Naissance de la pharmacovigilance moderne dans le monde et en France 

La pharmacovigilance en action : exemple d’un cas clinique déclaré au centre régional de pharmacovigilance de Rouen

En 2014 le CRPV de Rouen a reçu par téléphone un signalement concernant l’hospitalisation d’un patient de 38 ans pour hypokaliémie et syndrome de sevrage marqué (cf. annexe 1). Sous METHADONE depuis des années, il était signalé dans les heures précédant l’hospitalisation une prise de REVIA® (NALTREXONE) . Le NALTREXONE est un traitement adjuvant d’aide au maintien de l’abstinence chez les patients alcoolodépendants. Sa formule chimique est quasiment identique à celle du SELINCRO® (NALMEFENE).
L’analyse de ce signalement par le CRPV a montré une interaction connue entre METHADONE et NALTREXONE. Le retour d’information a été fait au déclarant, la DPV enregistrée dans la BNPV. Début 2015, le cas clinique est rapporté dans le bulletin Vigiking (cf. annexe 2). Après analyse du RCP, le CRPV estime que ce dernier n’est pas suffisamment informatif quant à cette interaction et en informe l’ANSM. Ce cas est 1 des 12 cas similaires rapporté à l’EMA. Face à ce signalement, le PRAC étudie l’interaction et décide d’une modification du RCP à l’échelle européenne (29).
Dans cet exemple, seuls 12 cas cliniques ont été nécessaires pour modifier un RCP au niveau européen. Plus les DPV seront nombreuses à l’échelle des MG, plus les bases de données de PV nationales, européennes, mondiales seront alimentées. Des bases de données plus fournies pourraient dégager plus de signaux qui mettraient en lumière des EIM graves non connus ou dont la fréquence était sous-estimée. Ces découvertes permettraient d’autant plus de mesures correctives afin d’assurer au mieux la sécurité des patients, consommateurs de médicaments et produits de santé.

La sous-déclaration : talon d’Achille de la pharmacovigilance

L.Hazell et S.Shakir (5) ont évalué en 2006 la sous-déclaration en PV dans une revue systématique de la littérature. 9 études sur les 37 retenues concernaient la médecine générale. Les études incluses émanaient de 12 pays. En médecine générale, la médiane de sous déclaration était de 95% (intervalle interquartile 91-99%) soit 95 EIM/100 constatés non déclarés.
Nous avons vu que l’on pouvait estimer à 150 millions les EIM constatés par les MG en France en 2016 (12,13). Pourtant cette année-là les MG ont déclaré 3 903 EIM à l’ANSM (cf. figure 3).

Sélection des études

Nous avons inclus des études de type analytiques expérimentales et observationnelles. Pouvaient être inclus les essais contrôlés randomisés ou non, les études quasi-expérimentales en série chronologique ou de type avant/après ou ici/ailleurs, les études cas-témoins, les enquêtes de cohorte et les méta -analyses d’essais contrôlés.
Les études devaient porter sur l’évaluation d’une stratégie qui cherchait à augmenter le nombre de DPV des MG. Les études devaient concerner une population de MG. Si plusieurs professionnels de santé étaient analysés, la mesure des DPV émises par les MG devait figurer à part.
Le critère de jugement principal était la mesure du nombre de DPV après intervention afin de statuer sur une variation, ou non, de ce nombre.
La langue de rédaction devait être anglais, français ou espagnol.
Le filtre de l’année de publication dans les bases de données recherchait uniquement les études publiées après 1995, année de création de l’EMA et du décret qui obligea les TAMM à se doter d’un service de PV.
Les titres d’articles extraits des bases de données ont été revus par 3 examinateurs.
Nous avons revu les articles en anglais et en français (absence d’articles en espagnol).
Nous étions assistées des Drs Claire Tinguy et Jane Potter, spécialistes en médecine générale, respectivement pour les articles en français et en anglais.
Un premier tri a pu être réalisé après lecture des titres émis par les bases de données.
La lecture des résumés des titres sélectionnés a ensuite permis d’affiner les choix. La sélection finale a reposé sur la lecture intégrale des articles dont le résumé avait été choisi. Le tri s’est effectué selon la grille de lecture proposée dans le tableau 1.

Extraction des données

Chacune des études sélectionnées à fait l’objet d’une extraction de données prédéterminées. Cela a été réalisé sans l’aide d’un deuxième relecteur. Ont été relevés :
• Le titre, l’auteur principal de l’étude et son année de publication
• Le type d’étude
• La chronologie de l’étude et sa durée
• Le pays d’étude
• La population étudiée et son mode de recrutement
• La taille de l’échantillon étudié
• La stratégie d’augmentation des DPV étudiée et sa mise en œuvre
• Les paramètres mesurés
• Le taux de participation
Afin de comparer l’augmentation des DPV entre les études incluses, nous avons convertis les résultats trouvés en DPV/mois dans les études où cela était possible. Le rapport du nombre de DPV/mois avant et après intervention au sein d’une même étude était calculé afin d’en ressortir un facteur de multiplication (Fx).
Il a été décidé d’évaluer pour chaque article inclus :
• La cause de sous-déclaration que l’étude adressait. Les causes de sousdéclaration retenues étaient celles spécifiées par Inman (38), les « 7 péchés capitaux » de la sous-déclaration :
o Complaisance : estimer que tous les EIM graves ont été découverts dans les études pré-AMM, que seuls des médicaments « sûrs » sont sur le marché.
o Peur : des représailles légales d’avoir été à l’origine d’un EIM.
o Culpabilité : d’avoir été le prescripteur d’un médicament ayant
occasionné un EIM et d’avoir fait du mal au patient.
o Ambition : ne pas déclarer pour être le premier à publier sur un EIM grave.
o Méconnaissance : du système de PV, du processus de déclaration, du type d’EIM à déclarer.
o Incertitude : quant à l’imputabilité du médicament dans l’étiologie de l’EIM.
o Passivité : Manque de temps ou de motivation à participer à la PV.
• Le risque de biais de l’étude. La grille de qualité de rédaction d’une revue de littérature (preferred reporting items for systematic reviews – PRISMA) (39) préconise une évaluation de la qualité des articles par l’étude de leurs biais plutôt que par des grilles de qualité. Pour évaluer les risques de biais de nos études sélectionnées, nous nous sommes appuyées sur la méthodologie de la revue systématique de Gonzalez et al. (10). Cette revue de la littérature étudiait, comme nous, l’efficacité des stratégies cherchant à augmenter le nombre de DPV des professionnels de santé. La classification du risque de biais des études incluses a donc été en fonction de leur schéma d’étude (cf. tableau 2).

RESULTATS

Sélection des études

Nous avons obtenu 1576 titres par la recherche des bases de données PubMed, Embase, Web of Science, Cochrane et Sudoc (cf. figure 4). Il restait 1240 titres à analyser après exclusion des doublons.
Parmi eux, 1192 ont été exclus après révisions des titres car ils n’avaient aucun lien avec notre étude. 48 résumés ont été lus, ce qui a permis d’exclure 33 travaux de recherche sans lien avec notre étude. Les 15 travaux restants ont été lus intégralement. Tous les travaux qui devaient être lus dans leur intégralité ont pu être localisés. 7 ne remplissaient pas les critères d’inclusion prédéfinis et ont été exclus. 8 travaux, 2 thèses et 6 articles, remplissaient les critères d’inclusion et ont été inclus dans notre revue systématique de la littérature. 20 titres additionnels ont été relevés après analyse des bibliographies par la méthode snowball. 15 travaux ont été lus intégralement parmi lesquels 1 article a été inclus dans notre étude.
Au total 9 travaux de recherche ont été inclus (41–49). Leurs caractéristiques sont présentées dans l’annexe 4.
Concernant les travaux exclus (cf. annexe 3) :
• 12 ne séparaient pas les résultats obtenus par les MG de ceux de la population de professionnels de santé étudiée (50–61). L’analyse spécifique des variations des DPV émises par les MG n’était donc pas possible.
• 3 évoquaient des stratégies pour augmenter les DPV sans évaluer leur efficacité (62–64).
• 1 concernait la conception d’un nouvel outil de pharmacovigilance sans évaluer son efficacité (65).
• 1 était une étude rétrospective non interventionnelle (66).
• 1 était une étude descriptive (67).
• 1 montrait l’évolution des DPV sans évaluer précisément une stratégie (68).
• 1 comparait une nouvelle méthode de PV avec la méthode classique sans évaluer son efficacité sur le nombre de DPV (69).
• 1 évaluait une stratégie via un questionnaire sans mesurer les DPV (70).

Caractéristiques des études incluses

Types d’études

Sur les 9 études incluses, 8 étaient des études quasi-expérimentales. Sanglier 2007 et Bracchi 2005 étaient des études quasi-expérimentales ici/ailleurs. Outters 2009, Jacquot 2014 et Humbert 2018 étaient des études quasi-expérimentales avant/après.
Durrieu 2017, Biagi 2013 et Tabali 2009 étaient des études quasi-expérimentales en série chronologique. Gerritsen 2011 était une enquête de cohorte. Biagi 2013 et Gerritsen 2011 étaient les deux seules études avec groupe contrôle sur les 9 incluses.

Mode de recrutement des médecins généralistes

4 études évaluaient l’impact d’une intervention sur tous les médecins d’une zone géographique prédéfinie. Etaient concernés les MG du Pays de Galles (Royaume-Uni) dans Bracchi 2005, de la Haute Garonne (31, France) dans Jacquot 2014, de la BasseNormandie (France) dans Humbert 2018 et de l’Emilia–Romagna (Italie) dans Biagi 2013.
2 études concernaient des MG ayant eu un contact avec un centre de PV : les MG du Var (83) et des Alpes Maritimes (06) qui avaient contacté le CRPV de Nice (06, France) dans Sanglier 2007 et les MG contactés par le CRPV de la région Midi-Pyrénées (France) dans Durrieu 2017.
1 étude sélectionnait ses MG en les recrutant s’ils avaient une adresse mail publique dans la région Midi-Pyrénées (France, Outters 2009). 1 étude sélectionnait les MG qui appartenaient à une association (Tabali 2009 en Allemagne). 1 étude recrutait les MG en fonction de leur formation médicale (Gerritsen 2011 aux Pays-Bas).
Toutes les études incluses étaient donc européennes : 5 françaises, 1 britannique, 1 italienne, 1 allemande et 1 hollandaise.

Données démographiques des médecins généralistes recrutés

3 études ont rapporté les données démographiques des populations de MG étudiées (Tabali 2009, Outters 2009, Biagi 2013). La répartition homme -femme était similaire dans les études Outters 2009 et Biagi 2013, avec respectivement 28,3% de femmes pour 71,7% d’hommes et 23% de femmes pour 77% d’hommes. De même l’âge médian des MG était proche dans ces deux études, 53 ans dans Outters 2009 et 55 ans dans Biagi 2013.
Tabali 2009, qui avait sélectionné ses MG au sein de l’Association Nationale Allemande de Médecine Anthroposophique, rapportait un âge moyen de 48 ans et une répartition de 45% de femmes et 55% d’hommes. Tabali 2009 était la seule étude à rapporter le type d’exercice des MG. 55% des MG n’avaient pas de spécialisation alors que 23% se spécialisaient en pédiatrie, 11% en médecine interne et 11% dans d’autres spécialités.
Outters 2009 était la seule étude à rapporter la zone d’exercice des MG. 41% exerçaient en zone urbaine, 36% en zone semi-rurale et 23% en zone rurale. Leur mode d’exercice était aussi décrit, 65% exerçaient dans des cabinets de groupe et 35% avaient un mode d’exercice isolé.

Péchés d’Inman adressés

Selon nous, 2 péchés d’Inman de sous-déclaration des EIM ont été adressés par les interventions des études incluses, la passivité et la méconna issance. La méconnaissance à travers des formations et des bulletins d’information (Bracchi 2005, Outters 2009, Tabali 2009, Gerritsen 2011, Biagi 2013, Durrieu 2017). La passivité à travers la simplification du processus de déclaration (Sanglier 2007, Dur rieu 2017, Humbert 2018), des contraintes imposées aux MG par la CRAM (Jacquot 2014) ou au contraire des récompenses qui leurs étaient remises (Bracchi 2005, Tabali 2009).

Calendriers des études

Les dates de réalisation des études se distribuaient de manière assez régulière dans le temps (cf. figure 6). La plus ancienne était Bracchi 2005 de 1999 à 2001 et la plus récente Humbert 2018 qui s’étendait de 2014 à 2016.

Paramètres mesurés

Déclarations à la pharmacovigilance

Toutes les études incluses ont montré que les interventions proposées avaient permis d’augmenter le nombre de DPV soumises par les MG (cf. tableau 4).
Il n’a pas été possible de convertir les résultats de Sanglier 2007 en DPV/mois faute de données. Les résultats de l’étude ont donc été exprimés en DPV/MG afin d’en extraire un Fx.
La stratégie fiche simplifiée de Sanglier 2007 a engrangé une augmentation des DPV entre le groupe ayant reçu l’intervention et le groupe ne l’ayant pas reçu (Fx = 57.7).

Evaluation de l’impact de l’intervention sur le nombre de médecins généralistes qui déclarent à la pharmacovigilance

5 études se sont intéressées au nombre de MG qui déclaraient à la PV (Bracchi 2005, Sanglier 2007, Gerritsen 2011, Biagi 2013, Humbert 2018).
3 études ont mesuré l’évolution du pourcentage de MG inclus qui déclaraient à la PV avant et après intervention (Bracchi 2005, Biagi 2013 et Humbert 2018) (cf. figure 8).
Les 3 ont montré une augmentation du pourcentage de MG déclarant à la PV.

Evaluation de la qualité des déclarations à la pharmacovigilance

5 études sur les 9 incluses (Bracchi 2005, Tabali 2009, Gerritsen 2011, Biagi 2013 et Humbert 2018), ont évalué l’impact des interventions étudiées sur la qualité des DPV.
La méthode d’évaluation des DPV n’était pas la même pour toutes les études.
2 études (Humbert 2018 et Gerritsen 2011) ont utilisé un système de critères majeurs et critères mineurs pour évaluer si les DPV étaient bien renseignées. Humbert 2018 s’est appuyé sur 5 critères obligatoires (identification du patient, âge, sexe, EIM, médicament suspecté) et 4 critères optionnels (anamnèse, traitements concomitants, évolution de la symptomatologie, résultats des examens complémentaires). Les DPV étaient bien renseignées si tous les critères étaient remplis, partiellement renseignées si 5 critères majeurs et 3 critères mineurs étaient renseignés. Toutes les autres combinaisons correspondaient à une DPV mal renseignée.
Gerritsen 2011 s’est appuyée sur 3 critères majeurs (caractéristiques du patient et de ses symptômes, évolution de la symptomatologie, indication des délais de survenue des symptômes par rapport à la prise médicamenteuse) et 3 critères mineurs (autre cause possible explicitée, réalisation d’une épreuve de réintroduction du médicament, traitements concomitants). Les DPV étaient bien renseignées si les 3 critères majeurs étaient remplis, partiellement renseignées si 2 critères majeurs et 1 critère mineur étaient remplis. Toutes les autres combinaisons correspondaient à une DPV mal renseignée.
Tabali 2009 n’avait qu’une liste de 20 critères obligatoires. Les DPV étaient évaluées par leur complétude, et elles étaient considérées complètes si les 20 items étaient remplis.
Bracchi 2005 s’est appuyé sur les consignes d’évaluation de la qualité des DPV émises par le comité de sécurité des médicaments du Royaume-Unis (Comittee on Safety of Medicines). Les DPV y étaient classées comme recevables ou non recevables.
Biagi 2013 a recherché la présence des items nécessaire à l’établissement du lien de causalité EIM/médicament tels que décrits par le Naranjo and World Health Organization algorithms.
2 études quasi-expérimentales (Bracchi 2005 et Tabali 2009) sur les 4 évaluant la qualité des DPV ont montré une augmentation du nombre de DPV bien renseignées (cf. tableau 6).
Biagi 2013 a montré que la qualité des études n’était pas impactée par l’augmentation du nombre de DPV sans détail chiffré de cette affirmation.
Humbert 2018, a montré que la fiche simplifiée avait entraîné une diminution du nombre de DPV bien renseignées, de 38% à 25%.
L’enquête de cohorte Gerritsen 2011 a montré que la qualité des DPV était plus élevée dans le groupe qui avait reçu la formation de PV pratique, par opposition à celui qui avait reçu le cours magistral, 87.5% versus 58.3% (OR 5.2 [1.1-23.6]).
A noter que Sanglier 2007 n’a pas cherché à démontrer une augmentation ou une diminution du nombre de DPV bien renseignées. L’étude a seulement donné la mesure de ces dernières sur les 3 mois d’études, 87%. La méthode d’évaluation de la qualité des DPV n’y était pas détaillée.

DISCUSSION

Principaux résultats

Nous avons inclus 9 travaux de recherche dans notre étude, 2 thèses et 7 articles.
Tous concernaient notre objectif principal, évaluer une stratégie cherchant à augmenter le nombre de DPV des MG. Ces 9 études représentaient 8178 MG qui exerçaient tous dans l’UE. Toutes les études incluses, sauf une (Gerritsen 2011), présentaient un risque élevé de biais.
Les résultats obtenus sont peu significatifs, la majorité des études incluses étant quasiexpérimentales. Toutes les études ont montré une augmentation des DPV. Cette tendance nette indique qu’il est possible d’agir sur le comportement des MG afin de stimuler leurs DPV. Ces résultats sont en accord avec 2 autres revues de la littérature sur le même thème. Gonzalez-Gonzalez et al. (10) avaient revu des articles qui étudiaient l’impact des stratégies sur les DPV émises par tous les professionnels de santé. Pagotto et al. (9) avaient réalisé une revue des stratégies cherchant à augmenter les déclarations d’évènements indésirables de soins par tous les professionnels de santé exerçant en institution. Ces 2 revues avaient conclu à l’efficacité des stratégies sur l’augmentation du nombre de DPV. Les stratégies couplées entre elles étaient plus efficaces.
Le Fx minimum retrouvé était de 2,3 (Bracchi 2005). Il s’élevait à 3 dans l’étude de Gerritsen 2011, enquête de cohorte et seule étude incluse à présenter un risque moyen de biais. Le plus élevé était un Fx de 8,7 dans Jacquot 2014. L’écart important entre les Fx pourrait s’expliquer par l’hétérogénéité des modes opératoires de nos études. Nous avons constaté de grandes variabilités dans le nombre de participants (de quelques centaines à plusieurs milliers), les modes de recrutement et les duréesd’études (de quelques mois à plusieurs années).
Notre étude a revue 7 stratégies différentes : la formation, l’information, la récompense, l’informatisation, la simplification de la fiche de déclaration, l’obligation de déclaration, et la visite d’un ARC. 5 études ont analysé l’association de plusieurs stratégies (Bracchi 2005, Sanglier 2007, Tabali 2009, Durrieu 2017 et Humbert 2018).
Seules 3 études ont appliqué une stratégie qui s’étendait dans le temps (Biagi 2013, Gerritsen 2011 et Durrieu 2017), les autres étaient des contacts ponctuels (parfois avec rappel téléphonique ou écrit). La faible puissance des études incluses n’a pas permis de conclure à une plus grande efficacité d’une stratégie par rapport à une autre.
Selon nous, ces stratégies ont adressé 2 des 7 péchés d’Inman, la passivité et la méconnaissance. Les stratégies par formation et information qui s’attaquaient à la méconnaissance comprenaient sûrement une part d’action sur l’incertitude. Les études incluses ne se sont pas attachées à agir sur les croy ances erronées que sont la complaisance, la peur et la culpabilité, ni sur des comportements tel que l’ambition. Ce résultat est en accord avec l’étude de Gonzalez-Gonzalez et al (10).
Les 2 études (Tabali 2009 et Biagi 2013) qui ont évalué l’action du temps sur l’impact des stratégies mises en place ont montré que les DPV avaient tendance à diminuer à distance de l’intervention. Dans ce cas nous n’avons pas pu établir si ce résultat était en accord ou non avec la littérature. Il semble que l’impact des interventions dans le temps n’ait pas été suffisamment étudié pour conclure (71).
5 des 9 études incluses ont tenté d’évaluer l’influence des stratégies mises en place sur la qualité des DPV (Bracchi 2005, Tabali 2009 Gerritsen 2011, Biagi 2013 et Humbert 2018). Biagi 2013 a montré que la qualité des études n’était pas impactée par l’augmentation du nombre de DPV sans détail chiffré de cette affirmation. Bracchi 2005 et Tabali 2009 ont montré une amélioration de la qualité des DPV après intervention alors qu’Humbert 2018 en montrait la diminution. Biagi 2013, Humbert 2018, Tabali 2009 et Gerritsen 2011 ont évalué la qualité des DPV à travers leur complétude. Aucune des méthodes évaluant la complétude n’était identique. Bracchi 2005 s’est appuyé sur l’évaluation recommandée par un comité national sans en détailler le contenu. Ces modes d’évaluation divergents n’ont pas permis de conclure quant à l’efficacité d’une stratégie plutôt qu’une autre sur la qualité des DPV.
Les interventions ont augmenté le nombre de MG déclarant à la PV dans les 5 études qui ont mesuré ce paramètre. Bien que les résultats ne soient pas significatifs, cette tendance nous paraît être sans équivoque quant à l’intérêt d’interventions sur le nombre de MG investis dans la déclaration d’EIM.

Limites de l’étude

Limites méthodologiques

Afin de nous assurer que notre recherche était la plus approfondie et complète possible, nous avons eu recours à une documentaliste de l’UFR Santé de l’Université de Rouen. Il a alors été décidé d’utiliser 5 bases de données pour la recherche de travaux à inclure dans notre étude. Cette recherche n’a pas échappé à un biais de sélection, et cela malgré la rédaction d’une grille de sélection des articles et la sollicitation de plusieurs relecteurs pour l’inclusion des titres. L’inclusion d’un article par la méthode snowball sous-tend que d’autres travaux n’ont peut-être pas été relevés par notre recherche documentaire. La méthode snowball a aussi mis en lumière de nombreux articles sur la PV qui étaient issus de pays à faibles ou moyens revenus (selon la classification de la banque mondiale (72)). Ces travaux, malgré leur pertinence, n’étaient pas apparus dans notre recherche documentaire. Nous pouvons nous interroger quant à une sous-représentation des études issues de ces pays dansles bases de données étudiées.
Pour maximiser l’inclusion d’études, le filtre de langue n’a pas été appliqué lors de la recherche documentaire. Les langues ne sont apparues que dans la grille de sélection des titres. Aucun article n’a été exclu parce qu’il n’était pas rédigé dans l’une des 3 langues admises (anglais, espagnol et français).
Lors de la sélection des études, l’inclusion ou l’exclusion d’aucun article n’a été source de doute entre les examinateurs. La grille de sélection était suffisamment claire et détaillée.
Notre étude présente un biais de publication et un biais de publication des résultats.
Le biais de publication adresse le fait que les études ayant des résultats significatifs sont plus souvent publiées que celles dont les résultats ne le sont pas. Cette absence de publication de résultats non significatifs peut intervenir au sein même d’une étude lorsque les auteurs décident de ne publier que des résultats significatifs dans leur article (c’est le biais de publication des résultats) (73). A titre d’exemple nous avons connaissance d’une application mobile qui a été testé par le CRPV de Toulouse (69).
Nous avons contacté ce centre qui nous a indiqué recevoir moins de 5% de DPV par ce moyen de déclaration. Ce résultat est faible par rapport aux autres moyens à disposition. Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer l’impact, à priori peu significatif,de ce moyen de déclaration sur les DPV des MG.

Table des matières
ACRONYMES 
INTRODUCTION 
GENERALITES
1 Intérêt de la pharmacovigilance
2. Naissance de la pharmacovigilance moderne dans le monde et en France
3. La pharmacovigilance : une organisation pyramidale
4. La pharmacovigilance en action : exemple d’un cas clinique déclaré au centre régional de pharmacovigilance de Rouen
5. La sous-déclaration : talon d’Achille de la pharmacovigilance
OBJECTIF PRINCIPAL
METHODES 
1- Recherche de la littérature existante
a- Bases de données
b- Equation de recherche
2- Sélection des études
3- Extraction des données
4- Logiciels utilisés
RESULTATS
1- Sélection des études
2- Caractéristiques des études incluses
a- Types d’études
b- Population étudiée
i. Nombre de médecins généralistes recrutés
ii. Mode de recrutement des médecins généralistes
c- Données démographiques des médecins généralistes recrutés
d- Interventions
i. Stratégies étudiées
ii. Péchés d’Inman adressés
iii. Calendriers des études
e- Taux de participation
f- Biais
3- Paramètres mesurés
a- Déclarations à la pharmacovigilance
b- Evaluation de la persistance des effets de la stratégie mise en place
c- Evaluation de l’impact de l’intervention sur le nombre de médecins généralistes qui déclarent à la pharmacovigilance
d- Evaluation de la qualité des déclarations à la pharmacovigilance
DISCUSSION 
1- Principaux résultats
2- Limites de l’étude
a- Limites méthodologiques
b- Limite des études sélectionnées
3- Perspectives
CONCLUSION 
BIBLIOGRAPHIE 
ANNEXES 

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