Nanocapsules lipidiques chargees en rhenium-188

GLIOME ET GLIOBLASTOME

Sur le plan histologique, le SNC est compose de 3 principales populations cellulaires : les neurones, les cellules gliales, et les cellules vasculaires. Entre ces differents types cellulaires se loge la matrice extracellulaire. Il existe 4 varietes de cellules gliales : les astrocytes, les oligodendrocytes, les cellules ependymaires et les cellules microgliales. Les glioblastomes derivent des cellules astrocytaires. 0000000 Un cancer du systeme nerveux central est une masse, de volume variable, au niveau du cerveau ou de la moelle epiniere, due a une multiplication anormale de cellules de ce systeme. Le plus souvent, ces cancers se developpent a partir des cellules gliales et portent le nom de gliome. Ces tumeurs neuroepitheliales regroupent egalement les ependymomes et les medulloblastomes plus rares et touchant principalement les enfants. Un cancer primitif cerebral se developpe a partir des cellules du systeme nerveux central et se distingue de la metastase (ou tumeur secondaire) formee a partir de cellules cancereuses qui se sont detachees d’une tumeur situee dans une autre partie du corps. Les gliomes sont les tumeurs cerebrales primitives les plus frequentes de l’adulte (49,6% de l’ensemble des tumeurs primitives) [13]. Le terme de gliomes regroupe de nombreuses pathologies caracterisees par une grande diversite histologique, moleculaire, et clinique. La classification des tumeurs du systeme nerveux central OMS 2007 [14], [15] distingue les gliomes en fonction de leur morphologie (astrocytomes, oligodendrogliomes, oligoastrocytomes) et de leur grade de malignite (de I a IV) [14].

La classification OMS des gliomes est celle reconnue par la communaute medicale et scientifique internationale. Elle permet d’organiser les patients en categories homogenes de pathologie permettant la realisation d’etudes epidemiologiques et d’essais cliniques. Elle est basee sur l’identification du type cellulaire predominant et le degre de ressemblance morphologique avec le constituant histologique dont la tumeur est supposee deriver. Chaque type tumoral est ensuite subdivise en fonction de l’existence de signes histologiques d’agressivites tels que les atypies cytonucleaires ou les mitoses, en grades histologiques de gravite croissante [16]. Cette classification est toujours sujette a debats. En effet, dans certaines situations, la definition d’un type tumoral manque de precision, ce qui laisse le choix a l’observateur. A l’inverse , la prise en compte de nombreux parametres histopathologiques pour definir chaque type tumoral et son grade genere des problemes de reproductibilite inter- et intra-observateur [17], [18]. Depuis la version initiale de 1979 de la classification OMS, trois versions ont ete editees (1993, 2000 et 2007) integrant successivement les donnees d’immuno-histochimie puis clinicoradiologiques et moleculaires.

Aspects cliniques et diagnostic

Le diagnostic d’un glioblastome suit une logique commune aux cancers primitifs du systeme nerveux central. Le diagnostic est le plus souvent suspecte devant des signes neurologiques d’aggravation progressive, avec extension des symptomes dite ≪en tache d’huile≫ [21]. Les symptomes sont varies, insidieux, non specifiques. Le mode de revelation peut egalement etre brutal avec, par exemple, une crise d’epilepsie et/ou des signes d’hypertension intracranienne. L’IRM cerebrale est l’examen de reference qui permet de confirmer le syndrome de masse et d’orienter vers un diagnostic. Le diagnostic de certitude repose sur l’examen anatomo-pathologique du tissu tumoral, preleve par biopsie ou lors d’une exerese chirurgicale [22]. A la difference des autres cancers, les tumeurs cerebrales primitives metastasent exceptionnellement en dehors du systeme nerveux central. Le pronostic est determine par un ensemble de parametres relatifs a la tumeur (type, grade, anomalies moleculaires) mais egalement au patient (age, etat cognitif, degre de handicap) [16].

Corticotherapie

L’indication des corticoides est essentiellement symptomatologique afin de reduire l’oedeme peri-tumoral. De fortes doses (2 a 3 mg/kg) peuvent etre utilisees en doses d’attaque. Sauf exception, elles ne doivent pas etre prolongees. Etant donne le risque d’effets indesirables et d’interactions avec les autres medicaments, les corticoides doivent etre administres a la plus faible dose possible et le moins longtemps possible. Une administration en 1 ou 2 prises par jour, a predominance matinale, est suffisante. L’indication et les modalites de la corticotherapie doivent etre regulierement re-evaluees en fonction de l’etat du patient (hypertension intracranienne, signes focaux). Son arret doit etre progressif. La surveillance et le traitement preventif des effets indesirables d’une corticotherapie au long cours doivent etre instaures (osteoporose, retention hydrosodee eventuellement). La glycémie et l’equilibre ionique doivent etre regulierement surveilles. [36]

Antiépileptiques

Il n’y a pas d’indication etablie a traiter systematiquement l’epilepsie de facon preventive. Neanmoins, un traitement antiepileptique est frequemment mis en place dans la periode peri operatoire. En cas de crise epileptique inaugurale, un traitement sera institue et devra etre poursuivi. En cas de crise per et postoperatoire ou en cas de traitement preventif peri- operatoire, le traitement peut etre arrete dans les 2 a 4 semaines. Une grande part des medicaments antiepileptiques est susceptible d’alterer le metabolisme enzymatique hepatique. Ainsi ils peuvent diminuer l’effet (induction enzymatique) ou augmenter l’effet voire la toxicite (inhibition enzymatique) des autres agents pharmacologiques. En cas d’administration concomitante avec la chimiotherapie ou la corticotherapie, l’utilisation de traitements antiepileptiques inducteurs enzymatiques (carbamazepine, phenytoine, barbituriques) et d’inhibiteurs enzymatiques (valproate) doit tenir compte des interactions medicamenteuse [36], [37]. Les antiepileptiques de nouvelles generations (gabapentine, levetiracetam, pregabalin) n’influent pas sur le complexe enzymatique du cytochrome P450. L’arret d’un traitement antiepileptique doit etre progressif.

Therapie moleculaire ciblee

Les recherches en biologie ont permis l’identification d’alterations moleculaires et la comprehension de mecanismes d’oncogeneses impliques dans le glioblastome. La therapie moleculaire ciblee correspond a un medicament qui permet le blocage d’une voie metabolique impliquee dans le developpement tumoral et surexprimee dans une cellule tumorale porteuse de l’anomalie moleculaire ciblee. Ce concept vise a stopper la progression tumorale, jusqu’a detruire la tumeur, mais en limitant l’action toxique sur les cellules saines. Le Tableau 4 synthetise les donnees concernant les principales cibles moleculaires testees cliniquement. Parmi les therapies ciblees, plusieurs etudes de phase II [39], [40], ainsi que de nombreuses etudes retrospectives evaluant le bevacizumab en monotherapie ou en association a une chimiotherapie comportant ou non de l’irinotecan, ont permis de demontrer l’interet du bevacizumab dans les glioblastomes (gliomes de grade IV) en recidive. Un taux de survie a un an de 37 % vs 20 % sans anti-VEGF a notamment ete decrit [40].

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Table des matières

Table des sigles et abreviations
Introduction
I. Gliome et Glioblastome : definition, classification, clinique, strategie therapeutique
A. Definition et classification
B. Aspects cliniques et diagnostic
C. Epidemiologie
D. Strategie therapeutique du glioblastome Strategie therapeutique standard Les nouvelles strategies therapeutiques ciblees
II. Nanocapsules lipidiques chargees en rhenium-188
A. Les nanocapsules lipidiques Composition Formulation Caracterisation de la formulation de NCL Donnees non cliniques
B. Le rhenium Caracteristiques physico-chimiques Production de rhenium-188 Caracterisation de l’elution de rhenium-188 Utilisations cliniques
C. Le complexe 188Re-SSS Formule / Structure Synthese Caracterisation du complexe rhenium-SSS
D. Synthese non automatisee de NCL chargees en rhenium
III. Strategie de la radiotherapie interne vectorisee par NCL chargees en rhenium-188
A. Donnees precliniques concernant l’utilisation de 188Re-SSS NCL
B. Programme de transfert a la clinique Programme ≪ IRAD ≫ Programme ≪ RADIOHEAD≫
C. Problematiques liees a la production automatisee de lots cliniques experimentaux de NCL radioactives Contextes juridiques, et referentiels Automatisation Automate de production
IV. Developpement d’une synthese automatisee de NCL chargees en rhenium
Introduction
A. Materiels et Methodes Materiels Automatisation de la production des NCL blanches sur automate SynChromR R&D, RaytestR Production non automatisee des NCL chargees en rhenium-188 Automatisation de la production de NCL radioactives Caracterisations
B. Resultats Automatisation de la production de NCL blanches Production non automatisee des NCL chargees en rhenium-188 Automatisation de la production de NCL radioactives
C. Discussion Automatisation de la production de NCL blanches Automatisation de la production de NCL radioactives
Conclusion
References
Bibliographiques
Table des figures
Table des tableaux
ANNEXES