Soutenance mémoire
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La neurogenèse continue après la naissance.
Quelques jours après la naissance, la glie radiaire disparaît en se différenciant en astrocytes et cellules épendymaires (Spassky et al., 2005). La couche de cellules épendymaires devient la nouvelle ZV, et les astrocytes issus des cellules de la glie radiaire se situent en dessous de cette couche dans la zone sous-ventriculaire (figure 2). Il existe donc un continuum qui lie les cellules souches NE aux cellules de la glie radiaire puis finalement aux cellules souches neurales (CSN) dans le cerveau adulte (Doetsch et al., 1999a).
Les régions latérales et ventrales de la zone sous-ventriculaire (ZSV) du cerveau adulte, produisant les précurseurs neuronaux des bulbes olfactifs (BO), proviennent respectivement des éminences ganglionnaires latérales (LGE) et des éminences ganglionnaires médianes (MGE), régions proliférative du téléncéphale en développement (Hinds, 1968) (Kriegstein and Alvarez-Buylla, 2009) (Figure 3). Les cellules souches neurales de l’autre principale zone de neurogenèse du cerveau adulte, au niveau de l’hippocampe, seraient issue du neuroepithelium adjacent à l’ourlet cortical durant le développement embryonnaire de l’hippocampe (Altman and Bayer, 1990, Li and Pleasure, 2005). Ces CSN se relocaliseraient de la partie ventrale de l’hippocampe en fin de gestation à la partie dorsale de l’hippocampe à l’âge adulte, dans la zone sous-granulaire (ZSG) (Li et al., 2013).
La neurogenèse dans la zone sous-granulaire de l’hippocampe
L’hippocampe est une structure primordiale pour la formation de la mémoire, comme la mémoire épisodique ou la mémoire spatiale (Squire, 1992). A travers ses intéractions avec des structures cérébrales liées à l’émotion, l’hippocampe pourrait aussi être intimement lié au comportement émotionnel (Sahay and Hen, 2008). La neurogenèse adulte dans l’hippocampe est initiée par la prolifération de précurseurs neuronaux au niveau de la zone sous-granulaire (ZSG) (Figure 4). La grande majorité de ces précurseurs vont se différencier en neurones granulaires de l’hippocampe, tandis qu’une population moins abondante se différencie en cellules gliales (Cameron et al., 1993). Les précurseurs neuronaux (ou neuroblastes) produits vont ensuite entamer un long processus de maturation morphologique avant de devenir des neurones matures (Figure 5). Il faut noter que la cinétique de maturation des neurones granulaires varie entre les espèces (Snyder et al., 2009). Nous décrirons ici la cinétique de maturation des neurones granulaires chez la souris car elle est la plus complète et la plus documentée. La première semaine suivant leur formation, les jeunes neuroblastes granulaires initient leur processus de différenciation et migrent sur une courte distance le long de la couche intérieure de cellules granulaires du gyrus denté, où ils développent leurs prolongements cellulaires mais ne semblent pas encore intégrés dans les synapses du réseau neuronal existant (Esposito et al., 2005). Deux semaines après leur apparition, les neuroblastes commencent à acquérir des caractéristiques de neurones matures ; ils développent dendrites et axones à travers le hilus du gyrus denté et une zone appelée Cornu Ammonis 3 (CA3) (Zhao et al., 2006) (Hastings et al., 2002) (figure 4).
Quatorze à 21 jours après leur apparition, les jeunes neuroblastes commencent à former des connections afférentes et efférentes avec le réseau neuronal local. Au seizième jour suivant leur formation, des épines dendritiques commencent à apparaître, formant des synapses avec les fibres d’axones afférents venant du cortex entorhinal, centre de la mémoire dans le cerveau (Zhao et al., 2006) (Toni et al., 2007). Entre 4 et 6 semaines, les neuroblastes continuent progressivement leur maturation physiologique ainsi que le développement de leur connectivité, et présentent même à ce stade une plasticité synaptique plus importante que les neurones granulaires matures. Cette plasticité synaptique permet une grande capacité d’adaptation des circuits neuronaux nouvellement formés, ainsi que le maintien de la stabilité du circuit neuronal mature (Ge et al., 2007).
Bien que des modifications structurelles des épines dendritiques et des boutons terminaux des axones continuent à apparaître au fur et à mesure de la maturation des neuroblastes (Toni et al., 2007), les propriétés physiologiques ainsi que la plasticité synaptique des neuroblastes à 8 semaines est similaire à celles des neurones granulaires. De nombreuses études réalisées ces dernières années montrent que l’intégration de ces neuroblastes dans les circuits neuronaux de l’hippocampe adulte pourrait avoir des contributions importantes dans l’apprentissage et la mémoire (recensées dans (Deng et al., 2010)). Bien qu’il ait été observé une grande conservation des phénotypes et mécanismes neurogéniques entre les espèces (Curtis et al., 2007), il est toujours difficile de corréler ces études faites chez la souris à l’humain. La neurogenèse dans l’hippocampe humain a été démontrée (Eriksson et al., 1998) et elle est altérée par de nombreuse maladies neurologiques comme la dépression, l’épilepsie, la maladie d’Alzheimer ou de Pakinson, qui sont pour la plupart associées à un déclin des capacités cognitives (Zhao et al., 2008). Récemment, des techniques d’imagerie non invasives ont permis l’étude de la neurogenèse dans le cerveau humain (Manganas et al., 2007) (Pereira et al., 2007).
Ces nouvelles techniques pourraient permettre d’évaluer le fonctionnement de la neurogenèse chez l’humain et dans des conditions physiopathologiques variées, et ainsi permettre l’amélioration des thérapies pour ces maladies neurologiques pour lesquelles les modèles animaux restent inadaptés.
La neurogenèse dans la zone sous-ventriculaire
Neurogenèse au niveau de la ZSV
Le système olfactif des mammifères est un excellent modèle pour étudier le développement des circuits neuronaux. Il guide de nombreux comportements, comme l’alimentation, le comportement social et la reproduction. De plus, le système olfactif présente la particularité de remodeler en permanence ses circuits olfactifs car des neurones sont ajoutés et remplacés tout au long de la vie (Lledo et al., 2006). Cette neurogenèse est initiée dans la zone sous-ventriculaire qui s’étend le long des ventricules latéraux dans le cerveau adulte (Figure 4). Dans la ZSV, des cellules de type astrocytaire exprimant la GFAP (glial fibrillary acidic protein), ont une fonction de cellules souches neurales (CSN) (Doetsch et al., 1999a). Cette caractéristique inclue le cerveau humain, où des astrocytes de la SVZ ayant des capacités de cellules souches ont été identifiées in vitro (Sanai et al., 2004) (Leonard et al., 2009) (van den Berge et al., 2010). Les CSN adultes se divisent lentement et donnent naissance aux progéniteurs nerveux, qui se divisent rapidement. Ces derniers se différencient en neuroblastes (Lois and Alvarez-Buylla, 1994), qui expriment les marqueurs de cellules en migration comme la doublecortine (DCX) et PSA-NCAM.
Migration vers les bulbes olfactifs
Après leur formation dans la ZSV, les neuroblastes s’organisent en amas de cellules et migrent dans une gaine de cellules astrocytaires (Lois and Alvarez-Buylla, 1994), le long d’un chemin de migration rostrale (RMS pour rostral migratory stream) (Figure 6A). Chez l’humain, la gaine de cellules astrocytaires n’a pas été mise en évidence (Sanai et al., 2004). Bien caractérisée chez le rongeur, la migration des neuroblastes le long des ventricules peut prendre différentes directions, mais dans le RMS ils migrent regroupés en chaine dans une gaine d’astrocytes et 80% d’entre eux migrent de façon rostrale (i.e vers le rostrum, latin pour « bec ») jusqu’aux bulbes olfactifs (BO) (Bolteus and Bordey, 2004). La migration dans le RMS n’est pas uniforme et les cellules peuvent s’arrêter et même changer de direction (Nam et al., 2007).
L’orientation et la migration des neuroblastes dans le RMS pourraient dépendre du flux de liquide céphalo-rachidien induit par le battement des cils des cellules de l’épendyme, des cellules épithéliales organisées en monocouches qui bordent les ventricules. En effet, dans les souris présentant des cils motiles défectueux, les neuroblastes ne peuvent pas migrer correctement dans RMS, prouvant que la circulation normale du liquide céphalo-rachidien est nécessaire à la bonne orientation des neuroblastes avant leur migration jusqu’aux bulbes olfactifs (Sawamoto et al., 2006). De plus, il a été prouvé récemment que les chaines migratoires de neuroblastes sont intimement associées aux vaisseaux sanguins qui sont supposés servir de soutien pour la migration (Snapyan et al., 2009). Une fois qu’ils ont atteint le bulbe olfactif, les neuroblastes se détachent de la chaîne de migration et migrent de façon radiaire afin de s’intégrer aux réseaux neuronaux existants de la zone corticale (Lois and Alvarez-Buylla, 1993). La migration des neuroblastes est similaire chez les des singes nouveaux nés et adultes (Gil-Perotin et al., 2009) (Pencea et al., 2001a).
Chez l’homme, deux études ont démontré la présence d’un RMS dans le cerveau fœtal humain (Weickert et al., 2000) (Guerrero-Cazares et al., 2011). Cependant, l’existence d’un RMS dans le cerveau adulte humain reste controversée. En effet, on retrouve des cellules en prolifération dans la ZSV du cerveau adulte humain, ainsi que des neurones immatures migrant dans une structure assimilée au RMS (Sanai et al., 2004) (Curtis et al., 2007). Ces articles ont cependant été remis en question par une autre équipe qui clame que l’existence d’une chaine de migration des neurones immatures dans le cerveau adulte humain n’est pas clairement établie (Sanai et al., 2007).
Cette même équipe a ensuite prouvé que le cerveau des nouveaux nés humain contient effectivement un large couloir de migration des neurones immatures jusqu’à 18 mois, mais que la neurogenèse diminue sensiblement durant l’enfance pour devenir quasi inexistante à l’âge adulte (Sanai et al., 2011). Enfin, une publication récente semble confirmer l’existence d’un RMS dans le cerveau simien et humain adulte (Wang et al., 2011). Cependant, si les neuroblastes sont présents dans la partie antérieure ventrale de la ZSV et dans le RMS, ils ne semblent pas atteindre les bulbes olfactifs (Wang et al., 2011).
Différenciation des neuroblastes en cellules granulaires
Au fur et à mesure de leur intégration dans les réseaux neuronaux du bulbe olfactif, les neuroblastes se différencient progressivement en cellules granulaires et interneurones périglomérulaires. Petreanu et Alvarez-Buylla définissent 5 étapes de différenciation des neuroblastes en cellules granulaires chez la souris (Petreanu and Alvarez-Buylla, 2002) (figure 6A). En utilisant un marquage rétroviral permettant de cibler les précurseurs dans la ZSV, ils ont prouvé que les cellules migrent tangentiellement à travers le RMS jusqu’aux bulbes olfactifs entre 2 et 7 jours après infection. Les neuroblastes migrants ont une morphologie simple, avec un long corps et de courts prolongements. Puis les neuroblastes (jours 5-7) migrent de façon radiaire à travers la couche de cellules granulaires du bulbe olfactif, en gardant la même morphologie.
Les cellules semblent avoir stoppé leur migration et atteint leur position finale dans la couche de cellules granulaires 9 à 13 jours après infection, Elles ont un simple prolongement dendritique se dirigeant vers la couche de cellules mitrales sans la traverser (figure 6 A,B). A la 4ème étape de différenciation, les cellules granulaires fraichement formées étendent leurs dendrites mais ne développent pas encore d’épines dendritiques, tandis qu’elles atteignent à l’étape 5 leur morphologie finale, avec des épines dendritiques fonctionnelles. Entre 15 et 45 jours après leur formation, environ 50% des cellules granulaires nouvellement formées meurent ; les autres peuvent survivre jusqu’à un an chez les rongeurs (Petreanu and Alvarez-Buylla, 2002) (Winner et al., 2002). L’apprentissage de nouvelles odeurs influence à la fois la survie et l’intégration des nouveaux neurones (Alonso et al., 2006) (Mouret et al., 2008).
Intégration synaptique
Une des interrogations principales concernant la neurogenèse adulte était de savoir si les nouveaux neurones formés pouvaient s’intégrer dans le réseau synaptique préexistant, et si oui, s’ils altéraient les fonctions cérébrales préexistantes. Il existe plusieurs preuves de l’intégration synaptique des neurones formés à l’âge adulte. Les nouvelles cellules granulaires présentant des morphologies de neurones matures possèdent un potentiel synaptique, incluant des courants glutamatergiques (Carleton et al., 2003).
Caractérisation des cellules souches neurales
Mise en évidence des CSN adultes et de leurs cellules filles
L’analyse de l’ultrastructure de la ZSV chez la souris adulte a montré l’existence de cellules qui présentaient des propriétés d’astrocytes : expression de la protéine acide fibrillaire gliale GFAP (filament intermédiaire présent sur les astrocytes) du transporteur de glutamate GLAST (permettant notamment de réguler la concentration extracellulaire en glutamate) ainsi que d’autres marqueurs astrogliaux (Doetsch et al., 1997, Platel et al., 2008a). Ces cellules, appelées cellules de type B, peuplent la ZSV avec des progéniteurs immatures en prolifération ou cellules de type C et de neuroblastes en migration, nommées cellules de type A (Doetsch et al., 1997) (figure 7A). Le traitement par la drogue anti-mitotique cytosine D- -arabinofuroside (Ara-C) ou la [3H]-thymidine détruit les cellules en prolifération et les chaines de neuroblastes. Quelques jours après l’arrêt du traitement, on observe une reprise de la neurogenèse (Morshead et al., 1994) (Doetsch et al., 1999a).
Les cellules de type B deviennent plus abondantes après traitement et sont responsables de la régénération de la ZSV. Puis il a été observé une réapparition progressive des cellules de type C et enfin des cellules de type A (Doetsch et al., 1999a). La caractérisation de la recolonisation des zones neurogéniques a permis d’établir la filiation entre les trois différentes populations de cellules dans la ZSV (type B type C type A) (Doetsch et al., 1999a) (Figure 7A). Une autre classification a été créée pour distinguer les cellules de la ZSG : les progéniteurs intermédiaires correspondent aux cellules de type D ; les neuroblastes aux cellules de type G, (Seri et al., 2001) (Figure 7B). D’autres approches ont permis de confirmer que la GFAP est un marqueur des CSN. Il restait en effet envisageable que les cellules GFAP ne soient pas à l’origine de la reprise de la neurogenèse mais qu’elles agissent comme un support neurotrophique nécessaire à la neurogenèse. L’utilisation de souris transgéniques exprimant la thymidine kinase sous le contrôle du promoteur de la GFAP et le traitement de ces souris par le ganciclovir conduit à la destruction des cellules de type B et abolit la neurogenèse dans la ZSV et de la ZSG (Morshead et al., 2003) (Garcia et al., 2004) prouvant que les cellules GFAP sont indispensables à la neurogenèse.
De plus, le traçage génétique a permis de mettre en évidence que les cellules de type C et de type A dérivent des cellules exprimant la GFAP (Garcia et al., 2004). Dans la ZSG, les CSN ont la même nature astrocytaire que les cellules souches bordant le ventricule avec l’expression de la GFAP (Seri et al., 2001). Ces travaux démontrent formellement que les cellules de type B GFAP+ sont les CSN à l’origine de la neurogenèse dans le cerveau adulte.
Organisation de la niche neurogénique dans la ZSV
Des études récentes prouvent que les cellules de type B gardent des propriétés de la glie radiaire (cellules souches embryonnaires). Elles sont intercalées dans la couche de cellules épendymaires bordant le ventricule latéral, avec une terminaison apicale contactant le ventricule (Mirzadeh et al., 2008, Tavazoie et al., 2008) (Shen et al., 2008). Les CSN et leurs cellules filles du cerveau adulte murin sont regroupées dans un microenvironnement particulièrement spécialisé appelé niche neurogénique (figure 7). L’équipe d’Arturo Alvarez-Buylla a proposé récemment un modèle permettant une meilleure compréhension de l’oganisation complexe de la niche neurogénique dans la ZSV (Fuentealba et al., 2012).
Notons qu’ils ont appelé ici les CSN cellules de type B1 pour la ZSV par opposition aux autres astrocytes non souches peuplant la ZSV et baptisées B2. Dans ce modèle, il est proposé par de compartimenter l’environnement des cellules souches de type B1 en trois domaines : domaine proximal ou apical (I), domaine intermédiaire (II) et domaine distal ou basal (III) (figure 8). Le domaine proximal des cellules de type B1 est en contact direct avec le ventricule. Ce contact avec le ventricule peut être observé par des préparations en « whole mount » (vue en face) de la zone sous-ventriculaire. Les CSN expriment un cil primaire contactant le ventricule (Mirzadeh et al., 2008). Cette caractéristique les différencie des cellules épendymaires, qui ont une grande surface apicale présentant au moins 50 cils motiles au liquide céphalo-rachidien circulant dans les ventricules (Kriegstein and Alvarez-Buylla, 2009). Un nouveau type de cellules épendymaires (E2) semblent contenir seulement deux longs cils (Mirzadeh et al., 2008) mais la fonction de ces cellules reste inconnue. Sur la surface ventriculaire, les cellules de type B1 sont entourées de cellules épendymaires, dans une organisation unique baptisée « pinwheel architecture » que nous traduirons ici par « architecture alvéolaire » (Mirzadeh et al., 2008).
Les cellules épendymaires aident au maintien de la structure et permettent l’orientation du flux de liquide céphalo-rachidien avec leurs multiples cils motiles (Sawamoto et al., 2006). Les cellules de type B1 avec leur petite surface apicale, sont en contact direct avec le liquide céphalo-rachidien, qui contient des facteurs solubles qui pourraient améliorer la croissance et la survie des progéniteurs neuronaux (Lehtinen and Walsh, 2011).
Marqueurs caractéristiques des CSN adultes
Il n’existe pas encore à ce jour de marqueur moléculaire spécifique des cellules de type B1. Trouver un marqueur spécifique qui permettrait de distinguer les CSN des autres astrocytes peuplant les zones neurogéniques reste un des défis principaux dans le domaine de la neurogenèse adulte. Nous décrirons plus spécifiquement les marqueurs caractérisant les CSN présentes dans la zone sous-ventriculaire qui font l’objet de mon travail de thèse.
Bien que les cellules de type B1 de la ZSV, comme les cellules de la glie radiaire embryonnaires, expriment la Nestin et Sox2, elles expriment aussi la GFAP, le transporteur au glutamate GLAST ainsi que la BLBP (brain lipid binding protein) (Doetsch et al., 1999a, Liu et al., 2006). Mais tous ces marqueurs communément utilisés pour distinguer les CSN dans les zones neurogéniques adultes sont aussi des marqueurs de cellules astrocytaires et ne permettent donc pas de distinguer les cellules de type B1 des astrocytes non souches. Le S100 , marqueur de cellules gliales, a été utilisé pour distinguer les astrocytes matures des CSN dans la ZSV (Raponi et al., 2007). Le S100 est un marqueur d’astrocytes matures, mais n’est pas un marqueur de CSN puisqu’il n’est pas exprimé par les cellules de type B1 dans la ZSV (Raponi et al., 2007).
Nous avons vu que les CSN sont partiellement imbriquées dans la couche de cellules épendymaires et qu’elles possèdent un cil primaire (Mirzadeh et al., 2008). Cependant, les marqueurs ciliaires comme la prominin 1 (ou CD133 chez l’humain) (Pinto et al., 2008) (Weigmann et al., 1997) sont également exprimés sur les cellules épendymaires et ne permettent pas une identification exclusive des CSN. Un des récent candidats prometteur est le récepteur nucléaire tailless (Tlx) qui est exprimé dans les cellules de type B1 et semble être essentiel au bon déroulement de le neurogenèse adulte (Liu et al., 2008). Cependant, il a été récemment prouvé que Tlx est aussi exprimé dans les cellules de type C de la ZSV (Li et al., 2012). Un autre candidat est l’inhibiteur de fixation à l’ADN 1 (Id1), un inhibiteur des facteurs de trancription de type bHLH. Une forte expression d’Id1 identifie une rare population d’astrocytes GFAP+ avec des propriétés de cellules de type B le long des ventricules latéraux du cerveau adulte murin. Les cellules Id1high sont relativement quiescentes, se divisent asymétriquement et peuvent générer des cellules de type B1 ainsi que des cellules différenciées exprimant des niveaux de plus en plus faibles d’Id1 (Nam and Benezra, 2009). Les cellules exprimant fortement Id1 dans la ZSV pourraient donc correspondre aux CSN. De plus les protéines Id semblent coordonner et favoriser l’ancrage des CSN à leur niche. En effet, l’inactivation conditionnelle des 3 gènes Id (Id1, Id2 et Id3) dans les CSN entraine le détachement des CSN embryonnaires et postnatales de la niche ventriculaire et vasculaire, respectivement (Niola et al., 2012).
Cependant, l’expression d’Id1 n’est pas exclusive aux CSN, seul un gradient d’expression permet de distinguer les cellules souches des cellules différenciées. De plus une forte expression d’Id1 est aussi associée aux cellules endothéliales, présentes dans les niches neurogéniques de la ZSV (Ciarrocchi et al., 2007). Parmi les découvertes les prometteuses concernant les marqueurs de cellules B1, le Lewis X (LeX/CD15) est un carbohydrate extracellulaire présent sur les cellules souches embryonnaires pluripotentes et également enrichi dans une sous-population de cellules de la ZSV exprimant la GFAP (Capela and Temple, 2002). Le LeX a été utilisé pour enrichir la population de cellules de la ZSV pouvant former des colonies in vitro et est considéré comme un marqueur potentiel des CSN. De plus LeX semble être plus spécifique des zones neurogéniques qu’un marqueur astrocytaire comme la GFAP puisque les astrocytes non neurogéniques du cortex adulte ne l’expriment pas (Imura et al., 2006). L’intérêt du LeX par rapport au Tlx ou à l’Id1 est que c’est un récepteur membranaire, il pourrait permettre une meilleure purification des CSN. Des études récentes s’intéressent à la structure des carbohydrates pour produire des anticorps anti-LeX encore plus spécifiques des CSN (Hennen et al., 2011).
Dans le cerveau adulte humain, bien que la neurogenèse soit quasi-inexistante et controversée, cela n’exclut pas la présence de cellules souches quiescentes, dont les marqueurs caractéristiques restent à déterminer (Curtis et al., 2007, Sanai et al., 2007, Sanai et al., 2011). Quelques-unes de ces cellules pourraient fonctionner comme des cellules souches in vitro. Une analyse transcriptionnelle a montré que les astrocytes périventriculaires humains possèdent des marqueurs distincts des astrocytes parenchymaux (Oldham et al., 2008), et pourrait conduire à une meilleure appréhension des astrocytes aux propriétés souches chez l’homme adulte.
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Table des matières
REMERCIEMENTS
AVANT-PROPOS
Découverte de la neurogenèse dans le cerveau adulte
INTRODUCTION
1. DEVELOPPEMENT DU CERVEAU
1.1 La neurogenèse embryonnaire
1.1.1 Structure du cortex en développement
1.1.2 Neurogenèse embryonnaire et formation du cortex cérébral
1.1.3 La neurogenèse continue après la naissance.
2. LA NEUROGENESE DANS LE CERVEAU ADULTE
2.1 Zones de neurogenèse dans le cerveau adulte
2.1.1 La neurogenèse dans la zone sous-granulaire de l’hippocampe
2.1.2 La neurogenèse dans la zone sous-ventriculaire
2.1.3 Autres sites de neurogenèse dans le cerveau adulte mammifère.
2.2 Caractérisation des cellules souches neurales
2.2.1 Mise en évidence des CSN adultes et de leurs cellules filles
2.2.2 Organisation de la niche neurogénique dans la ZSV
2.2.3 Marqueurs caractéristiques des CSN adultes
2.2.4 Purification des CSN adultes et des cellules filles dans la ZSV
3. MODIFICATIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES DE LA NEUROGENESE ADULTE
3.1 Stimulation par l’enrichissement, l’exercice ou la gestation
3.2 Reprise de la neurogenèse après ischémie cérébrale
3.3 Rayonnements ionisants et neurogenèse
3.3.1 Irradiation du système nerveux central
3.3.2 Les effets cellulaires des rayonnements ionisants
3.3.3 Effets de l’irradiation sur la ZSV et la ZSG
3.3.4 Modèles d’irradiation des zones neurogeniques
3.4 Vieillissement des niches neurogéniques
3.4.1 Chez la souris
3.4.2 Chez l’humain
4. REGULATION MOLECULAIRE DE LA NEUROGENESE ADULTE
4.1 Régulation de la prolifération cellulaire dans les phases précoces de la neurogenèse adulte
4.1.1 Facteurs de croissance EGF, FGF-2, VEGF et IGF
4.1.2 La voie Sonic Hedgehog (Shh)
4.1.3 La voie Notch
4.1.4 La voie de signalisation Wnt/catenine
4.1.5 La superfamille des TGF
4.1.6 Ephrines
4.1.7 Neurotransmetteurs
4.2 Régulation de la balance quiescence/activation des CSN adultes
4.2.1 Quiescence et activation des cellules souches
4.2.3 Régulateurs du cycle cellulaire des CSNs.
4.2.4 Modulateurs intrinsèques d’auto-renouvellement des CSN.
4.2.5 Signaux de la niche régulant la balance quiescence/activation des CSN.
4.4 Mécanismes et facteurs associés au vieillissement des niches neurogéniques
4.4.1 EGF et FGF2
4.4.2 Télomérase
4.4.3 Modifications du cycle cellulaire des CSN au cours du vieillissement
OBJECTIFS
RESULTATS
ARTICLE 1 : Identification of factors involved in neurogenesis recovery after irradiation of the adult mouse subventricular zone: a preliminary study.
ARTICLE 2 : Quiescent neural stem cells exit dormancy upon alteration of GABAAR signaling following radiation damage
ARTICLE 3 : Vascular-derived TGF- increases in the stem cell niche and perturbs neurogenesis during aging and following irradiation in the adult mouse brain
ARTICLE 4 : TGF- lengthens G1 phase of stem cells in aged brain
FIGURE LEGENDS
FIGURE SUP LEGENDS
DISCUSSION
1. PURIFICATION DES CSN DE LA ZSV PAR CYTOMETRIE EN FLUX
1.1 Difficultés à purifier les CSN des niches neurogéniques
1.2 Stratégie permettant de purifier les CSN quiescentes, les CSN activées ainsi que leurs cellules filles
2. MODELE D’IRRADIATION DU CERVEAU A DOSE MODEREE
2.1 Régénération de la ZSV après une dose modérée d’irradiation
2.2 Entrée en cycle des CSN quiescentes après irradiation
3. ROLE DU NEUROTRANSMETTEUR GABA DANS LE MAINTIEN DE LA QUIESCENCE DES CSN.
3.1 Influence négative du GABA sur la prolifération des CSN in vivo.
3.2 La voie de signalisation GABAAR régule le statut de quiescence des CSN.
4. PERTURBATION DU CYCLE CELLULAIRE DES CSN AU COURS DU VIEILLISSEMENT.
4.1 Le vieillissement n’altère pas le stock de CSN jusqu’aux adultes d’âge moyen mais perturb leur prolifération
4.2 L’allongement de la phase G1 des CSN activées est impliqué dans la réduction de la neurogenèse au cours du vieillissement.
5. LE TGF1 EST UN FACTEUR MAJEUR DE VIEILLISSEMENT DES CSN DANS LA ZSV
5.1 Allongement de la G1 par la voie TGF/Smad3
5.2 Le blocage pharmacologique de la voie TGF/Smad3 rétablit la neurogenèse dans les niches de souris âgées
CONCLUSION
TABLE DES ILLUSTRATIONS
LISTE DES ABBREVIATIONS
BIBLIOGRAPHIE
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