’imagerie médicale
II.1.1. Rayons X
II.1.2. Ultrasons
II.1.3. Imagerie par Résonance Magnétique
II.1.4. Imagerie nucléaire
II.1.5. Imagerie de fluorescence
II.1.6. Imagerie multimodale
II.2. Conclusion
Chapitre III : Synthèse et caractérisation de nanoparticules luminescentes
III.1. Synthèse et caractérisations des NPs luminescentes à base de Ln2O3 (Ln = Gd, Dy et Ho
III.1. 1. Synthèse et caractérisations des NPs de Gd2O3 : Eu3+
III.1.1.1. Principe et méthode
III.1.1.2. Résultats et discussions
III.1.1.2.1. Caractérisations
III.1.1.2.2. Contrôle de la taille des particules
III.1.1.2.3. Propriétés optiques des particules
III.1. 2. Synthèse et caractérisations des NPs de Ho2O3 : Eu3+ et Dy2O3 : Eu3+
III.1. 3. NPs à base de Ln2O3 (Ln = Gd, Dy et Ho) pour l’ « upconversion » :
III.1.3.1. Le phénomène d’ « upconversion »
III.1.3.2. Émission des NPs de Gd2O3: Er ; Yb
III.1.3.2.1 Sous excitation NIR
III.1.3.2.2. Sous excitation UV
III.1.3.3. Émission des NPs de Ln2O3 (Ln = Dy et Ho): Er ; Yb
III.1.3.4. Conclusion
III.2. Synthèse et caractérisations des NPs luminescentes à base de Ln2O2S (Ln = Gd, Dy et
Ho)
III.2.1. Structure cristalline des oxysulfures de lanthanides Ln2O2S
III.2.2. Synthèse et caractérisation des NPs de Gd2O2S :Eu3+
III.2.2.1. Principe et méthode
III.2.2.2. Résultats et discussions
III.2.3. Synthèse et caractérisation des NPs de Ho2O2S :Eu3+ et Dy2O2S :Eu3+
III.2.4. Synthèse et caractérisation des NPs à base de Gd2O2S pour l’ « up-conversion » : Gd2O2S: Er ; Yb
III.2.4.1. Sous excitation NIR
III.2.4.2. Sous excitation UV
III.2.5. Émission des NPs de Ln2O2S (Ln = Ho, Dy):Er ;Yb
III.3. Conclusion
Chapitre IV : Fonctionnalisation de surface
IV.1. Rappel bibliographique
IV.2. Revêtement des NPs par une couche de silice aminée ou mésoporeuse
IV.1.1. Principe et méthode
IV.1.2. Résultats et discussions
IV.3. Revêtement des NPs par une couche de silice mésoporeuse
IV.2.1. Principe et méthode
IV.2.2. Résultats et discussions
IV.4. Conclusion
Chapitre V : Applications biomédicales
V.1. Étude de la cytotoxicité des NPs et imagerie de fluorescence
V.1.1. Principe et méthode
V.1.2. Résultats et discussions
V.1.3. Conclusion
V.2. Greffage de molécules biologiques à la surface des NPs
V.2.1. Greffage de la streptavidine
V.2.1.1. Principe et méthode
V.2.1.2. Résultats et discussions
V.2.1.3. Conclusion
V.2.2. Greffage d’anticorps à la surface des NPs pour détection d’Escherichia coli
V.2.2.1. Principe et méthode
V.2.2.1.1. Greffage de la protéine A sur les NPs de Gd2O2S:Eu3+@SiO2-APTMS
V.2.2.1.2. Conjugaison des NPs avec l’anticorps IgG1
V.2.2.1.3. Immuno-essais et imagerie de fluorescence
V.2.2.2. Résultats et discussions
V.2.2.3. Conclusion
V.3. Utilisation des NPs à base de lanthanides (Gd, Ho et Dy) comme agents de contraste pour l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM)
V.3.1. Étude des propriétés relaxométriques des suspensions aqueuses de Ln2O3 et Ln2O2S (Ln= Gd3+, Ho3+ et Dy3+)
V.3.1.2. Principe et méthode
V.3.1.2. Résultats et discussions
V.3.1.3. Conclusion
V.3.2. L’IRM sur des fantômes par résonance magnétique
V.4. Utilisation des NPs de Gd2O2S:Eu3+ comme agent de contraste en tomographie par rayons
V.5. Conclusion
Conclusion générale et perspectives
Annexes
Références bibliographiques

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