Soutenance mémoire
LE VIRUS ZIKA
Historique et éclosion
En avril 1947, le virus Zika a été isolé de la forêt éponyme, en Ouganda. Des macaques rhésus qui étaient utilisés comme sentinelle pour détecter des foyers du virus de la fièvre jaune dans les forêts africaines ont été infectés par un virus inconnu à l’époque. Ce virus a été isolé et nommé Zika, soit le nom de la forêt dans laquelle les travaux de recherche avaient lieu. Un second isolement indépendant de ce virus a eu lieu 9 années plus tard dans la même forêt, mais cette fois chez un insecte. Chez le singe, aucun symptôme de l’infection n’a été remarqué à l’exception d’une faible élévation de la température corporelle1. Des études subséquentes ont démontré que le virus isolé peut infecter des souris âgées de moins de deux semaines suite à une inoculation intracrânienne. Chez le singe, une virémie a été observée de 4 à 5 jours suivant l’inoculation et une production d’anticorps neutralisant a été détectée à partir de 2 à 3 semaines après l’infection.
Les premiers documents traitant de l’infection des humains par le virus Zika proviennent de l’Ouganda et de la Tanzanie en 19523,4. Lors de la même année, la présence du virus en Inde a été confirmée5. Durant les années 1950, la présence d’anticorps neutralisants contre le virus Zika a été confirmée chez des individus en Égypte, en Malaisie, au Mozambique, au Niger, et aux Philippines. De 1960 à 1999, le virus a été détecté dans les insectes et les macaques rhésus utilisés comme sentinelle pour des recherches scientifiques dans certains pays de l’Afrique équatoriale. Peu de cas ont été rapportés chez l’humain et la maladie qui découle de l’infection par le virus Zika a longtemps été considérée comme bénigne. La distribution du virus s’est étendue jusqu’en Asie et à l’Afrique de l’Ouest6. En 2007, pour la première fois, le virus s’est propagé de l’Asie jusqu’aux îles Yap en Micronésie, ce qui a occasionné la première grande éclosion chez l’humain avec un taux d’infection de 73% de la population. Aucun décès ou hospitalisation n’a été rapporté en lien avec cette éclosion7. De 2010 à 2015, quelques cas sporadiques ont été rapportés dans plusieurs pays d’Asie du Sud-Est et en 2015, une éclosion majeure se déclare au Brésil et se propage dans divers pays d’Amérique du Sud6. L’éclosion de virus Zika au Brésil a atteint son paroxysme en 2016 et a diminué pour atteindre un faible niveau de nouveaux cas. Le taux de nouvelles infections demeure faible, mais constant jusqu’à juin 2017 (voir figure 1)8. Ce même effet est observé dans plusieurs autres pays de l’Amérique du Sud. Aucun nouveau territoire n’a été infecté depuis la semaine 44 de 2016. Lors de cette éclosion, 48 pays et territoires ont rapporté des cas de transmission par des moustiques locaux9.
Transmission
Le premier mode de transmission suspecté du virus Zika a été la transmission par vecteur. Il s’agit plus précisément des insectes de l’espèce Aedes Africanus, dans lequel une souche de virus Zika a été isolée en 19481. Des travaux de recherches ultérieurs sur la transmission de virus par les moustiques dans une forêt en Ouganda ont été effectués en 1962 et démontrent que les insectes Aedes Africanus peuvent bel et bien servir de vecteur de transmission au virus Zika10. Des études subséquentes ont démontré que plusieurs espèces du genre Aedes peuvent être infectées par le virus Zika et pourraient agir comme vecteur11-13. Dans l’épidémie qui a touché le Brésil, les insectes Aedes aegypti et Aedes albopictus sont les deux principaux vecteurs de cette éclosion14. Des cas de transmission sexuelle du virus ont été rapportés récemment. Plusieurs observations démontrent une transmission possible du virus de l’homme vers la femme lors de relations sexuelles vaginales non protégées15-17. Des études ont démontré la présence de particules virales infectieuses dans le sperme de patients, confirmant ainsi la possibilité de transmission virale lors des relations sexuelles18. De plus, il a été démontré chez l’humain qu’il pouvait y avoir une production virale soutenue dans le temps dans les sécrétions vaginales19. Un cas a été rapporté impliquant une femme infectée qui aurait transmis le virus à son partenaire masculin lors d’une relation sexuelle non protégée, démontrant ainsi la possibilité de transmission par les sécrétions vaginales. Le virus pourrait également se transmettre lors de relations sexuelles anales.
La transmission par voie périnatale du virus est possible. Cette transmission peut avoir lieu lors de la grossesse et lors de l’accouchement22. Des particules virales infectieuses ont également été retrouvées dans le lait maternel, ce qui permettrait une transmission de la mère à l’enfant au cours de l’allaitement.
La transmission du virus peut se faire par le sang et par les sécrétions. Des particules virales infectieuses du virus Zika ont été retrouvées dans des dons de sang24. Il existe également un risque de transmission par la salive et l’urine de patients infectés25.
Pathologie
Une infection par le virus Zika occasionne des symptômes variés d’un patient à l’autre. Chez l’adulte, environ 80% des personnes atteintes seront asymptomatiques7. La période d’incubation moyenne du virus est de 5,9 jours et l’apparition d’anticorps dans le sang a lieu 9,1 jours suivant l’infection26. Les personnes présentant des symptômes ont, dans la majorité des cas, une fièvre, une éruption cutanée, des douleurs articulaires, une conjonctivite, des démangeaisons, des douleurs musculaires et des céphalées. La maladie se résout d’elle-même, après quatre à sept jours suite à l’apparition des symptômes et n’est pas assez sévère pour occasionner une hospitalisation. Dans de rares cas, un syndrome de Guillain-Barré peut se développer suite à l’infection par le virus Zika28. Ce syndrome d’origine auto-immunitaire survient suite à l’atteinte des axones et des filaments de myéline des neurones par des anticorps. Il n’y aurait pas ou peu d’implication cellulaire directe dans ce syndrome29. Le syndrome de Guillain-Barré se caractérise par une faiblesse musculaire généralisée et dégénérative qui va atteindre son plus fort degré autour de 4 semaines après le début des symptômes. L’atteinte des nerfs commence généralement par les jambes et va occasionner une perte des réflexes. En conséquence, le patient aura une incapacité de marcher et avec le développement du syndrome, il pourrait développer une paralysie faciale30,31. Une corrélation a été établie entre l’éclosion de virus Zika dans un territoire et une augmentation du taux de syndrome de Guillain-Barré dans la population32. De plus, une étude a confirmé que le virus Zika peut provoquer le développement d’un syndrome de Guillain-Barré environ 6 jours suivant le début des symptômes de l’infection virale33. Il peut y avoir d’autres complications d’ordre neurologique suite à une infection par le virus Zika, comme une myélite aigüe34. Une autre complication possible, observée chez un homme d’âge avancé, est la méningoencéphalite causée par le virus Zika.
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Guide du mémoire de fin d’études avec la catégorie ANALYSE DE LA PRODUCTION VIRALE |
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Table des matières
1. INTRODUCTION
1.1 LE VIRUS ZIKA
1.1.1 Historique et éclosion
1.1.2 Transmission
1.1.3 Pathologie
1.1.4 Le génome viral
1.1.5 Les protéines virales
1.1.6 La structure du virion
1.1.7 Cycle de réplication
1.1.8 Les cellules cibles connues
1.2 LE SYSTÈME IMMUNITAIRE
1.2.1 L’immunité innée
1.2.2 Monocytes et macrophages
1.2.3 Fonctions antimicrobiennes du macrophage
1.2.4 Interférons et cytokines antivirales
1.2.5 Immunité adaptative
1.3 LE VIH-1
1.3.1 Génome et protéines
1.3.2 Cycle viral
1.3.3 Co-infection
2. HYPOTHÈSES ET OBJECTIFS DE RECHERCHE
3. MATÉRIEL ET MÉTHODES
3.1 VIRUS UTILISÉS ET AMPLIFICATION
3.1.1 Zika
3.1.2 VIH-1
3.2 ANALYSE DE LA PRODUCTION VIRALE
3.3 ISOLEMENT DES CELLULES
3.3.1 Cellules NK
3.3.2 Lymphocytes T CD4+
3.3.3 Monocytes
3.3.4 Neutrophiles
3.3.5 Macrophages
3.4 INFECTION DES CELLULES
3.5 QUANTIFICATION DE L’ARN VIRAL DANS LES CELLULES
3.5.1 Extraction d’ARN
3.5.2 qRT-PCR
3.6 TRANSFERT VIRAL ENTRE LES NEUTROPHILES ET LES MDMS
3.7 MICROSCOPIE À FLUORESCENCE
3.8 TEST DE VIABILITÉ
3.9 CYTOMÉTRIE EN FLUX
3.10 ELISA
3.11 EFFET DU VIH-1 SUR LE VIRUS ZIKA
3.12 EFFET DU VIRUS ZIKA SUR LE VIH-1
3.13 ANALYSE STATISTIQUE
4. RÉSULTATS
4.1 SUSCEPTIBILITÉ DES CELLULES AU VIRUS ZIKA
4.1.1 Monocytes
4.1.2 Lymphocytes T CD4+
4.1.3 Cellules NK
4.1.4 Macrophages
4.2 TAUX D’INFECTION DES MDMS PAR LES DIFFÉRENTES SOUCHES DU VIRUS ZIKA
4.3 EFFET DE L’INFECTION DES CELLULES SUR LEUR VIABILITÉ
4.3.1 Modulation du métabolisme cellulaire suite à une infection par le virus Zika
4.3.2 Observation en microscopie de cellules infectées
4.4 TRANSFERT VIRAL ENTRE DIFFÉRENTES CELLULES IMMUNITAIRES
4.5 IMPACT DE L’AUTOPHAGIE SUR LA RÉPLICATION VIRALE
4.6 INTERACTION ENTRE LE VIH-1 ET LE VIRUS ZIKA DANS LES MDMS
4.6.1 RÔLE DE L’INTERFÉRON DE TYPE I DANS L’INFECTION PAR LE VIRUS ZIKA
4.7 EFFET DU VIRUS ZIKA SUR LE VIH-1
4.8 INHIBITION DE LA SIGNALISATION DES RÉCEPTEURS DE L’INTERFÉRON
5. DISCUSSION
5.1 CELLULES SUSCEPTIBLES À L’INFECTION
5.1.1 Macrophages
5.2 IMPLICATION DE L’AUTOPHAGIE SUR L’INFECTION
5.3 EFFET DU VIRUS ZIKA SUR LE VIH-1
5.4 EFFET DU VIH-1 SUR LE VIRUS ZIKA
5.5 RÔLE DE L’INTERFÉRON DANS L’INFECTION
6. CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
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