Morbidité et mortalité dues aux infections respiratoires aiguës

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Mécanisme d’action des bêta-lactamines [ 11]

Les bêta-lactamines appartiennent au groupe des antibiotiques actifs sur la paroi bactérienne. Toutes les bêta-lactamines ont le même mécanisme d’action : elles bloquent la synthèse du peptidoglycane ou mureïne, constituant de la paroi des bactéries à Gram négatif et à Gram positif en inhibant la transpeptidase qui joue le rôle de régulateur dans la synthèse de celle-ci.
L’action des bêta-lactamines est liée à la structure de la paroi bactérienne.
En règle générale, la paroi des bactéries à Gram positif se laisse pénétrer sans difficulté par les bêta-lactamines, car le peptidoglycane ne s’oppose pas au passage des molécules d’aussi petite taille.
Cette règle ne s’applique pas aux bactéries à Gram négatif à cause de la structure particulière de la paroi de ces bactéries qui ne laissent passer les bêta-lactamines qu’à travers les porines. Les porines sont des protéines transmembranaires ayant la faculté de se regrouper pour des canaux, des pores remplis d’eau, permettant ainsi la diffusion à travers la membrane de différents solutés hydrophiles.

LES MACROLIDES VRAIS

Définition [ 87]

Les macrolides vrais sont des molécules naturelles, lipophiles, hétérosidiques, possédant un noyau lactonique central, oxygéné, composé de 12 – 16 chaînons avec peu ou pas de doubles liaisons et pas d’atomes d’azote endocyclique. Un ou plusieurs sucres neutres ou aminés sont fixés sur le noyau lactonique, conférant à ces molécules leur caractère basique.
Les macrolides vrais sont des bases faibles peu solubles dans l’eau et solubles dans la plupart des solvants organiques à l’exception du chloroforme (CCl4) et des alcanes. Ce sont des substances amères.
Les sels sont hydrosolubles. Le seul dosage microbiologique retenu par la pharmacopée française est la méthode par turbidimétrie ou diffusion.

Classification [87]

Les principaux macrolides naturels sont : l’érythromycine, l’oléandomycine, la spiramycine et la josamycine.

Erythromycine

L’érythromycine, obtenue par extraction biologique des cultures de Streptomyces erythreus, est en fait un mélange de plusieurs substances voisines dont une, largement majoritaire A, constitue le produit le plus utilisé en thérapeutique.
La formule chimique de l’érythromycine A comporte un cycle lactonique à 14 atomes appelé Erythronolide, un sucre, la cladinose et un sucre aminé, la désoxamine.
Sur le plan pharmacologie, l’érythromycine présente une biodisponibilité très variable en raison de son instabilité en milieu acide, et ses taux sériques sont dès lors peu prédictibles lorsqu’elle est administrée par voie orale. Par ailleurs, elle présente une demi-vie sérique courte rendant nécessaire des administrations multiples si l’on veut maintenir le plus longtemps possible sa concentration sérique au-dessus de la CMI du germe en cause.

RESISTANCE BACTERIENNE [20, 51]

L’utilisation croissante des antibiotiques a fortement contribué à la sélection de bactéries résistantes aux antibiotiques.

DEFINITION

La résistance bactérienne aux antibiotiques a deux définitions :
– une souche est dite « résistante » lorsque la concentration d’antibiotique qu’elle est capable de supporter est notamment plus élevée que la concentration atteignable in vivo ;
– une souche est dite « résistante» lorsqu’elle supporte une concentration d’antibiotique notamment plus élevée que celle qui inhibe le développement de la majorité des autres souches de la même espèce (rapport technique n° 210 de l’organisation mondiale de la santé 1961).[51]

LES DIFFERENTS TYPES DE RESISTANCE [20]

D’une manière générale, la résistance des bactéries aux antibiotiques est de déterminisme génétique. Elle est soit naturelle, soit acquise. Elle peut aussi être clinique.

La résistance naturelle

La résistance naturelle d’une espèce ou d’un genre est :
– Une caractéristique propre, concernant l’ensemble des souches de l’espèce ou du genre ;
– Portée par un chromosome donc toujours transmissible à la descendance : transmission verticale
– Un caractère permettant de définir le phénotype sauvage ou sensible de l’espèce ;
– Une aide à l’identification d’une espèce.

La résistance acquise

La résistance acquise, pour sa part :
– ne concerne qu’une proportion plus ou moins importante, variable dans le temps, de souches d’une espèce ;
– résulte d’une modification génétique par mutation ou par acquisition de plasmides ou transposons, (résistance extra chromosomique) transmissible horizontalement, parfois entre espèces différentes ;
– définit des phénotypes «résistants».
Les résistances croisées s’expriment au sein d’une même classe d’antibiotiques et sont dues au même mécanisme de résistance.

La résistance clinique

Elle se traduit par l’échec thérapeutique. Plusieurs facteurs entrent en cause dans ce type de résistance :
– des facteurs environnementaux (cations, protéines inhibitrices etc.)
– la pharmacocinétique
– le choix judicieux de l’antibiotique
– les mécanismes développés par les bactéries.

SUPPORT GENETIQUE [65]

Au plan génétique, la résistance acquise peut survenir par mutation ponctuelle, par remaniement du génome ou par acquisition de matériel génétique étranger.
Il existe deux supports essentiels.

Résistance chromosomique

■ Résistance chromosomique par mutation
Il peut s’agir d’une mutation ponctuelle dans un gène de résistance entraînant par exemple une hypersécrétion d’enzymes inactivant les antibiotiques ou dans un gène de structure qui modifie le spectre d’une enzyme.
Une mutation se caractérise par :
– la rareté,
– la spontanéité,
– la discontinuité,
– la spécificité et l’indépendance,
– la stabilité
■ Résistance chromosomique par remaniement
Il peut s’agir d’un remaniement du génome. A titre d’exemple, il peut s’agir de l’insertion de séquences apportant un promoteur permettant d’exprimer des gènes silencieux ou alors de l’acquisition de fragments de chromosomes étrangers par transformation.

Résistance extra chromosomique

L’information génétique est portée par des plasmides transférables à d’autres bactéries par conjugaison, par traduction ou par transformation [65].
L’ensemble de ces gènes peuvent être sur des fragments d’ADN appelés transposons qui peuvent s’intégrer soit dans des plasmides, soit dans le chromosome en allant de l’un à l’autre.

PHENOTYPE DE RESISTANCE

C’est un groupe, un ensemble d’ATB permettant au mieux, avec le plus de précision possible de préjuger des mécanismes de résistance dont dispose une bactérie donnée et notamment mais pas exclusivement de son équipement enzymatique [70].
Au sein de chaque espèce, on distingue le phénotype sauvage ou sensible, déterminé par les mécanismes naturels de résistance, et les phénotypes résistants déterminés par des mécanismes acquis de résistance [54].

LES MECANISMES DE RESISTANCE

Trois mécanismes permettent d’expliquer la résistance aux antibiotiques :
◘ Modification de la cible des antibiotiques ; il peut s’agir :
– de la substitution de la cible au profit d’une autre cible
– de la diminution de l’affinité de la cible pour l’antibiotique
◘ synthèse d’enzymes inactivant les antibiotiques;
◘ diminution de la quantité d’antibiotique à l’intérieur de la bactérie. Elle peut être due à :
– une diminution de la perméabilité bactérienne vis à vis de l’antibiotique ;
– un efflux actif de l’antibiotique de l’intérieur vers l’extérieur de la bactérie.
Plusieurs de ces mécanismes peuvent coexister chez une même bactérie et agir «en synergie», conférant une résistance plus élevée non seulement aux antibiotiques d’une même famille, mais également à des antibiotiques de familles différentes, surtout en cas de modification de la perméabilité.

La résistance de Streptococcus pneumoniae

Jusque dans les années 1970, les pneumocoques étaient sensibles à la pénicilline G qui représentait, avec les amino-pénicillines, le traitement de choix des pneumopathies. Mais des phénomènes de résistance acquise vis-à-vis de nombreux antibiotiques ne cessent d’émerger.

Résistance aux bêta-lactamines

La première description de pneumocoque à sensibilité diminuée à la Pénicilline G a été faite par HANSMAN en 1967 à Sydney en Australie [47]. En 1977, des souches possédant un haut niveau de résistance à la Pénicilline G et des souches multirésistantes sont décrites en Afrique du Sud [23].
La résistance aux Céphalosporines de troisième génération est beaucoup plus récente [16].
Depuis, cette résistance est signalée dans de nombreux pays avec une fréquence croissante.
Ces résistances, d’origine chromosomique, ne sont pas dues à une production de bêta-lactamases ; elles résultent de modifications dans les protéines cibles de la bactérie : les protéines liant la Pénicilline (PLP).
Le pneumocoque possède six PLP dont cinq de haut poids moléculaire (PLP1a, PLP1b, PLP2x, PLP2a, PLP2b) et une de bas poids moléculaire (PLP3). Chaque bêta-lactamine semble agir par l’intermédiaire de plusieurs PLP préférentielles, qui sont différentes selon les molécules.
La résistance de bas niveau à la Pénicilline semble être due à la diminution de l’affinité de la PLP2x et 2b. Le haut niveau de résistance requiert une diminution de l’affinité de PLP supplémentaires : les PLP2b, 1a et 2x. La résistance aux Céphalosporines de troisième génération est liée à des modifications de deux PLP : les PLP2x et 1a [71].
L’étude des mécanismes de résistance a mis en évidence l’existence d’échanges génomiques entre les pneumocoques, mais aussi entre les pneumocoques et certaines espèces de streptocoques commensales du nasopharynx fréquemment exposées aux antibiotiques, auxquels pourraient s’ajouter des mutations ponctuelles, ce qui souligne le rôle des antibiotiques dans l’émergence de ces résistances [94].
La résistance à la Pénicilline est surtout observée dans les sérogroupes 23, 6, 19, 9 et le sérotype 14 [69].

Résistance aux MLSB

Elle est apparue en 1967 et ne cesse de croître dans de nombreux pays.
Deux principaux mécanismes sont à la base de cette résistance :
– une modification de la cible (sous-unité 50S du ribosome) par une méthylase ribosomale codée par le gène ermB. Ce gène est associé à la résistance
de haut niveau aux Macrolides – Lincosamides – Streptogramines B. Les germes résistants par ce gène expriment le phénotype MLSB constitutif (cMLSB) ou inductible (iMLSB) ;
– un efflux actif de l’antibiotique vers l’extérieur de la bactérie, lié au gène mefA. Ce gène est responsable de la résistance de bas niveau aux macrolides et détermine le phénotype M. Les bactéries résistantes par ce gène sont sensibles à la clindamycine et aux streptogramines B.
D’autres mécanismes ont été récemment décrits. Il s’agit :
– d’un mécanisme de résistance codé par le gène ermA (ermTR) ;
– d’altérations des protéines ribosomales L4 et L22, et de mutations de l’ARN ribosomal 23S.

Résistance aux Kétolides

Les kétolides sont considérées comme une alternative face aux pneumocoques multirésistants. En effet, la littérature est unanime sur l’excellente activité des kétolides sur les pneumocoques sensibles et résistants à la Pénicilline et aux macrolides, indépendamment des mécanismes de résistance [18, 73, 97].
Cependant, on observe in vitro après une exposition répétée du germe à l’antibiotique, le développement d’une résistance à la télithromycine [31]. Le mécanisme évoqué est une modification de la cible, notamment une diméthylation de l’ARNr par le gène ermE [63].

La résistance chez Haemophilus influenzae [26]

L’espèce Haemophilus influenzae est naturellement résistante aux lincosamides et peu sensible à l’action des macrolides et de la pénicilline G.

Résistance aux bêta-lactamines [30]

Les bêta-lactamines représentaient, jusque dans les années 1970, la thérapeutique de référence. Mais de plus en plus, on note la production par l’espèce de bêta-lactamases.
◘ Ainsi le germe est résistant à l’ampicilline, par production d’une enzyme de type TEM1 plasmidique.
◘ La résistance à l’amoxicilline peut être observée chez les souches non productrices de bêta-lactamases. Cette résistance peut être due à une altération d’origine chromosomique des protéines de liaison aux pénicillines ou à une diminution de la perméabilité de la membrane externe aux antibiotiques.

La résistance chez Moraxella cartarrhalis

Elle est en général sensible aux antibiotiques (macrolides et apparentés…).

Résistance aux bêta-lactamines [15]

La résistance est due à la sécrétion de bêta-lactamases hydrolysant le cycle bêta-lactame.
Les souches de Moraxella catarrhalis, productrices de bêta-lactamases, sont résistantes à l’ampicilline et aux céphalosporines de 1ère génération.
Toutefois, la ticarcilline, les uréido-pénicillines, la céfoxitine, les céphalosporines de 3ème génération sont actifs et sont insensibles aux pénicillinases de Moraxella catarrhalis.

Table des matières

NTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES
I. DEFINITION D’UN ANTIBIOTIQUE
II. CLASSIFICATION DES ANTIBIOTIQUES
II.1 LES BETA-LACTAMINES
II.1.1 Structure
II.1.2 Mécanisme d’action des bêta-lactamines
II.2 LES MACROLIDES VRAIS
II.2.1 Définition
II.2.2 Classification
II.2.2.1 L’érythromycine
II.2.2.2 L’oléandomycine
II.2.2.3 La spiramycine
II.2.2.4 La josamycine
II.2.3 Mécanisme d’action des macrolides
II.3 LES LINCOSAMIDES
II.3.1Classification
II.3.1.1 La lincomycine
II.3.1.2 La clindamycine
II.3.2 Mécanisme d’action des lincosamides
II.4 LES STREPTOGRAMINES OU SYNERGISTINES
II.4.1 Classification
II.4.1.1 La pristinamycine
II.4.1.2 La virginiamycine
II.5 LES DERIVES DE L’ERYTHROMYCINE A
II.5.1 Classification
II.5.1.1 La roxithromycine
II.5.1.2 La clarithromycine
II.5.2 Mécanisme d’action des dérivés de l’érythromycine A
II.6 LES AZALIDES : L’AZYTHROMYCINE
II.6.1 Définition et structure
II.6.2 Mécanisme d’action
II.7 LES KETOLIDES
II.7.1 Définition et structure
II.7.2 Mécanisme d’action
III – RESISTANCE BACTERIENNE
III.1 DÉFINITION
III.2 LES DIFFÉRENTS TYPES DE RÉSISTANCE
III.2.1 La résistance naturelle
III.2.2 La résistance acquise
III.2.3 La résistance clinique
III.3 SUPPORT GÉNÉTIQUE DE LA RÉSISTANCE
III.3.1 La résistance chromosomique
III.3.2 La résistance extra chromosomique
III.4 PHÉNOTYPE DE RÉSISTANCE
III.5 LES MÉCANISMES DE RÉSISTANCE
III.5.1 La résistance chez Streptococcus pneumoniae
III.5.1.1 La résistance aux bêta-lactamines
III.5.1.2 La résistance aux MLSB
III.5.1.3 La résistance aux kétolides
III.5.2 La résistance chez Haemophilus influenzae
III.5.2.1 La résistance aux bêta-lactamines
III.5.3 La résistance chez Moraxella catarrhalis
III.5.3.1 La résistance aux bêta-lactamines
IV EPIDEMIOLOGIE
IV.1 DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES
IV.1.1 Morbidité et mortalité dues aux infections respiratoires aiguës
IV.1.2 Transmission
IV.2 LES INFECTIONS RESPIRATOIRES BACTÉRIENNES
IV.2.1 Les principales bactéries des infections aiguës des voies respiratoires
IV.2.1.1 Streptococcus pneumoniae
IV.2.1.2 Haemophilus influenzae
IV.2.1.3 Moraxella catarrhalis
IV.2.2 Les autres bactéries responsables des infections respiratoires
IV.2.2.1 Clamydia psitacci
IV.2.2.2 Mycoplasma pneumoniae
IV.3 LES INFECTIONS RESPIRATOIRES VIRALES
DEUXIEME PARTIE : TRAVAIL PERSONNEL
I. MATERIEL D’ETUDE
I.1 CADRE D’ÉTUDE
I.2 MATÉRIEL
I.2.1 Souches bactériennes
I.2.2 Souches de référence
I.2.3 Les antibiotiques
I.2.4 Matériels et réactifs utilisés pour l’antibiogramme standard et le E-test
II. METHODES D’ETUDE DE LA SENSIBILITE AUX BETALACTAMINES, MACROLIDES ET APPARENTES
II.1 DÉTERMINATION DES DIAMÈTRES D’INHIBITION : ANTIBIOGRAMME STANDARD PAR MÉTHODE DES DISQUES
II.1.1 Principe
II.1.2 Mode opératoire
II.1.3 Lecture et interprétation
II.2 DÉTERMINATION DE LA CMI PAR E-TEST (EPSILOMETER-TEST)
II.2.1 Principe
II.2.2 Réalisation de la technique E-test
II.2.3 Lecture et interprétation
II.2.4 Critères d’interprétation
II.3 CONTRÔLE DE QUALITÉ DES TESTS DE SENSIBILITÉ
II.4 ANALYSE DES DONNÉES : UTILISATION DU LOGICIEL WHONETV
II.4.1 Définition
II.4.2 Méthode
III – RESULTATS
III.1 LES SOUCHES BACTÉRIENNES
III.2 RÉSULTATS DE LA SENSIBILITÉ AUX BÊTA-LACTAMINES MACROLIDES ET APPARENTÉS
III.2.1 Résultats de la sensibilité des souches de Streptococcus pneumoniae
III.2.1.1 Antibiogramme standard
III.2.1.2 E-test
III.2.2 Résultats de la sensibilité des souches de Haemophilus influenzae
III.2.2.1 Antibiogramme standard
III.2.2.2 E-test
III.2.3 Résultats de la sensibilité des souches de Haemophilus influenzae type b
III.2.3.1 Antibiogramme standard
III.2.3.2 E-test
III.2.4 Résultats de la sensibilité des souches de Moraxella catarrhalis
III.2.4.1 Antibiogramme standard
III.2.4.2 E-test
IV. DISCUSSION
IV.1 RÉSISTANCE DE STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE
IV.1.1 Résistance aux bêta-lactamines
IV.1.1.1 Pourcentages de résistances
IV.1.1.2 Phénotypes de résistance
IV.1.1.3 Déterminisme génétique
IV.1.2 Résistance aux macrolides et apparentés
IV.1.2.1 Pourcentages de résistance
IV.1.2.2 Phénotypes de résistance
IV.1.2.3 Déterminisme génétique
IV.1.3 Résistance croisée
IV.1.3.1 Pourcentages de résistance
IV.1.3.2 Phénotypes de résistance
IV.1.3.3 Déterminisme génétique
IV.2 RÉSISTANCE DE HAEMOPHILUS INFLUENZAE
IV.2.1 Résistance aux bêta-lactamines
IV.2.1.1 Pourcentages de résistances
IV.2.1.2 Phénotypes de résistance
IV.2.1.3 Déterminisme génétique
IV.2.2 Résistance aux macrolides et apparentés
IV.2.2.1 Pourcentages de résistances
IV.2.2.2 Phénotypes de résistance
IV.2.2.3 Déterminisme génétique
IV.2.3 Résistance croisée
IV.2.3.1 Pourcentages de résistances
IV.2.3.2 Phénotypes de résistance
IV.2.3.3 Déterminisme génétique
IV.3 RÉSISTANCE DE MORAXELLA CATARRHALIS
IV.3.1 Pourcentages de résistances
IV.3.2 Phénotypes de résistance
IV.3.3 Déterminisme génétique
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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