Molécules et cellules de l’immunité innée

Molécules et cellules de l’immunité innée

DEUXIEME PARTIE : VACCINATION

HISTORIQUE DE LA VACCINATION

La variolisation

La variolisation est le premier exemple d’immunisation. Connue depuis l’antiquité, sa première mention apparaît en Chine au XVIème siècle. Il s’agissait d’inoculer une forme qu’on espérait peu virulente de la variole en mettant en contact la personne à immuniser avec le contenu de la substance suppurant des vésicules d’un malade. Le résultat restait cependant aléatoire et risqué avec un taux de mortalité pouvant atteindre 2 % (67). Cette pratique s’est progressivement diffusée le long de la route de la soie, puis a été importée en Occident depuis Constantinople au début du XVIIIème siècle.

La vaccination Jennérienne

Un demi siècle plus tard, Edward Jenner (1749-1823), médecin de campagne anglais, constate que les fermières en contact régulier avec le virus de la variole bovine, la vaccine (du latin « vacca » signifiant vache), ne contractent jamais la variole. En 1796, se basant sur cette observation, il inocule par scarification au jeune James Phipps, 8 ans, du pus prélevé sur la main de Sarah Nelmes, une fermière infectée par la variole des vaches. Trois mois plus tard, il inocule la variole à l’enfant qui s’est révélé immunisé. Il prouve ainsi que le pus de la vaccine introduit par scarification dans l’organisme humain le protège de la variole. Si la technique n’est probablement pas neuve, le principe est fondamental : Jenner énonce le principe de l’atténuation des germes par passage d’une espèce animale à une autre. La vaccination est née.

Le premier vaccin par Pasteur

Grace aux travaux de Robert Koch (1843-1910) sur le bacille de la tuberculose, Louis Pasteur (1822-1895) commence ses travaux en 1877 sur le rôle des microbes dans la survenue des maladies infectieuses et démontre que le choléra des poules est bien une maladie contagieuse provoquée par une bactérie. N’étant ni médecin ni vétérinaire, il devra se battre pour faire admettre aux membres de l’Académie de Médecine de Paris, en 1878, sa théorie des germes et ses applications à la médecine et à la chirurgie.
En 1879, il reprend ses études sur la bactérie du choléra des poules. Trouvant dans son laboratoire de vieilles cultures de cette bactérie, il les inocule à des poules et constate qu’elles tombent malades mais ne meurent pas, même après inoculation de germes « frais ». Pasteur vient de créer un vaccin atténué « artificiel », contrairement à celui de Jenner. En son honneur, il invente le terme « vaccin ». En 1881, Pasteur énonce le principe de la vaccination : « des germes affaiblis ayant le caractère de ne jamais tuer, de donner une maladie bénigne qui préserve de la maladie mortelle ». Sa première vaccination fut la vaccination d’un troupeau de moutons contre le charbon le 5 mai 1881 (47). En 1881, Pasteur parvient à isoler, purifier et inactiver la souche de l’agent contagieux de la rage, à partir de cerveaux d’animaux morts de cette maladie. En 1885, il prépare avec succès le premier vaccin humain à virulence atténuée contre la rage. Il faut remarquer que contrairement à la plupart des vaccinations, cette dernière fut effectuée après l’exposition au risque (ici, la morsure du jeune Joseph Meister par un chien enragé) et non avant.

VACCINS ET IMMUNITE

La vaccination est un procédé qui consiste à protéger l’organisme d’une maladie infectieuse sévère en l’exposant au préalable à l’agent infectieux présent sous une forme ne pouvant provoquer la maladie. La vaccination offre l’opportunité au système immunitaire d’acquérir l’expérience nécessaire à l’exercice de sa mission protectrice.

Différents types de vaccins

Le niveau de protection offert par les différents vaccins peut varier. Certains vaccins induisent une très forte immunité protectrice ce qui permet une baisse de l’incidence et de la prévalence de la maladie. Dans d’autres cas, la vaccination permet simplement la diminution de l’expression de la maladie (baisse de la prévalence des cas cliniques) sans diminution de la circulation de l’agent pathogène au sein du troupeau (incidence de l’infection) (20).
Les vaccins se divisent en deux grandes catégories, qui conditionnent leurs modes d’action et leurs qualités respectives (24) : les vaccins inertes et les vaccins vivants (Tableau 5).

Vaccins inertes

Les souches vaccinales des vaccins inertes sont incapables de se multiplier chez l’hôte. L’obtention d’une réponse immune protectrice nécessite souvent une masse antigénique importante, l’emploi d’adjuvants ou la répétition de la vaccination. Les vaccins inertes sont de 3 types : les vaccins inactivés, les vaccins sous unitaires et les vaccins peptidiques.
Vaccins inactivés
Ces vaccins contiennent une forme inactivée de l’agent pathogène qui est incapable de se répliquer et d’induire la maladie. Cependant l’agent pathogène conserve ses propriétés d’immunogénicité. L’inactivation de l’agent pathogène peut se faire par différentes méthodes physiques (chaleur, rayon UV…) ou chimiques (réticulation par le formaldéhyde, alkylation par la bétapropriolactone…) (20) (24) (34). Des adjuvants de l’immunité et des agents de stabilisation et de conservation sont généralement ajoutés (23) (24).
Les autovaccins font partie de cette catégorie, comme nous le verrons plus tard. L’avantage de ce type de vaccin qui contient la bactérie entière est qu’il permet la présentation de nombreux antigènes, dont ceux induisant une immunité protectrice (54).
Vaccins sous unitaires
C’est un vaccin contenant des protéines de l’agent pathogène capables d’induire une réponse immunitaire protectrice. Après identification de ces protéines immunogènes, elles sont obtenues par différentes techniques (20) :
– Obtention par purification à partir de l’agent pathogène : Cette approche permet de limiter la part de protéines non nécessaires dans un vaccin et peut limiter le nombre de réactions indésirables.
– Obtention par génie génétique : le gène codant pour la protéine immunogène est inséré dans un hôte récepteur (bactérie, levure, cellules en culture) qui produit ces protéines. La protéine est ensuite récoltée, purifiée et incorporée dans un vaccin.
Vaccins peptidiques
La réponse immune de l’hôte n’est pas dirigée contre toute la protéine mais contre de petits fragments appelés épitopes, correspondant à un peptide. Certains épitopes sont synthétisables, par simple synthèse chimique (23) (24). A ce jour, il n’existe pas de vaccins de ce type.

Vaccins vivants

Vaccins atténués
Ce sont les vaccins les plus couramment utilisés en médecine vétérinaire. Ils contiennent une forme intacte et viable de l’agent infectieux qui a été « atténué » pour réduire sa virulence. Ces organismes atténués sont capables de se répliquer au sein de l’animal et d’induire une infection à faible bruit, asymptomatique (20).
Il existe différentes techniques d’atténuation : le chauffage, le traitement par des produits chimiques ou des cultures dans des conditions inhabituelles (conditions de culture infra-optimale ou passages répétés sur des animaux ou des cellules différents de ceux de l’espèce sensible) (20). Cependant, ces techniques d’atténuation présentent l’inconvénient de ne pas maîtriser le ou les sites de mutation et donc la possibilité de réversion de virulence ou d’atténuation des propriétés d’immunogénicité (23).
Il existe différents types de vaccins atténués (24) :
– Les souches spontanément avirulentes : Certaines souches isolées du terrain sont spontanément avirulentes, en particulier pour une autre espèce cible. Historiquement, Jenner a vacciné contre la variole en utilisant le virus du cowpox des bovins.
– La sélection aveugle de variants non pathogènes : Le principe de sélection de souches atténuées est d’isoler parmi une population initiale un clone de virulence atténuée. La sélection de variants non pathogènes est réalisée par différentes techniques (passages multiples en culture cellulaire, passages sur animal différent de l’espèce cible, passages multiples en culture cellulaire à basse température). Ces procédures se font en aveugle et lorsqu’une souche vaccinale potentielle est obtenue, les modifications génomiques à l’origine de l’atténuation sont le plus souvent inconnues ; il est donc impossible de prévoir la stabilité de l’atténuation et les risques de recombinaison avec les souches sauvages. Seule l’utilisation à large échelle d’une souche vivante sur le terrain permet a posteriori de confirmer son innocuité. Malgré ces inconvénients, cette technique a prouvé son efficacité et la quasi-totalité des souches vivantes actuellement utilisées en dérivent.
– Vaccins atténués par mutagenèse dirigée : Les progrès de la biologie moléculaire des micro-organismes conduisent à identifier des gènes responsables du pouvoir pathogène. La démarche consiste à rendre ces gènes non fonctionnels de manière à obtenir une souche vaccinale de pathogénicité réduite. Ces vaccins ont des propriétés comparables à ceux obtenus par des procédures classiques ; ils sont cependant plus sûrs car la mutation est connue et le risque de réversion est moindre qu’avec des souches vivantes atténuées. Par ailleurs, après vaccination l’absence d’anticorps contre le produit du ou des gènes délétés induit une différence de profil immunitaire entre animaux vaccinés et infectés très intéressante d’un point de vue diagnostic. Le développement de ces vaccins marqueurs nécessite le développement en parallèle de tests de diagnostic appropriés (20).
Vaccins vectorisés
Un des développements les plus récents en vaccinologie vétérinaire est l’utilisation de vaccins vectorisés. Après isolement des gènes de l’agent pathogène impliqués dans l’induction d’une réponse immunitaire, ceux-ci sont incorporés au sein d’un organisme vecteur (virus : poxvirus, adénovirus, herpesvirus… ou bactéries : salmonelles, BCG…). Les vecteurs ont eux-mêmes été modifiés afin de ne plus présenter de pouvoir pathogène. Ils expriment le gène au sein de l’hôte. Cette méthode induit des réponses immunitaires protectrices très puissantes et sont capables d’induire une immunité même en présence de niveaux élevés d’immunoglobulines d’origine maternelle. Ces vaccins ont l’avantage de ne pas nécessiter l’ajout d’un adjuvant (20).
 Vaccins à ADN
Les derniers vaccins apparus sont les vaccins à ADN nu. Ces vaccins contiennent un fragment d’ADN codant pour un gène d’intérêt du pathogène qui est inséré dans un plasmide bactérien. Il est directement injecté dans l’animal, sans utilisation de vecteur. Les plasmides peuvent être administrés par injection, par voie muqueuse (avec protecteurs appropriés) ou par voie percutanée. La vaccination par ADN nu déclenche une réponse immunitaire mixte très puissante (RIMH et RIMC), ce qui permet une protection efficace (20). Actuellement aucun vaccin à ADN n’est commercialisé.
Tableau 5 : Résumé des propriétés des vaccins inertes et vivants (34) (58) (69) (75)

Réponse immune post-vaccinale

Les vaccins vivants infectent les cellules hôtes et peuvent se répliquer. Les antigènes sont présentés par la voie endogène (CMH I). La réponse déclenchée est dominée par les LTc et la voie Th1 (Figure 11). L’orientation vers la voie Th1 est due à l’envahissement des cellules hôtes par le pathogène, ce qui induit la production d’interféron et confère une protection précoce des animaux sensibles (75).A l’état brut, les vaccins inactivés agissent comme des antigènes exogènes. Ils sont présentés par la voie exogène (CMH II) et stimulent les LT auxiliaires. La réponse est dominée par les LTh2 et induisent une réponse en anticorps systémique (Figure 11) (6) (75). De manière générale, ils n’induisent pas de réponse cytotoxique. Pourtant ces vaccins se révèlent aussi efficaces que des vaccins vivants. Ceci s’explique par le rôle des anticorps dans la neutralisation de pathogènes extracellulaires. Or nombre de pathogènes sont présents à un moment ou à un autre de leur cycle en position extracellulaire, voire suscitent une bactériémie ou une virémie (23).
Figure 11 : Principaux mécanismes d’action des vaccins vivants et inactivés (63)
Lors d’un nouveau contact avec l’agent infectieux ou certains de ses antigènes, les LB et les LTc sont rapidement réactivés, ainsi que les LT mémoire, qui participent également à la réactivation de la réponse immunitaire en anticorps. Lors de ce nouveau contact, le délai de la réponse anticorps se raccourcit ; le titre des anticorps augmente très rapidement, atteignant des taux plus élevés : ce sont des IgG et des IgA de même spécificité, mais d’affinité d’emblée maximale et à haut pouvoir protecteur. Les LT4 et les LT8 à mémoire donnent très rapidement des taux élevés de nouvelles cellules effectrices auxiliaires ou cytotoxiques.
L’inactivation des agents pathogènes, contenus dans les vaccins inactivés, modifie plus ou moins les épitopes. Il se produit en général une légère perte de spécificité, et très souvent, une perte de pouvoir immunogène. Cette perte est compensée par l’ajout d’adjuvants de l’immunité.

Amplification et sélection de la réponse immune par les adjuvants

Historique des adjuvants vaccinaux

Le concept d’adjuvant de l’immunité est né des observations et des travaux de Gaston Ramon (1886-1963) qui a constaté que l’efficacité de la toxine antitétanique pouvait être améliorée en la mélangeant avec différentes substances (tapioca, lait, huile, lanoline, chlorure de calcium, amidon, mie de pain, gélose, charbon animal, pus…). Il parle alors de « substances adjuvantes et stimulantes de l’immunité » Une autre étape décisive dans la mise au point des adjuvants est franchie par Freund en 1942, lorsqu’il met au point une émulsion d’huile minérale et de mycobactéries tuées : c’est l’adjuvant complet de Freund.

Définition et intérêts des adjuvants vaccinaux

Un adjuvant est une substance qui, lorsqu’elle est combinée avec un antigène, améliore la réponse à cet antigène. Les adjuvants agissent à deux niveaux : sur les antigènes eux-mêmes ou sur les cellules immunitaires (57) (67). A l’heure actuelle, les vaccins, qu’ils soient obtenus par des moyens classiques, par génie génétique ou par synthèse chimique, ont plus que jamais besoin d’être potentialisés. En effet, leur purification ou leur réduction à des structures plus simples diminue souvent leur immunogénicité (57) (75).

Mécanismes d’action des adjuvants vaccinaux

Les mécanismes d’action des adjuvants sont classés en cinq catégories, un même adjuvant pouvant agir par un ou plusieurs mécanismes d’action (Figure 12) (16) (20) (75):
Figure 12 : Principaux mécanismes d’action des adjuvants
Dépôt
L’adjuvant permet un dépôt prolongé de l’antigène au site d’injection, ce qui conduit à une stimulation répétée de la réponse immune et augmente ainsi son niveau et sa durée. Les adjuvants peuvent avoir un effet dépôt à court ou long terme :
– Dépôt à court terme, inférieur à deux semaines (sels d’aluminium et émulsions eau / huile) : l’antigène est piégé au site d’injection, souvent par la formation d’un granulome, et n’est donc pas dégradé par le foie.
– Dépôt à long terme, quelques semaines à quelques mois (polymères synthétiques sous forme de microsphères) : les microsphères se dégradent lentement en libérant progressivement les antigènes. Ils offrent la possibilité d’une dose unique lors de primo-vaccination.
Ciblage :
L’adjuvant améliore la délivrance de l’antigène non dégradé aux cellules présentatrices d’antigène. En général il n’y a pas de modification du type de réponse immunitaire obtenu mais plutôt une réduction de la quantité d’antigène nécessaire pour générer une réponse immunitaire protectrice. C’est un avantage lorsque le coût des antigènes est élevé. Il existe différents mécanismes de ciblage selon la nature de l’adjuvant :
– Adjuvant particulaire qui provoque la saturation des cellules de Küpffer dans le foie, ce qui empêche la dégradation de l’antigène lors de son passage dans le foie.
– Adjuvant particulaire qui interagit avec l’antigène pour former un agrégat multimoléculaire qui encourage la phagocytose par les macrophages, initiant la réponse immunitaire. De plus l’activation des macrophages induit une augmentation des sécrétions d’interleukine-1 responsable de la prolifération des lymphocytes T (23) (57).
– Adjuvant glucidique qui cible les récepteurs membranaires des macrophages et des cellules dendritiques, stimulant la phagocytose et initiant ainsi la réponse immunitaire.
Présentation de l’antigène :
L’adjuvant permet de préserver l’intégrité conformationnelle de l’antigène et de le présenter aux CPA. Ce mécanisme d’action confère trois avantages majeurs : maximiser la réponse en anticorps neutralisants, maintenir l’affinité de l’anticorp et augmenter la durée de la réponse immunitaire.
Immunomodulation :
L’adjuvant peut moduler la production des cytokines et par conséquent stimuler et orienter la réponse immunitaire vers la voie Th1 ou Th2. Par exemple, les sels d’aluminium stimulent la voie Th2 alors que les endotoxines bactériennes stimulent plutôt une réponse de type Th1.
Induction de LTc :
L’adjuvant protège l’antigène de la protéolyse et facilite la présentation de l’antigène par voie endogène, généralement en interagissant avec les membranes cellulaires de façon à libérer l’antigène dans le cytosol. Ainsi l’antigène est fixé au CMH I, ce qui conduit à la production de LTc. Il peut être intéressant d’incorporer un immunomodulateur favorisant la production d’INF-γ qui stimule également la voie endogène, en stimulant l’expression du CMH I.

Effets bénéfiques des adjuvants vaccinaux

Grace à leurs mécanismes d’action, les adjuvants vont permettre d’améliorer la réponse vaccinale (21) :
– augmentation de l’immunogénicité du ou des antigènes ;
– augmentation de la vitesse et de la durée de la réponse vaccinale ;
– modulation de la réponse immunitaire à médiation humorale ou cellulaire ;
– sélection et renforcement de la réponse en LTc ;
– optimisation de la réponse immunitaire chez les populations immatures ou immunodéprimées ;
– diminution de la quantité d’antigène nécessaire, réduisant ainsi le coût, le nombre d’injections et la concurrence des antigènes dans les vaccins multivalents.

Différentes familles d’adjuvants vaccinaux

On classe les adjuvants en deux groupes, les adjuvants particulaires et les adjuvants non particulaires (16) (70) (78):
Principaux adjuvants particulaires
Les adjuvants particulaires existent sous forme de particules microscopiques et doivent leur activité adjuvante à cette propriété (Tableau 6). En général, ils sont efficaces lorsque l’antigène est incorporé ou au moins associé à la particule adjuvante.
Tableau 6 : Résumé des caractéristiques des adjuvants particulaires (16)
Sels d’aluminium : Adjuvants insolubles de type gel (hydroxyde d’aluminium, phosphate d’aluminium, sulfate de potassium d’aluminium) sur lesquels l’antigène est lié par interaction électrostatique. Ils induisent une forte réponse Th2 et de fortes réponses en IgE sont fréquemment signalées, provoquant le développement d’une hypersensibilité retardée. Le ciblage est bon si l’antigène est adsorbé mais l’effet dépôt est modéré. La production d’anticorps induite par ces adjuvants reste modérée, mais ils sont peu coûteux, sûrs et simples à formuler. Des préparations standardisées d’hydroxyde d’aluminium sont disponibles commercialement, telles l’Alhydrogel® (Superfos, Danemark).
Émulsion Eau-dans-huile (E/H) : Ce sont des microgouttelettes d’eau, stabilisées par des tensio-actifs, dans une phase huileuse. L’adjuvant Incomplet de Freund (FIA) a été largement utilisé dans les vaccins mais il est aujourd’hui discrédité, peut-être injustement, en raison d’une faible réactivité au point d’injection. Ce sont de mauvais immunomodulateurs à cause de l’absence d’irritation locale, ils fournissent de bons dépôts à court terme, sont peu coûteux, relativement simples à formuler et induisent de bonnes réponses en anticorps (Th2), surtout pour les antigènes hydrophiles. Les émulsions eau / huile forment une excellente formulation au sein de laquelle des immunomodulateurs solubles peuvent être incorporés. Cependant ces émulsions peuvent être instables.
Émulsion Huile-dans-eau (H/E) : Ce sont des microgouttelettes d’huile, d’une taille d’environ 200 nm, stabilisées par des tensioactifs dans une phase aqueuse. Ces émulsions permettent une excellente présentation antigénique mais le ciblage reste modéré. Contrairement aux émulsions E/H, elles se dispersent rapidement, limitant la réaction locale et la formation de granulomes, limitant également l’effet dépôt. Ces émulsions sont peu coûteuses et sûres. Ce sont d’excellentes formulations de base dans lesquelles des immunomodulateurs lipophiles peuvent être incorporés. En outre, elles sont parfaitement adaptées aux molécules bipolaires permettant une bonne présentation. Il est important d’intégrer les antigènes dans la phase huileuse.
Complexes immunostimulants (ISCOM®) : Structure grillagée d’environ 40 nm de diamètre, résultant de l’interaction de saponines, de cholestérol et de phospholipides. Ils induisent une forte réponse Th1 et Th2, un bon ciblage et une bonne présentation, ainsi que d’excellentes réponses en LTc. Outre les voies parentérales classiques, les ISCOMs peuvent s’administrer par voie orale ou nasale, induisant alors, en plus des réponses systémiques habituelles, une importante production d’IgA sécrétoires. Ils sont peu coûteux, sûrs et simples à formuler. Il est important d’intégrer l’antigène au sein de la matrice ISCOM afin d’obtenir une réponse efficace en LTc.
Liposomes : Vésicules d’une ou plusieurs bicouches lipidiques dont la taille varie de 20 nm à 3 µm. Ils sont constitués de cholestérol et de phospholipides. L’antigène peut être lié à la membrane (molécules lipophiles et bipolaires) ou au sein des espaces inter-membranaires (molécules hydrophiles). Les liposomes permettent un bon ciblage, une bonne réponse en LTc et une bonne présentation. En outre, ils exercent un certain effet dépôt. Cependant, ils sont difficiles à formuler et l’antigène est difficilement intégrable. Dans la plupart des situations, ils nécessitent l’ajout d’immunomodulateurs solubles pour être efficaces.
Nano et microparticules : Ce sont de petites particules solides obtenues à partir de polymères biodégradables (entre 10 et 1000 nm pour les nanoparticules et l à 100 µm pour les microparticules). Elles peuvent agir comme des dépôts à long terme et donnent d’excellents résultats de ciblage si le diamètre est inférieur à 5 µm. Par ailleurs, elles protègent l’antigène, notamment en présence de sels biliaires, d’enzymes ou d’acides. Cette propriété permet donc d’envisager l’utilisation de ce type de molécules pour la fabrication de vaccins à administrer par voie muqueuse. L’incorporation d’adjuvants immunomodulateurs augmente leur efficacité. Leur préparation est difficile et non sans risques.

Table des matières

Introduction
PREMIERE PARTIE : Rappels d’immunologie
I. Immunité naturelle et immunité acquise
A. Réponse immunitaire innée
1. Barrières anatomiques
2. Molécules et cellules de l’immunité innée
B. Réponse immunitaire adaptative
1. Immunité à médiation cellulaire
2. Immunité à médiation humorale
3. Mise en place d’une mémoire immunitaire
C. Induction de l’immunité muqueuse
1. Sites inducteurs d’immunité
2. Sites effecteurs de l’immunité
II. Particularités du système immunitaire
DEUXIEME PARTIE : Vaccination
I. Historique de la vaccination
A. La variolisation
B. La vaccination Jennérienne
C. Le premier vaccin par Pasteur
II. Vaccins et immunité
A. Différents types de vaccins
1. Vaccins inertes
2. Vaccins vivants
B. Réponse immune post-vaccinale
C. Amplification et sélection de la réponse immune par les adjuvants
1. Historique des adjuvants vaccinaux
2. Définition et intérêts des adjuvants vaccinaux
3. Mécanismes d’action des adjuvants vaccinaux
4. Effets bénéfiques des adjuvants vaccinaux
5. Différentes familles d’adjuvants vaccinaux
6. Combinaisons d’adjuvants vaccinaux
7. Utilisation des adjuvants dans les vaccins vétérinaires
8. Adjuvants et immunité muqueuse
9. Limites des adjuvants vaccinaux
TROISIEME PARTIE : Autovaccins
I. Aspects réglementaires
A. Réglementation française
1. Définition et limites d’utilisations des autovaccins
2. Établissements autorisés à produire des autovaccins
3. Interdiction de certains éthers de glycol dans les autovaccins
4. Interdiction des autovaccins chez les ruminants : Risques d’EST
5. Conditions de prescription des autovaccins : la cascade
6. Encadrement des établissements producteurs d’autovaccins
7. Modalités de fabrication des autovaccins
B. Réglementation au-delà de nos frontières
1. Réglementation européenne
2. Réglementation américaine
II. Fabrication des autovaccins
A. Diagnostic et isolement de la bactérie
B. Prescription vétérinaire
C. Fabrication
1. Contrôle et identification de la souche
2. Stockage des bactéries et conservation des souches
3. Préparation des milieux
4. Multiplication de la bactérie
5. Vérification et titrage de la culture obtenue
6. Inactivation
7. Assemblage des antigènes et répartition
8. Libération du vaccin après contrôle final et conservation
III. Optimisation des autovaccins – Conditions de succès
A. Antigènes microbiens
1. Diagnostic
2. Caractérisation
3. Procédés de préparation
B. Adjuvants vaccinaux
C. Protocole d’immunisation
IV. Intérêts des autovaccins
A. Réactivité et disponibilité
1. Réactivité lors d’émergence de nouvelles maladies
2. Disponibilité lors d’absence de spécialité commerciale
B. Spécificité et efficacité
C. Ergonomie et souplesse d’utilisation
1. Voie d’administration
2. Vaccins multivalents
3. Temps d’attente nul
V. Limites des autovaccins
A. Limites réglementaires
B. Limites d’utilisation
C. Limites d’efficacité
1. Limites d’efficacité liées à l’agent pathogène introduit dans l’autovaccin
2. Limites d’efficacité liées au processus de fabrication de l’autovaccin
QUATRIEME PARTIE : Utilisation des autovaccins en France chez les animaux de rente
I. Marché des autovaccins en France selon les animaux de rente en 2012
A. Activité des établissements fabriquant des autovaccins
1. BioVac
2. Filavie
3. Institut en Santé Agro environnement
B. Indications des autovaccins dans les différentes animaux de rente
1. Volailles
2. Porcs
3. Poissons
4. Lapins
5. Chevaux
II. Utilisation des autovaccins et effets indésirables
A. Innocuité des vaccins et réactions vaccinales
1. Toxicité « normale »
2. Réponses inappropriées
3. Erreurs de fabrication ou d’administration
B. Échecs et gestion des échecs de vaccination
1. Echecs de vaccination
2. Gestion des échecs de vaccination
III. Coût des autovaccins
IV. Perspectives
Conclusion
Bibliographie

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