Modification de la réponse pharmacologique après interaction au niveau du site actif du médicament

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Au niveau de l’élimination rénale

C’est une cause peu fréquente qui ne se traduit cliniquement que si la fraction inchangée de produit éliminée est importante comme c’est le cas pour la digoxine ou le lithium. L’interaction peut survenir en cas de coadministration avec des médicaments susceptibles de modifier le flux sanguin rénal (indométacine) ou d’entrer en compétition pour la sécrétion tubulaire.
Le pH urinaire intervient également dans certains cas, peu nombreux : quinidine, salicylate, phénobarbital. On sait par exemple qu’en cas d’intoxication par le phénobarbital, l’alcalinisation des urines permet d’accélérer son élimination.

Les interactions d’ordre pharmacodynamique

Elles sont le plus souvent communes à l’ensemble d’une classe médicamenteuse et se produisent entre molécules ayant des propriétés voisines, complémentaires ou antagonistes vis-à-vis d’un même système physiologique.
Une interaction pharmacodynamique est définie par une modification de la réponse pharmacologique : potentialisation ou antagonisme survenant à la suite d’une action directe ou indirecte au niveau d’un récepteur, d’un système de transduction et/ou au niveau des systèmes effecteurs eux-mêmes, sans modification concomitante des concentrations plasmatiques des produits en cause.
Ce type d’interaction est plus difficile à documenter que celle d’ordre pharmacocinétique qui s’objective facilement par la mise en évidence, justement, d’une variation de concentration plasmatique. De plus, la terminologie est ambiguë et la frontière mal déterminée entre conséquences d’une association et apparition d’une interaction.
Sont généralement inclus sous cet intitulé :
¾ La potentialisation d’un effet adverse par deux molécules ayant la même cible de toxicité (ototoxicité des aminosides et de la vancomycine),
¾ La modification métabolique ou physiologique induite par une molécule susceptible d’altérer l’action d’un autre médicament (toxicité des cardioglycosides augmentée par les substances hypokaliémiantes)
¾ Le cumul d’impacts à différents niveaux d’un même système (les propriétés anti-agrégant plaquettaire de l’aspirine, s’ajoutent à celles des antivitamines k, inhibiteurs de la synthèse des facteurs de coagulation, majorant ainsi le risque hémorragique)
¾ La mise en jeu de propriétés pharmacologiques latérales pas toujours bien connues (certains antibiotiques : aminosides, lincosamide, polymixines, agissent au niveau de la jonction neuromusculaire et potentialisent l’action des curarisants [8].

Modification de l’interaction au niveau du site actif du médicament

Cette modification se déroule en trois étapes :

Compétition au niveau du site de fixation

Cette compétition apparaît lorsque deux médicaments présentent une affinité sur le même récepteur. Celui qui a la plus grande affinité exerce son effet. Exemple : Le propranolol bloque l’action de l’adrénaline. De même que le métoclopramide ou le métopimazine bloque l’action de la levodopa.

Modification au niveau du site de fixation

Certains médicaments comme la thyroxine accroissent l’effet anticoagulant de la walfarine en augmentant l’affinité du site pour l’anticoagulant.

Modification de la réponse pharmacologique après interaction au niveau du site actif médicament

En général, ces modifications sont dues au blocage des enzymes responsables du métabolisme au niveau du site actif.
Exemple les inhibiteurs de la monoamine oxydase augmentent le taux de noradrénaline stockée au niveau des neurones adrénergiques, par blocage de la monoamine oxydase. L’administration d’amphétamine qui libère ces stocks provoquera une réponse adrénergique exagérée. Les diurétiques, par un mécanisme de déplétion potassique, peuvent potentialiser la réponse des hétérosides cardiotoniques en sensibilisant la fibre myocardique à l’inhibition de l’ATPase Na+K+dépendante.

Modifications de l’action due à un médicament agissant sur un autre site

Par augmentation de l’effet

Cette augmentation de l’effet s’observe avec des médicaments qui ont des mécanismes d’actions différents mais aboutissant au même résultat. Leur association entraîne une action plus importante que celle obtenue séparément.
Ce type d’interaction est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle : exemple ECAZIDE® est constitué d’inhibiteur de l’enzyme de conversion à savoir le captopril et de diurétique thiazidique qui est l’hydrochlorothiazide.

Par diminution de l’effet

Cet effet est surtout observé dans l’association de barbiturique à la caféine dans ALEPSAL®. Cette association vise à diminuer l’effet de somnolence causé par les barbituriques.
L’association d’un antidépresseur tricyclique du type imipraminique à un neuroleptique phenothiazinique entraîne un risque suicidaire dans la dépression mélancolique.
Cependant, avec la lévomépromazine, on note une modification du métabolisme de l’antidépresseur par différents mécanismes.
L’association de deux sulfamides comme tolbutamide et le sulfaphenazol entraîne une hypoglycémie.

LES FACTEURS PREDISPOSANTS AUX INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Facteurs liés aux médicaments

La dose

Les manifestations cliniques des effets des médicaments dépendent de la dose administrée. Plus la dose de médicament augmente plus son effet se fait sentir.

La durée d’administration

La présence d’un inducteur enzymatique dans une prescription médicale peut augmenter la durée du traitement.

Le nombre de médicaments

Il est connu depuis longtemps que le nombre d’effets indésirables, le taux de mortalité et la durée d’hospitalisation croient de manière exponentielle avec le nombre de médicaments coprescrits [16,17].

Facteurs propres à l’individu

L’âge

Le risque d’interactions médicamenteuses varie en fonction de l’âge. Chez le nouveau né la plupart des interactions sont dues à l’immaturité de l’équipement enzymatique ce qui limite les biotransformations. La glucuronoconjugaison n’est pas fonctionnelle chez le nouveau né. Par contre chez le sujet âgé, on note une diminution des sécrétions gastriques acides entraînant une réduction de l’absorption et la destruction des produits ingérés. A cela, il faut ajouter les fonctions rénales épuisées ce qui limite l’élimination urinaire des médicaments.

Les facteurs génétiques

Les facteurs génétiques jouent un rôle important dans le métabolisme des médicaments donc dans les interactions médicamenteuses.
En effet la glucose 6 phosphate déshydrogénase (G6PD) est un enzyme cytoplasmique présent dans toutes les cellules, essentiellement dans les globules rouges, qui catalysent la première réaction de la voie des pentoses phosphates. Le déficit en G6PD encore appelé favisme noté chez les habitants du pourtour méditerranéen est à l’origine d’hémolyse responsable d’anémie chronique.Certains médicaments comme la vitamine C, la quinine et la fève entraînent également cette hémolyse.

Modification des fonctions organiques

L’élimination par voie urinaire des médicaments joue un rôle important dans le renouvellement de la dose administrée. Donc, tout déficit prédisposera aux risques d’interactions médicamenteuses par augmentation des doses circulantes de médicaments.
Le foie est le principal lieu de métabolisation des médicaments, donc toute altération entraîne une perturbation des mécanismes de la biotransformation [15].

L’influence de l’alimentation 

La prise alimentaire peut modifier les caractéristiques de la résorption par différents mécanismes :
¾ L’allongement de la vitesse de vidange gastrique retarde la résorption intestinale ;
¾ La stimulation du péristaltisme intestinal favorise la dissolution des principes actifs ;
¾ L’augmentation de la sécrétion biliaire permet une meilleure solubilisation des molécules liposolubles ;
¾ L’augmentation des débits sanguins locaux peut améliorer la biodisponibilité des substances ;
¾ Par un effet de barrière, elle peut s’opposer à la diffusion passive des médicaments.
Quelques molécules sont résorbées par un processus de transport actif qui peut être modifié par un constituant alimentaire, c’est le cas de la levodopa qui entre en compétition avec les acides aminés pour franchir les membranes biologiques.
Rappelons encore que le calcium peut chélater certains principes actifs et entraver leurs résorptions. Quelques nutriments constituent également des inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques non négligeables ; par exemple le jus de pamplemousse contient un flavonoïde, la narcéine qui après transformation en naringenine inhibe les enzymes du cytochrome P450 3A4 entraînant une augmentation de la concentration de nombreuses molécules (antagonistes calciques de la famille des dihydropyridines, ciclosporine, terfénadine [37].
Le jus de raisin modifierait également la cinétique des antagonistes calciques. En revanche, les choux de Bruxelles et les aliments grillés sont inducteurs enzymatiques. Sans parler des drogues, le café et le tabac sont aussi des inducteurs enzymatiques. L’exemple d’interaction le plus connu étant celui de la théophylline dont la demi-vie moyenne passe de 9 h chez le non fumeur à 4 h chez le fumeur. Quelques interactions d’ordre pharmacodynamique sont également célèbres comme « l’effet fromage » constitué par l’interaction de tyramine (présente dans certaines bières) et d’histamine avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase non sélectifs (Risque d’hypertension) ou « l’effet choucroute », interaction entre la vitamine k et les anticoagulants oraux (perte d’efficacité) [37].

L’influence de l’alcool 

L’association de certains médicaments avec l’alcool peut provoquer l’apparition de chaleur, rougeur, vomissement, hypotension, tachycardie. Ces manifestations constituant ce que l’on appelle l’effet antabuse.
Ces médicaments sont nombreux, les principaux appartenant à la classe des antibactériens (chloramphénicol, métronidazole), des antifongiques (griséofulvine, kétoconazole, nitroimidazolés), des sulfamides hypoglycémiants (chlorpropramide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide) des anticancéreux (procarbazine) et bien sûr le disulfirame utilisé justement dans le traitement antabuse de l’alcoolisme.
Ces molécules sont des inhibiteurs de l’acétaldéhyde déshydrogénase et l’élévation de la concentration en acétaldéhyde étant responsable de ces symptômes. En dehors de l’effet antabuse, l’alcoolisme chronique entraîne une induction enzymatique tandis que l’intoxication alcoolique aiguë tend à inhiber le métabolisme médicamenteux.
Chez l’alcoolique chronique devenu insuffisant hépatique, la réduction du métabolisme augmente la sensibilité aux interactions de ce type [22].
Associé à des médicaments dépresseurs du système nerveux central, l’alcool en aggrave les effets par synergie additive ou potentialisatrice [22].

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITE SUR LES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
I. DEFINITIONS DES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES INTERETS ET CONSEQUENCES
II. MECANISME DES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
II.1 Les interactions d’ordre pharmacocinétique
II.1.1 Au niveau de la résorption
II.1.2 Au niveau de la défixation protéique
II.1.3. Au niveau du métabolisme
II.1.3.1. Les cytochromes
II.1.3.2 L’induction enzymatique
II.1.3.3 L’inhibition enzymatique
II.1.4. Au niveau de l’élimination rénale
II.2 Les interactions d’ordre pharmacodynamique
II.2.1. Modification de l’interaction au niveau du site actif du médicament
II.2.1.1. Compétition au niveau du site de fixation
II.2.1.2 Modification au niveau du site de fixation
II.2.1.3 Modification de la réponse pharmacologique après interaction au niveau du site actif du médicament
II.2.2 Modifications de l’action due à un médicament agissant sur un autre site
II.2.2.1 Par augmentation de l’effet
II.2.2.2 Par diminution de l’effet
III. LES FACTEURS PREDISPOSANTS AUX INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
III.1. Facteurs liés aux médicaments
III.1.1. La dose
III.1.2. La durée d’administration
III.1.3. Le nombre de médicaments.
III.2. Facteurs propres à l’individu
III.2.1. L’âge
III.2.2. Les facteurs génétiques
III.2.3. Modification des fonctions organiques
III.2.4. L’influence de l’alimentation
III.2.5. L’influence de l’alcool
III .2.6. L’environnement
IV. VARIATION DU METABOLISME
IV.1. Variation du métabolisme en fonction de l’âge
IV.1.1. Chez le sujet âgé
IV.1.1.1. Au niveau de l’administration
IV.1.1.2. Au niveau de la distribution
IV.1.1.3. Au niveau de la métabolisation
IV.1.1.4. Au niveau de l’élimination rénale
IV.1.2 Variation du métabolisme chez le nouveau né et chez l’enfant
IV.1.2.1 Au niveau de l’absorption gastro intestinale
IV.1.2.2. Au niveau de la distribution
IV.1.2.3. Au niveau du métabolisme
IV.1.2.4. Au niveau de l’élimination
IV.2. Variation du métabolisme chez la femme enceinte
IV.2.1. Au niveau de la résorption
IV.2.2. Au niveau de la distribution
IV.2.3. Au niveau du métabolisme
IV.2.4 Au niveau de l’élimination rénale
V. ASPECTS PHYSIOPATHOLOGIQUES ET RISQUES
V.1. Aspects physiopathologiques
V.2. Facteurs de risques
VI. CONSEQUENCES PHARMACOLOGIQUES DES INTERACTIONS
VI.1. Synergie
VI.1.1. Synergie additive partielle
VI.1.2. Synergie additive totale
VI.1.3. Synergie potentialisatrice
VI.2. Antagonisme
VI.2.1. Antagonisme compétitif
VI.2.2. Antagonisme fonctionnel
VI.2.2.1. Antagonisme partiel
VI.2.2.2. Antagonisme total
VII CLASSIFICATION DES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
DEUXIEME PARTIE : ETUDE PROPREMENT DITE
I. OBJECTIF DE L’ETUDE
II. CADRE DE L’ETUDE
II.1. Situation géographique
II.2. Le personnel
II.3. La clientèle
II.4. Les locaux
III. MATERIEL D’ETUDE
IV. METHODOLGIE
V RESULTATS
V.1. Les prescripteurs
V.2. Analyse des ordonnances
V.2.1. Répartition des ordonnances en fonction de l’âge.
V.2.2. Répartition des ordonnances en fonction du sexe
V.2.3. Nombre de médicaments par ordonnance
V.3. Analyse des interactions
V.3.1. Répartition des interactions en fonction de l’âge..
V.3.2.. Répartition des interactions en fonction du sexe
V.3.3. Répartition des ordonnances en fonction des services.
V.3.4. Répartition des interactions en fonction des services…
V.3.5. Répartition des interactions en fonction du nombre de médicaments
V.3.6. Interactions classées en fonction de leurs gravités
V.4. Classes pharmacothérapeutiques impliquées dans les interactions médicamenteuses retrouvées dans notre étude
V.5. Associations médicamenteuses responsables d’interactions notées au niveau des ordonnances
V.6 Exemples d’ordonnances à interactions médicamenteuses
VI. DISCUSSION
CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS.
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
RESUME

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